強(qiáng)直性脊柱炎骨量丟失的中西醫(yī)結(jié)合診治進(jìn)展

馬麗瑤 李涯松

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310000 2. 浙江省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江 杭州 310014

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一種與人類白細(xì)胞相關(guān)抗原B27(HLA-B27)相關(guān)的炎癥性脊柱關(guān)節(jié)病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)和脊柱，也可累及外周關(guān)節(jié)。早期表現(xiàn)為肌腱、韌帶附著點(diǎn)的炎癥，進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，軟骨內(nèi)、韌帶纖維化及異位骨化，造成脊柱關(guān)節(jié)強(qiáng)直改變，最終導(dǎo)致殘廢[1]。AS在我國的發(fā)病率約為0.3%，發(fā)病高峰年齡為15～30歲，男性的患病率比女性高2～3 倍，且男性平均發(fā)病年齡要早于女性平均發(fā)病年齡[2,3]?；颊咂骄诨疾?5.6年后因致殘需停止工作[1,4]。骨量丟失是AS重要的病理改變，也是致殘的重要原因，AS普遍存在骨量減少和骨質(zhì)疏松，其發(fā)生率為50%～92%。骨質(zhì)疏松是一種全身性骨病，以骨各種成分等比例減少而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征[5]。AS患者在確診后10年之內(nèi)骨質(zhì)疏松的發(fā)病率在13%～16%[6]，AS患者脊柱和股骨更易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，脊柱和股骨頸骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為28.75%和11.54%[7]。

1 骨量丟失的機(jī)制研究

1.1 炎癥與骨量丟失

有研究表明AS患者免疫炎性反應(yīng)可能抑制了成骨細(xì)胞活性，刺激了破骨細(xì)胞活性，從而使骨吸收增加，導(dǎo)致骨量減少或骨質(zhì)疏松[8]。并且發(fā)現(xiàn)AS患者的骨吸收水平與炎癥有明顯的正相關(guān)性，急性期血沉(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)是反應(yīng)炎癥的指標(biāo)，當(dāng)ESR、CRP等炎性指標(biāo)活動(dòng)時(shí)，AS患者的骨密度也發(fā)生相應(yīng)的波動(dòng)[9,10]。

1.2 維生素D與骨量丟失

有研究發(fā)現(xiàn)與骨密度正常的AS患者相比，AS合并骨質(zhì)疏松患者血清中的維生素D(VD)水平明顯較骨密度正常者低。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，VD水平與AS疾病活動(dòng)、炎癥指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。因此AS患者骨質(zhì)疏松還與VD含量減少有關(guān)[11,12]。

1.3 廢用與骨量丟失

AS患者因?yàn)樘弁醇绊g帶纖維化及異位骨化，導(dǎo)致日常活動(dòng)減少及受限，從而導(dǎo)致骨骼相對(duì)應(yīng)的機(jī)械應(yīng)力減少或消失。機(jī)械應(yīng)力可促進(jìn)骨形成，在維持骨的結(jié)構(gòu)上，機(jī)械性負(fù)重及肌肉張力均起到重要的作用，并且研究表明，外力的刺激還可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。因此，當(dāng)骨的正常負(fù)荷減少或消失時(shí)，與外力負(fù)荷相對(duì)應(yīng)的骨重建隨之發(fā)生，導(dǎo)致骨吸收量大于骨形成量、骨量平衡為負(fù)，總骨量減少，引起骨質(zhì)萎縮，機(jī)械強(qiáng)度下降，最終導(dǎo)致骨量減少與骨質(zhì)疏松[13,14]。

1.4 中醫(yī)與骨量丟失

AS以腰背痛為臨床特點(diǎn)，屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主骨生髓，腎虛骨失所養(yǎng)，骨弱無力而萎弱不用，此與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的骨丟失骨質(zhì)疏松相吻合；腰為腎之府，腎虛督脈空虛，腎府失養(yǎng)，不榮則痛，同時(shí)，督脈空虛易受邪侵，筋脈痹阻不通則痛，故臨床表現(xiàn)腰背疼痛、酸軟乏力，日久僵硬、強(qiáng)直變形。而在病理過程中，腎督虧虛為本，并貫穿疾病始終，筋脈痹阻為標(biāo)，在疾病不同階段，邪之夾雜有異，腎虛邪阻是AS最根本的病機(jī)。因此，益腎蠲痹是本病治療之大法。

2 治療

2.1 非藥物治療

非藥物治療包括宣教疾病相關(guān)知識(shí)，幫助患者樹立信心。同時(shí)運(yùn)動(dòng)是治療強(qiáng)直性脊柱炎最基本的方法。研究表明活動(dòng)受限或運(yùn)動(dòng)減少會(huì)導(dǎo)致廢用性的骨質(zhì)疏松。因?yàn)橥ㄟ^運(yùn)動(dòng)，可以從各方面對(duì)骨骼產(chǎn)生作用，使骨產(chǎn)生相應(yīng)力，通過對(duì)骨的刺激和肌肉牽拉，促進(jìn)成骨細(xì)胞活躍，有利于骨形成。另外運(yùn)動(dòng)與藥物治療相結(jié)合，并且隨著生物制劑的出現(xiàn)大大提高了對(duì)AS癥狀的控制[15,16]。此外平時(shí)養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣也很重要，比如睡硬板床，低枕甚至不用枕頭。站立時(shí)抬頭、挺胸、收腹，坐位時(shí)保持胸部直立來維持脊柱的正常形態(tài)。日常生活中要避免過度負(fù)重和劇烈運(yùn)動(dòng)[17]。

2.2 藥物治療

AS的藥物治療主要從抗炎機(jī)制干預(yù)。西醫(yī)治療AS的藥物可分為3類，即：非甾體消炎藥(NSAIDS)、緩解風(fēng)濕病情藥(DMARDS)及生物制劑TNF-α拮抗劑等。

2.2.1 NSAIDS：對(duì)緩解AS的急性炎癥疼痛有效，且相關(guān)研究表明，連續(xù)服用NSAIDs 治療的患者，與只有出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀才服藥的患者相比，可以顯著延緩AS 影像學(xué)病理發(fā)展[18]。且上述提及的AS患者骨吸收水平與炎癥有明顯的正相關(guān)性，ESR、CRP等炎性指標(biāo)活動(dòng)時(shí)，AS患者的骨密度也發(fā)生相應(yīng)的波動(dòng)，所以NSAIDs通過控制炎癥來改善患者骨密度，從而控制疾病的活動(dòng)。

2.2.2 DMARDs：DMARDs中唯一具有循證醫(yī)學(xué)證實(shí)對(duì)AS治療有效的柳氮磺胺吡啶僅僅對(duì)外周關(guān)節(jié)有改善作用，而對(duì)脊柱強(qiáng)直進(jìn)展無阻止作用[1]，目前對(duì)于SASP對(duì)AS患者的作用機(jī)制及療效尚無明確。

2.2.3 TNF-α拮抗劑：TNF-α拮抗劑是近年來推廣應(yīng)用于臨床的新型治療藥物，消炎止痛療效確定，但對(duì)骨丟失和異位骨化以及強(qiáng)直進(jìn)展的防治作用尚無支持證據(jù)，Sieper等[19]研究顯示TNF-α拮抗劑未能有效阻止AS進(jìn)展。甚至有研究[20]表明，TNF-α拮抗劑可以誘導(dǎo)正常小鼠BMP-2高表達(dá)，提示可能對(duì)AS的異位骨化具有促進(jìn)作用。另外，生物抑制劑價(jià)格昂貴，很多患者因經(jīng)濟(jì)原因無法使用或不能持續(xù)使用該類藥物。

2.2.4 沙利度胺：沙利度胺有免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制和抗炎作用，朱劍等[13]發(fā)現(xiàn)長期使用沙利度胺對(duì)控制疾病活動(dòng)有顯著的療效[21]。但大部分患者服用沙利度胺后會(huì)出現(xiàn)頭疼、嗜睡、肝功能異常等副作用，長期大量累積后，還會(huì)出現(xiàn)肢端麻木等現(xiàn)象，從而會(huì)影響其在AS治療中的使用。

2.2.5 VD：VD是免疫反應(yīng)的一種內(nèi)源性調(diào)制器，在AS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用，通過抑制T細(xì)胞和細(xì)胞增殖活躍來控制炎癥反應(yīng)[22]。所以VD一方面可以促進(jìn)鈣的吸收，改善患者骨密度，另一方面可通過控制炎癥活動(dòng)來緩解或延緩患者骨質(zhì)疏松或骨量減少的情況[23]，從而控制疾病的活動(dòng)。

2.2.6 云克：云克是微量元素锝(99Tc) 和亞甲基二膦酸(MDP)的偶合物，研究發(fā)現(xiàn)其能有效得緩解AS患者的臨床癥狀和降低CRP等炎癥指標(biāo)，且副作用較小。其作用機(jī)制是通過99Tc的化合價(jià)變化和電子得失來清除人體內(nèi)的自由基, 從而減少或避免自由基破壞人體組織, 同時(shí)還保護(hù)了超氧化物歧化酶(SOD) 的活性, 調(diào)節(jié)人體自身免疫力,最終達(dá)到消炎止痛的作用。另外，MDP，是一種小分子有機(jī)磷化合物，一方面可以抑制組織胺的釋放和前列腺素的產(chǎn)生, 從而達(dá)到抗炎止痛的作用，另一方面，對(duì)骨關(guān)節(jié)，尤其是骨質(zhì)生成區(qū)和具有炎癥的骨關(guān)節(jié)部位，有明顯的靶向作用，通過抑制破骨細(xì)胞的活性，來減少骨質(zhì)的吸收[24]。

2.2.7 中藥治療：AS最早期的表現(xiàn)與中醫(yī)“腎著”、“腰痛”、“跨痛”相似[25]。強(qiáng)直性脊柱炎基本病理變化為外感風(fēng)寒濕為因，濕熱瘀阻兼腎督虛損為果。

辨證論治：活動(dòng)期以濕熱瘀阻兼腎督虛損是矛盾的主要方面[26]。主要可表現(xiàn)為先天不足，肝腎虧虛，外感寒濕，濕熱傷陰，濕熱淤阻五個(gè)階段。若濕熱淤阻，濕重于熱，可見外周關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等，周身沉重，舌紅，苔黃膩，予四妙散加減；若熱重于濕，可見關(guān)節(jié)紅腫、疼痛，伴發(fā)熱，舌紅少津，予五味消毒飲加減；若陰虛內(nèi)熱，淤血阻滯，可見關(guān)節(jié)刺痛，伴盜汗、五心煩熱、舌紅少苔，予滋陰活血方加減。

辨病論治：研究表明，益腎蠲痹法能有效改善患者脊柱關(guān)節(jié)疼痛癥狀，顯著降低炎癥指標(biāo)，并能顯著改善AS骨代謝異常，提高患者骨密度，改善AS患者的脊柱關(guān)節(jié)活動(dòng)功能[27]，隨訪2年觀察表明，益腎蠲痹法在改善AS骨代謝異常及防治脊柱關(guān)節(jié)強(qiáng)直進(jìn)展方面優(yōu)于單用西藥治療組[28]，大量現(xiàn)代研[29，30]究證實(shí)，補(bǔ)腎中藥具有多途徑調(diào)節(jié)骨代謝作用，可望對(duì)AS骨量丟失這一病理環(huán)節(jié)起阻止作用，從而對(duì)AS的脊柱駝背畸形及骨折的發(fā)生發(fā)揮防治作用，這可能是構(gòu)成補(bǔ)腎中藥在改善AS脊柱關(guān)節(jié)功能方面優(yōu)越于傳統(tǒng)AS病情緩解藥的重要機(jī)制。另外研究發(fā)現(xiàn)在AS常規(guī)的治療基礎(chǔ)上配合中藥治療，還能減少藥物副作用[31]，提示該法方藥對(duì)AS治療具有明顯的優(yōu)勢和廣闊的應(yīng)用前景。

單味中藥：雷公藤多苷片，作為中藥雷公藤提取物，是治療AS 的常用免疫抑制劑，具有一定的免疫抑制和抗炎作用。但Deng等[32]研究顯示，雷公藤多苷對(duì)AS 的治療優(yōu)勢不明顯，其在改善枕墻距、指地距及降低、CRP、胸廓活動(dòng)度方面與中藥復(fù)方相當(dāng)，且會(huì)其引起胃腸道不適、影響生殖功能、肝功異常等副作用。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，在AS患者中，骨量減少和骨量丟失十分常見，機(jī)制復(fù)雜，而僅通過運(yùn)動(dòng)和從抗炎單一一條路徑來間接調(diào)節(jié)骨代謝異常，達(dá)到控制疾病活動(dòng)，緩解臨床癥狀存在明顯的局限性，并且還會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等副作用。然而，中醫(yī)中藥可明顯著彌補(bǔ)不足，從直接、間接兩方面干預(yù)骨代謝。從病因病機(jī)角度來說，AS外感風(fēng)寒濕為因，濕熱瘀阻兼腎督虛損為果，在治療上主要從清熱利濕，益腎蠲痹為主。遵循急則治其標(biāo)，緩則治其本的基本原則，在疼痛明顯、炎癥指標(biāo)異常時(shí)，清熱利濕治標(biāo)，同時(shí)因?yàn)镃RP、ESR等炎癥指標(biāo)與AS患者骨密度的負(fù)相關(guān)性，通過清熱利濕、控制炎癥，減少骨吸收，改善患者的骨密度，從另一個(gè)方面控制疾病活動(dòng)，此為間接調(diào)節(jié)骨代謝；待疼痛及炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)后，益腎生髓蠲痹治本，促進(jìn)骨形成，此為直接調(diào)節(jié)骨代謝。所以中醫(yī)中藥既可以控制AS的急性發(fā)作，又可以通過間接、直接調(diào)節(jié)骨代謝，對(duì)AS的骨量丟失起到治療作用。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療AS，不僅能提高療效，還能減少西藥治療所帶來的副作用，中西醫(yī)結(jié)合多途徑多靶點(diǎn)阻斷骨量丟失可望能為AS治療拓展新思路，提供新方法，但目前尚缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，有待進(jìn)一步深入系統(tǒng)研究。