女性型脫發(fā)的臨床進(jìn)展

張迎春 呂中法 朱健偉

310027杭州，浙江大學(xué)校醫(yī)院皮膚科（張迎春）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科（呂中法）；浙江醫(yī)院皮膚科（朱健偉）

女性型脫發(fā)的臨床進(jìn)展

張迎春 呂中法 朱健偉

310027杭州，浙江大學(xué)校醫(yī)院皮膚科（張迎春）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科（呂中法）；浙江醫(yī)院皮膚科（朱健偉）

女性型脫發(fā)（female pattern hair loss，F(xiàn)PHL）是成年女性脫發(fā)的主要原因，臨床表現(xiàn)具有特征性，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可對患者生活質(zhì)量造成影響［1］。最初，該病被泛稱為女性彌漫性脫發(fā)。1942年，Hamilton證實(shí)了雄激素在男性型脫發(fā)（male pattern alopecia，MPA）中的作用后，開始使用雄激素性脫發(fā)這一術(shù)語，以強(qiáng)調(diào)激素和遺傳因素的作用。由于女性彌漫性脫發(fā)曾被認(rèn)為是與MPA為同一疾病的不同亞型，人們開始改稱女性雄激素性脫發(fā)。盡管男女兩型脫發(fā)的毛囊改變相似，但其臨床表現(xiàn)和對抗雄激素治療的反應(yīng)有差異，而雄激素在女性型脫發(fā)中的致病作用尚未完全闡明，故FPHL的命名比女性雄激素性脫發(fā)更合適［2］。

一、流行病學(xué)

由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚無FPHL在各人種間的流行病學(xué)研究。FPHL多在育齡期發(fā)病，兒童和青春期也偶可發(fā)病，第二個發(fā)病高峰在絕經(jīng)期，迫切需要治療者多在25～40歲［1］。美國20～30歲女性的患病率為3%，80～90歲達(dá)32%，總患病率為19%。英國＜50歲的女性患病率為6%，而＞70歲為38%。澳洲20～30歲女性的患病率為13%，70～80歲者為54%，總患病率為32%。韓國女性總患病率為5.6%。Wang等［3］在中國6個城市以社區(qū)為基礎(chǔ)的調(diào)查結(jié)果顯示，女性中雄激素性脫發(fā)的患病率為6%，其中18～29歲1.3%，30～39歲2.3%，40～49歲5.4%，50～59歲7.5%，60～69歲10.3%，≥70歲11.8%。

二、病因及發(fā)病機(jī)制

1.激素及代謝因素：FPHL與體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞26 kg/m2、空腹血糖＞6.1 mmol/L、16歲前進(jìn)入青春期、低生育數(shù)（≤3）、口服避孕藥≥1年以及每周日曬≥16 h等因素均呈正相關(guān)，而與母乳喂養(yǎng)、防曬或月經(jīng)周期＜35 d呈負(fù)相關(guān)，提示FPHL可能與過高的雌激素有關(guān)［4］。有研究顯示，在89例FPHL患者中，67%患有多囊卵巢綜合征，而對照組只有27%［5］。兒童患者的實(shí)驗(yàn)室檢查基本無異常（個別有激素水平改變），但都有明顯家族史［6］。有一種FPHL表型與胰島素抵抗和動脈硬化獨(dú)立相關(guān)，其原因有待研究［7-8］。

2011年，西班牙學(xué)者發(fā)現(xiàn)了早禿（＜35歲）、高血糖癥、糖尿病和低水平性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）之間的關(guān)系，SHBG可能是雄激素性脫發(fā)患者胰島素抵抗、高血糖癥或糖尿病的一個獨(dú)立預(yù)兆［9］。FPHL是糖尿病和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)PHL患者更容易發(fā)生頸動脈粥樣硬化和代謝綜合征［10］。韓國學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，患有代謝綜合征的女性FPHL患病率較高，而男性則未見該現(xiàn)象，說明導(dǎo)致FPHL和MPA毛囊萎縮的刺激因素不同［11］。另外，在無代謝綜合征的脫發(fā)患者中，也未發(fā)現(xiàn)FPHL和胰島素抵抗之間有聯(lián)系［12］。

2.微炎癥：FPHL患者的毛囊在萎縮過程中，可能伴隨漏斗部周圍輕中度的淋巴細(xì)胞炎性浸潤，即微炎癥，以區(qū)分瘢痕性脫發(fā)的炎癥［13］。微炎癥的發(fā)生率不一，有研究表明，30%的患者和對照均可有輕度炎癥浸潤，而36%的患者有中度炎癥浸潤，對照組只有9.1%［14］。紫外線、環(huán)境污染物、皮膚和毛囊微生物（丙酸桿菌屬、葡萄球菌屬、馬拉色菌屬）等外因可能參與了微炎癥過程［13］。然而，尚不能確定毛囊萎縮及FPHL的發(fā)生與微炎癥是否具有真正意義上的關(guān)系。

3.遺傳因素：FPHL患者家族成員常同患該?。?0%～54%），尤其是臨床表現(xiàn)出現(xiàn)較早者（＜40歲）。同卵雙生者同患的概率較異卵雙生高2倍。FPHL可能屬于不完全外顯率的多基因遺傳病，在表現(xiàn)形式上也不盡相同（經(jīng)典型或彌漫型）［15］。

遺傳在禿發(fā)形成中的證據(jù)來源于對男性雄激素受體基因的研究，其第一個外顯子中STUL單核苷酸多態(tài)性改變與禿發(fā)有關(guān)。該變化見于98%早禿和92%晚禿的男性，但也見于77%無禿發(fā)者，支持了MPA源于多基因的假說以及受表觀遺傳的影響［16］。不同個體的雄激素受體基因第一個外顯子中CAG重復(fù)序列的數(shù)量各異，氨基末端CAG重復(fù)序列的數(shù)量與雄激素受體的激活呈負(fù)相關(guān)，這意味著重復(fù)序列較短的個體發(fā)生禿發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高［16］。然而，雄激素受體基因位于X染色體，不支持父子的表型一致。因此，AR基因引起的禿發(fā)要么直接遺傳自母親，要么就是常染色體多基因遺傳，或者其他環(huán)境因素共同參與。

一項(xiàng)關(guān)于7個獨(dú)立GWAS的Meta分析識別了6個MPA易感位點(diǎn)：1p36.22，2q37.3，7p21.1，7q11.22，17q21.31和18q21.1，而上述位點(diǎn)與FPHL均無關(guān)聯(lián)性［17-18］。其他4個MPA 相關(guān)的新位點(diǎn)（2q35，3q25.1，5q33.3和 12p12.1）與FPHL亦無相關(guān)性［19-20］。表明FPHL和MPA具有不同的遺傳學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)。除遺傳外，外因?qū)PHL的發(fā)病十分重要，可能包括睪酮水平、心理應(yīng)激、高血壓、糖尿病、吸煙、多婚史、缺少防曬、高收入和少運(yùn)動［21］。

三、臨床表現(xiàn)和分類

FPHL患者表現(xiàn)為頭發(fā)變細(xì)和密度下降，導(dǎo)致頭發(fā)總面積減少，在臨床上，F(xiàn)PHL可以表現(xiàn)為以下3種類型［22］。

1.頭頂彌漫性稀疏，保留前額發(fā)際線。此類型可用2種方法分類：①Ludwig法：分成3級，脫發(fā)區(qū)輕微稀疏為Ⅰ級，全部脫落為Ⅲ級，該法使用廣泛，但有局限性，不能精確地區(qū)分中間一級，也不適用于療效評估，包括毛發(fā)移植在內(nèi)的所有治療都很難讓患者恢復(fù)到上一級分類；②Sinclair分類法：與Ludwig法相似，但脫發(fā)以正常頭皮為基準(zhǔn)分為4級，相對而言更適合每例患者的實(shí)際情況。

2.雙上顳及頭頂毛發(fā)稀疏，伴前額加重（圣誕樹型）。這個類型由Oslen于1999年命名，除彌漫性發(fā)稀疏之外，中分線區(qū)域脫發(fā)特別顯著，與前額發(fā)際線形成一個三角形。

3.雙顳部不脫發(fā)的稀疏。為開發(fā)統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，Lee等［23］提出了一種BASP（basic and specific）的新分類法，該法易記，使用方便，適用于各種類型的男女脫發(fā)。BA表示前額發(fā)際線的形狀，分為4種基本類型，即L、M、C、U型（字母形象地代表了脫發(fā)的形狀）；SP表示脫發(fā)區(qū)（額部及頭頂）的頭發(fā)密度，分為2種類型，即F（frontal，額部）、V（vertex，頂部）；每種亞型按照嚴(yán)重程度再進(jìn)一步細(xì)分，結(jié)合BA及SP的亞型決定最終的脫發(fā)類型。

四、輔助檢查

由于臨床上存在其他形式的非瘢痕性彌漫性脫發(fā)，如慢性休止期脫發(fā)、老年性脫發(fā)、彌漫性斑禿、假性斑禿、頭發(fā)松動綜合征以及梅毒性脫發(fā)，常導(dǎo)致早期FPHL難以確診。輔助檢查有助于FPHL的診斷。

1.牽拉試驗(yàn)：陽性提示休止期毛發(fā)數(shù)量增多。脫發(fā)量取決于被牽拉的頭發(fā)量，考慮到10%～20%的毛發(fā)處于休止期，且其中有許多仍堅(jiān)附于表皮囊，估計(jì)近10%的毛發(fā)可能會脫落下來。FPHL的牽拉試驗(yàn)嚴(yán)格限于患區(qū)，彌漫性陽性提示休止期脫發(fā)或彌漫性斑禿［24］。若存在＜3 cm的休止期毛發(fā)，表明萎縮的毛囊處于休止期，強(qiáng)烈提示FPHL的診斷。由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同檢查者對試驗(yàn)結(jié)果影響很大，若檢查前患者洗發(fā)，導(dǎo)致休止期毛發(fā)脫落，可影響測試結(jié)果。

2.毛發(fā)圖像分析：從頭皮拔出50～100根毛發(fā)作為樣本，在光鏡下觀察，可以評估每個生長周期階段的毛發(fā)數(shù)量，尤其適用于生長期脫發(fā)或者頭發(fā)松動綜合征，應(yīng)由訓(xùn)練有素的皮膚科醫(yī)師操作［22］。

3.皮膚鏡：特別有助于早期FPHL的診斷，主要表現(xiàn)為毛發(fā)粗細(xì)不一，萎縮毛發(fā)數(shù)量增加，特別是在額頂骨區(qū)，只要有超過10%的細(xì)發(fā)即強(qiáng)烈提示診斷；毛囊單位中毛發(fā)數(shù)量下降，可從2～4根頭發(fā)降為1～2根。FPHL早期常出現(xiàn)毛發(fā)周圍征，毛囊周圍可見一個輕微萎縮的亮棕色區(qū)，本質(zhì)為病理上所見的炎性浸潤，嚴(yán)重者可見黃點(diǎn)，可能是皮脂腺和角質(zhì)堆積在擴(kuò)張的毛囊的結(jié)果。隨著毛發(fā)逐漸稀疏，紫外線對頭皮的照射增加，會導(dǎo)致某些光老化的改變。

4.TrichoScan?毛發(fā)掃描儀：聯(lián)合了落射熒光顯微術(shù)和自動數(shù)碼圖片分析系統(tǒng)，可評估毛發(fā)的數(shù)量和密度、終毛和毳毛的比例以及通過數(shù)學(xué)近似法估算生長期和休止期毛發(fā)的比例，可用作輔助診斷工具，也可用于監(jiān)測療效。測試前剃去1 cm2頭皮的毛發(fā)，然后在48 h和72 h評估。拍攝的照片由軟件自動分析完成，結(jié)果包括測試區(qū)毛發(fā)總量、每cm2毛發(fā)密度以及終毛（粗細(xì) ＞ 40 μm）和毳毛（粗細(xì) ＜ 40 μm）的百分比。與休止期毛發(fā)不同，生長期毛發(fā)還在不斷生長，根據(jù)剃發(fā)后72 h毛發(fā)的長度就可以區(qū)分生長期毛發(fā)和休止期毛發(fā)［25］。

5.實(shí)驗(yàn)室改變：血清鐵蛋白水平的改變與FPHL的關(guān)系具有爭議性［26］。有研究表明，F(xiàn)PHL患者的血清鐵蛋白水平較低，鐵蛋白水平＞40 μg/ml的患者在抗雄激素治療后癥狀得到改善［27］。大多數(shù)FPHL患者無雄激素過多癥。若存在其他雄激素過多的癥狀和體征，如月經(jīng)周期的變化、不育、陰蒂肥大、性欲改變、多毛癥、痤瘡、油性皮膚、音質(zhì)改變，應(yīng)進(jìn)行臨床評估。2011年的歐洲共識推薦游離雄激素指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）和泌乳素作為篩選試驗(yàn)用于臨床評估雄激素水平。FAI是指總睪酮和性激素結(jié)合球蛋白之間的關(guān)系［（總睪酮 ×100）/SHBG］，F(xiàn)AI≥ 5則提示多囊卵巢綜合征，激素避孕藥可導(dǎo)致SHGB水平的改變，故檢查應(yīng)在停藥至少2個月后進(jìn)行［22］。甲狀腺功能紊亂可能會導(dǎo)致FPHL相關(guān)性脫發(fā)，因此促甲狀腺素也需要監(jiān)測。

近來，維生素D對于FPHL的重要性受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PHL患者組的維生素D水平較低，但在毛發(fā)周期和脫發(fā)中的作用需研究［26，28］。

五、病理及病理生理學(xué)改變

1.病理學(xué)改變：通常情況下，根據(jù)臨床特征即可作出FPHL的診斷。但對于極早期的患者、表現(xiàn)不典型以及與可能合并其他脫發(fā)時需要組織病理學(xué)檢查來確診。傳統(tǒng)的縱向切片可見整個毛囊，這對評估具有苔蘚樣浸潤、界面改變以及皮下改變的脫發(fā)十分必要。然而，縱向切片時只能評估一小部分的毛囊樣本，不能完成診斷FPHL所必須的毛囊定量分析。因此，理想的方法是進(jìn)行兩點(diǎn)活檢（4 mm的鉆孔），分別取自橫切面和水平斷面［14］。水平斷面可找到的主要改變是：與終毛相比，萎縮毛發(fā)的比例增加。FPHL患者的生長期/休止期毛發(fā)比例下降，嚴(yán)重者毛囊密度下降。此外，可能會出現(xiàn)毛囊周圍少量淋巴組織細(xì)胞炎性浸潤和纖維化，預(yù)示預(yù)后更差。

2.病理生理學(xué)改變：毛囊的生物周期與鄰近組織不同步，能以鑲嵌的形式生長在頭皮。通常，毛囊生長期持續(xù)2～8年，退行期持續(xù)2～3周，休止期持續(xù)約3個月。在休止期末，原毛發(fā)脫落，由新生毛發(fā)替代。正常成人頭皮約80%～90%的毛發(fā)處于生長期，10%～20%處于休止期，1%～2%處于退行期，可以通過毛發(fā)圖像分析或病理檢查證實(shí)。

FPHL患者的毛發(fā)生長期縮短，毛乳頭萎縮，萎縮的毛發(fā)逐漸代替含色素的粗發(fā)。而且，在休止期末與下一個生長期開始之前還有一段延遲，這段延遲無毛囊，又稱無毛期［29］。皮損區(qū)域的毛細(xì)血管密度也逐漸下降。

毛囊是一個不斷活動的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，各細(xì)胞因子之間的失衡會觸發(fā)毛囊進(jìn)入退行期，而生長期提前結(jié)束是FPHL的標(biāo)志性事件。毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的彌漫性凋亡可導(dǎo)致毛囊退變。凋亡可由2種途徑觸發(fā)：外在途徑，通過特異性結(jié)合因子與壞死因子受體超家族膜受體相結(jié)合；內(nèi)在途徑，可能與角質(zhì)形成細(xì)胞間的粘附丟失、生長因子表達(dá)下降有關(guān)［30］。毛乳頭的大小決定毛囊的直徑，毛乳頭容積的下降導(dǎo)致毛囊萎縮。由于毛發(fā)從發(fā)梢到發(fā)根的粗細(xì)相同，可見生長期的毛發(fā)不會變細(xì)，因此毛囊萎縮發(fā)生在退行期和新生毛發(fā)形成之間的某個時間。凋亡所致毛乳頭細(xì)胞的數(shù)量下降是毛囊萎縮的一個可能機(jī)制。

六、生活質(zhì)量

擁有健康的頭發(fā)對個人形象、自尊以及社會認(rèn)同感具有重要作用。皮膚科醫(yī)師通過各種分類系統(tǒng)評估脫發(fā)的嚴(yán)重程度，并不能反映患者對自己嚴(yán)重程度或生活質(zhì)量的看法［31］，故皮膚科醫(yī)師應(yīng)多注意患者情感因素和使用專門的工具來評估FPHL對患者生活質(zhì)量的影響。

七、結(jié)語

盡管FPHL和MPA的病理改變基本一致，但考慮到臨床表現(xiàn)以及對治療反應(yīng)的差異，尚不確定是否屬于同一種病。相對于MPA，F(xiàn)PHL對治療的反應(yīng)差異性較大，即使用了抗雄激素藥物，聯(lián)合口服避孕藥、外用米諾地爾和低功率激光治療，也未見完全恢復(fù)，甚至無效［32］。毛囊移植有一定局限性，因?yàn)閺浡悦摪l(fā)患者的供區(qū)選擇較難，術(shù)后需要長期的藥物治療。為取得良好的臨床療效，或阻止FPHL病情進(jìn)展，需要在病因和病理機(jī)制上加強(qiáng)研究，不斷提高對FPHL的認(rèn)識。

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朱健偉，Email：zjwmed@sina.com

國家自然科學(xué)基金（81472900）；浙江省教育廳自然科學(xué)類科研項(xiàng)目（Y201432353）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.10.025

2016-11-01）

（本文編輯：朱思維 顏艷）