癲癇持續(xù)狀態(tài)腦損傷防治方法的研究進展*

鄭婉君，武 鑫，呂明惠，李亞萍，李 琳，高劍峰

(河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院生理學科，河南 鄭州 450046)

·綜 述·

癲癇持續(xù)狀態(tài)腦損傷防治方法的研究進展*

鄭婉君，武 鑫，呂明惠，李亞萍，李 琳，高劍峰

(河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院生理學科，河南 鄭州 450046)

癲癇是一種由多種原因引起的慢性腦部疾病，目前仍缺乏有效的防治措施。癲癇持續(xù)狀態(tài)是臨床常見急癥，致殘率和死亡率非常高。加強對癲癇腦損傷的防治研究，具有重要意義。

癲癇持續(xù)狀態(tài)腦損傷/治療；進展；綜述

癲癇持續(xù)狀態(tài)是指癲癇持續(xù)發(fā)作期間意識尚未完全恢復又頻繁再發(fā)，或癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上未自行停止。我國對西南部地區(qū)成人及青少年驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的調查[1]顯示：該病發(fā)病后30 d內的死亡率為 15.8%，已成為最常見神經科疾病之一。筆者通過查閱相關文獻數據來分析多種防治癲癇持續(xù)狀態(tài)腦損傷的方法，以期為臨床治療提供理論依據。

1 中醫(yī)學對癲癇的認識

癲癇在中醫(yī)學又稱為“癲疾”“癇證”，其中癲疾之名始于《黃帝內經》?！端貑枴て娌≌摗吩唬骸叭松胁“d疾者……此得之在母腹中時,其母有所大驚,氣上而不下,精氣并居,故令子發(fā)癲疾也?！卑d癇發(fā)病與五臟均有關聯，主要在心、腦；病理因素以痰為主，每由風火觸動、痰郁內阻、六淫疫毒、腦齊外傷、蒙蔽清竅而發(fā)??；以心腦神機失用為本，風、火、痰、瘀為標；病理特點為頑痰閉阻心竅，肝經風火內動，本虛標實，虛實夾雜；病機轉化取決于正氣的盛衰及痰邪的深淺；治療總體以扶正祛邪、標本兼顧為法[1]。

2 現代醫(yī)學對癲癇的認識

癲癇是一種由多種原因引起的腦部神經元高度同步化異常放電導致的臨床綜合征。2005年國際抗癲癇聯盟[2]將癲癇定義為：以持續(xù)存在能產生癇性發(fā)作的腦部持久性改變?yōu)樘攸c，并出現相應的神經生物學、認知、心理學以及社會學等方面后果的一種腦部疾患。病理研究認為：癲癇的發(fā)作與海馬硬化有關，海馬硬化可誘導癲癇的反復發(fā)作，也是癲癇反復發(fā)作的結果。目前有大量實驗研究[3-4]表明：癲癇持續(xù)狀態(tài)下，海馬神經元損傷死亡的直接原因是癲癇后的海馬炎性反應。還有研究[5]發(fā)現：導致炎性反應、引起神經凋亡的主要因素是海馬小膠質細胞激活。

3 癲癇的臨床表現

根據臨床和腦電圖的起始變化可將癲癇分為3類：單純部分發(fā)作、全面性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。單純部分發(fā)作是神經元激活限于一側大腦半球某一部分，意識不喪失；全面性發(fā)作是大腦半球雙側受累，腦電圖雙側同步，意識障礙；癲癇持續(xù)狀態(tài)患者在發(fā)作期間始終處于昏迷狀態(tài)，若不及時采取急救措施終止發(fā)作，患者將因衰竭死亡。因此，探討并研究防治癲癇持續(xù)狀態(tài)的方法具有重要意義。

4 中醫(yī)學對癲癇持續(xù)狀態(tài)腦損傷的治療作用

4.1 黃芩苷

黃芩首載于《神農本草經》，是唇形科多年生草本植物，主要含有黃芩苷、黃芩苷元等黃酮類成分。該藥性苦、寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血的功效。黃芩苷是由黃芩素與一分子葡萄糖醛酸結合形成的苷類化合物，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、保護心腦血管、保護神經的作用[6]。實驗研究發(fā)現：不同劑量的黃芩苷能有效縮短癲癇發(fā)作的潛伏期并降低其發(fā)生率[7-8]，抑制癲癇腦損傷后海馬神經細胞的凋亡，有明顯的抗癲癇作用[9]。海人酸誘導小鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)的實驗[10]發(fā)現：黃芩苷能顯著增加X染色體連鎖凋亡抑制蛋白，抑制神經細胞的凋亡，保護神經元。此外，黃芩苷還可改善癲癇發(fā)作后認知功能障礙[11]。

4.2 雷公藤

雷公藤首載于《本草綱目拾遺》，是衛(wèi)矛科一年生藤本植物，主要含有生物堿，如雷公藤內脂、雷公藤堿等。該藥性苦、辛、寒，有祛風濕、活血通絡、消腫止痛、殺蟲解毒的功效?，F代研究報道：雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤、止痛、殺菌等作用。癲癇的發(fā)病與海馬神經元的變性、壞死有關，而雷公藤能抑制神經膠質細胞的活化，減少相關炎癥因子的釋放，保護神經元。雷公藤甲素是從雷公藤中分離出來的，可抑制星形膠質細胞和小膠質細胞的活化，減少神經干細胞的壞死，促進神經恢復，從而延長癲癇發(fā)作的潛伏期，達到抗癲癇發(fā)作的作用[12]。研究發(fā)現：在海人酸致癇大鼠模型中，運用雷公藤內酯干預治療后，海馬神經元數量明顯增加，細胞形態(tài)多恢復正常[13]，水通道蛋白4明顯下調，有效抑制了癲癇的發(fā)作[14]。

4.3 姜 黃

姜黃首載于《新修本草》，是姜科多年生草本植物姜黃的干燥根莖，主要含有姜黃素和揮發(fā)油。該藥性辛、苦、溫，具有破氣行血、調經止痛的功效。研究發(fā)現：姜黃素能誘導海馬新生神經元發(fā)生作用，減少神經元的凋亡[15]，抑制星形膠質細胞活化[16]，顯著改善癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠行為認知障礙[17-18]。

4.4 其 他

石菖蒲α-細辛醚可增加Lithium- Pilocarpine誘導癲癇的大鼠γ-氨基丁酸(γ- Aminobutyric acid，GABA)的合成，增強GABA介導的抑制功能，從而產生抗癲癇作用[19]。中藥復方滌痰湯結合地西泮對治療癲癇有更顯著的作用[20]。復方丹參滴丸可有效減輕炎性因子對腦組織的損傷，舒張腦血管，抑制血栓形成[21]。

5 針灸對癲癇持續(xù)狀態(tài)腦損傷的治療作用

有研究[22]表明：針刺對各類腦損傷治療及后遺癥有明顯的治療作用。電針直接刺激百會、大椎對抑制癲癇大鼠海馬小膠質細胞的增殖和激活具有重要作用[23]。在海人酸誘導的癲癇大鼠模型研究[24]中發(fā)現：針刺少府穴能抑制大鼠海馬神經元的死亡。上述研究均表明：針灸在癲癇等腦損傷疾病中發(fā)揮著重要作用。

6 現代醫(yī)學對癲癇持續(xù)狀態(tài)腦損傷的治療作用

地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物[25]。苯妥英鈉是長作用抗癲癇藥，用于地西泮控制發(fā)作后防止復發(fā)。咪唑安定可用于小兒癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療[26-27]。有研究[28]認為：咪達唑侖注射液治療癲癇持續(xù)狀態(tài)療效優(yōu)于地西泮注射液。丙戊酸鈉注射液與左乙拉西坦聯合也可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療[29]。

7 展 望

近年來，對癲癇持續(xù)狀態(tài)腦損傷的防治有了很大進展。癲癇不是獨立的疾病，而是一組疾病或綜合征，病因非常復雜，發(fā)病機制目前還不明確。癲癇腦損傷是多種因素相互作用的結果，根據發(fā)作誘因和程度的不同，預后效果也不同。通過多種有效的治療方式，癲癇的發(fā)作可得到有效防治。癲癇持續(xù)狀態(tài)是臨床常見急癥，若不及時有效治療，患者會因高熱、循環(huán)衰竭、神經元興奮毒性損傷等導致永久性腦損傷，致殘率和死亡率非常高。因此，探索多種防治癲癇腦損傷醫(yī)學的治療方法具有重要意義。

[1]LI JM，CHEN L，ZHOU B，et al.Convulsive status epilepticus in adults and adolescents of southwest China:mortality，etiology，and predictors of death[J].Epilepsy Behav，2009，14(1):146-149.

[2]FISHER RS，VAN EMDE BW，BLUME W，et al.Epilepticseizures and epilepsy:definitions proposed by the ILAE and the International Bureau for Epilepsy (IBE)[J].Epilepsia，2005，46(4):470-472.

[3]DAMBACH H,HINKEROHE D,PROCHNOW N,et al.Glia and epilepsy:experimental investigation of antiepileptic drugs in an astroglia/microglia co- culture model of inflammation[J].Epilepsia,2014,55(1):184-192.

[4]ZATTONI M,MURA ML,DEPREZ F,et al.Brain infiltration of leukocytes contributes to the pathophysiology of temporal lobe epilepsy[J].J Neurosci,2011,31(11):4037-4050.

[5]ZATTONI M,MURA ML,DEPREZ F,et al.Brain infiltration of leukocytes contributes to the pathophysiology of temporal lobe epilepsy[J].JNeurosci,2011,31(11):4037-4050.

[6]辛文妤,宋俊科,何國榮,等.黃芩素和黃芩苷的藥理作用及機制研究進展[J].中國新藥雜志,2013,22(6):647-653.

[7]喻嬌.不同劑量黃芩苷對氯化鋰—匹羅卡品誘導癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠行為學及海馬kir4.1蛋白表達的影響[D].瀘州：瀘州醫(yī)學院,2014.

[8]養(yǎng)鳳,遲麗屹,高飛,等.黃芩苷對戊四氮誘發(fā)的小鼠驚厥模型的保護作用[J].天津中醫(yī)藥,2013，30(8):492-494.

[9]歐陽龍強,楊少春,鄒連生,等.黃芩苷對海人酸致癇小鼠海馬神經細胞凋亡的影響[J].中國神經精神疾病雜志,2014,40(5):269-274.

[10]廖正儉,梁日生,石松生,等.黃芩苷對海人酸致癇小鼠海馬X染色體連鎖凋亡抑制蛋白表達的影響[J].國際神經病學神經外科學雜志,2013, 40(Z1):423-426.

[11]劉養(yǎng)鳳,遲麗屹,高飛,等.黃芩苷預處理防止癲癇發(fā)作后認知功能障礙的實驗研究[J].陜西醫(yī)學雜志,2013,42(8):947-948.

[12]周海燕,李保敏,尹蘋,等.雷公藤內酯醇對匹羅卡品致癇大鼠海馬神經元的保護性研究[J].山東大學學報(醫(yī)學版),2012,50(5):20-24.

[13]楊宜承,趙薇,曾常茜,等.雷公藤內酯對海人酸致癇大鼠神經元caspase3和caspase9蛋白表達的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報,2013,15(2):48-50.

[14]王嘉,覃尚珠,曾常茜，等.雷公藤內酯對海人酸致癇大鼠腦海馬區(qū)水通道蛋白4表達的影響[J].中國醫(yī)藥導報,2014,11(9):9-11.

[15]孟偉,楊錦青,鞠培新,等.姜黃素對癲癇小鼠海馬腦損傷的保護作用[J].解剖科學進展,2012,18(4):323-325.

[16]林青,劉素芝,張玲玲,等.姜黃素對匹羅卡品致癇大鼠海馬S100B蛋白表達的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊,2014,32(12):2977-2979.

[17]巫金娜.姜黃素調節(jié)海馬區(qū)氧化應激反應干預癲癇大鼠認知功能障礙的初步研究[J].深圳中西醫(yī)結合雜志,2016,26(2):1-3.

[18]閆志強,魏敏,李華,等.姜黃素對癲癇大鼠認知功能障礙的預防作用及其可能機制[J].現代生物醫(yī)學進展,2011,11(21):4036-4039.

[19]苗靜琨,陳啟雄,吳小玫,等.石菖蒲α-細辛醚對Lithium- Pilocarpine癲癇模型GABA系統(tǒng)的調控作用[J].中國藥理學通報,2011,27(8):1067-1071.

[20]皇甫樂煜.中西醫(yī)結合治療癲癇臨床研究[J].中醫(yī)學報,2015,30(12):1823-1825.

[21]趙錦華,李文強,魚麗，等.復方丹參滴丸聯合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的療效評估[J].廣西醫(yī)科大學學報,2016,40(3):467-470.

[22]POKORNY J，MARTAN T，FOLETTI A.High capacity optical channels for bioinformation transfer:acupuncture meridian [J].J Acupuncture Meridian Stud，2012,5(1):34-41.

[23]孫宏,吳海琴,張桂蓮,等.電針刺激癲癇大鼠“大椎”“百會”后對海馬小膠質細胞及神經保護作用的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(10):3741-3743.

[24]KIM ST,DOO A R,KIM SN,et al.Acupuncture suppresses kainic acid- induced neuronal death and inflammatory events in mouse hippocampus[J].J Physiol Sci,2012,62(5):377-383.

[25]王瑞利,何桂梅,閆書月.地西泮與氟哌啶醇聯合治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效觀察[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志,2016,3(8):1556-1557.

[26]王波.咪唑安定治療小兒癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2015,13(34):147.

[27]陳向堅,張素平,周明建.丙戊酸鈉與咪達唑侖治療小兒癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果及安全性探討[J].中外醫(yī)學研究,2016,14(22):122-124.

[28]陳輝,賈映海.咪達唑侖注射液治療癲癇持續(xù)狀態(tài)療效觀察[J].現代醫(yī)藥衛(wèi)生,2016,32(11):1694-1695.

[29]李淑蕓,張鵬.丙戊酸鈉注射液與左乙拉西坦聯合對難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的影響分析[J].海峽藥學,2016,28(1):107-109.

(編輯 顏 冬)

1001-6910(2017)01-0073-03

R742.1

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.01.33

高劍鋒，教授，碩士研究生導師， 1378247996922163.com

國家自然科學基金資助項目(81373852)；河南中醫(yī)學院2015年度研究生創(chuàng)新基金立項項目(2015YCX016)

2016-09-05