下肢靜脈性潰瘍的治療進展

李政 綜述 崔佳森 審校

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 血管外科，上海 200040）

下肢靜脈性潰瘍（venous leg ulcer，VLU）是下肢慢性靜脈功能不全（chronicvenous insufficiency，CVI）發(fā)展到最嚴(yán)重階段的臨床表現(xiàn)之一。據(jù)資料[1]顯示，歐美國家人群發(fā)病率約1.5%，其中65歲以上老年人口發(fā)病率可達5%[2]。隨著全球老齡化海嘯的到來，下肢靜脈性潰瘍?nèi)丝诘谋壤€將繼續(xù)增加。女性VLU的發(fā)生多于男性。但這種差距隨著年齡的增長而減小。近期也有研究[3]觀點認(rèn)為男性存在更高的VLU罹患風(fēng)險。VLU多遷延不愈，愈后易復(fù)發(fā)。該病可導(dǎo)致慢性疼痛、工作時間減少、過早退休，甚至殘疾。其在給患者造成巨大心理壓力、生活質(zhì)量下降的同時，也給患者和社會造成了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。美國每年為此支出的治療費用可達10億美元[4]。在歐洲，每年用于治療VLU的花費約占國家醫(yī)療預(yù)算的1%[5]。

1 VLU的發(fā)病機制

近年來對VLU的病因、病理，以及血流動力學(xué)的改變有了更多的研究和認(rèn)識，但其發(fā)病機制復(fù)雜，仍未得出明確的一致性結(jié)論。靜脈回流障礙、瓣膜功能不全、靜脈壁薄弱和腓腸肌泵功能不全所致的靜脈壓升高被認(rèn)為是VLU形成的主要原因[6]。白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)在VLU的發(fā)生中起到重要作用[7]。在上述基礎(chǔ)上，皮膚毛細(xì)血管損傷，局部微循環(huán)和組織吸收障礙，纖維蛋白滲出，代謝產(chǎn)物積聚，下肢水腫和皮膚營養(yǎng)改變，繼之細(xì)菌等微生物的感染，共同導(dǎo)致了潰瘍的發(fā)生發(fā)展[8]。最新研究的觸角已伸達基因領(lǐng)域，研究認(rèn)為基因因素在VLU的發(fā)生、發(fā)展和愈合中體現(xiàn)著重要的作用[9]。

2 VLU的治療

2.1 保守治療

2.1.1 壓力治療 在促進潰瘍愈合方面，壓力治療是保守治療的主要手段。通過對下肢施加壓力，在足踝部和膝部之間形成遞減的壓力梯度，從而將體液擠壓回靜脈和淋巴系統(tǒng)，阻止靜脈反流，促進靜脈回流，以達到減輕淤血、水腫，增加組織氧合，促進潰瘍愈合的治療目的。壓力治療在VLU保守治療中的有效性是經(jīng)過反復(fù)驗證的，被認(rèn)為是最基本也是最重要的標(biāo)準(zhǔn)治療之一[10]。壓力治療的形式主要包括繃帶，彈力襪，充氣加壓裝置等。前兩者是國內(nèi)外應(yīng)用于下肢加壓的主要形式。但何者壓力治療形式更為有效尚未達成共識。Amsler等[11]做了彈力繃帶與彈力襪治療效果比較的Meta分析，認(rèn)為彈力襪的治療效果總體上優(yōu)于彈力繃帶。充氣加壓裝置近年來發(fā)展迅速，單純或聯(lián)合應(yīng)用間歇性氣囊加壓療法適合于行動不便或者所需壓力較高而彈性材料無法滿足的患者。國外有學(xué)者[12]作了壓力治療效果比較的隨機對照研究，認(rèn)為間歇性氣囊加壓比彈力繃帶效果好。但受制于價格高，國內(nèi)醫(yī)務(wù)人員對此技術(shù)掌握少等原因，充氣加壓裝置在我國應(yīng)用仍然非常局限。而且盡管壓力治療的地位是毋庸置疑的，但具體應(yīng)用何種壓力治療方式，尚缺乏國際統(tǒng)一的施行標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)研究依據(jù)，總結(jié)以下幾點共識[13]： ⑴ 應(yīng)用壓力治療比不用壓力治療的潰瘍愈合率高；⑵ 聯(lián)合壓力治療方法的效果優(yōu)于單一系統(tǒng)的壓力治療；⑶ 含有彈性材料的聯(lián)合壓力治療比低彈性的效果好[14]；⑷ 雙層彈力襪和4層繃帶（4-layer bandage，4LB）效果基本相當(dāng)[15]；⑸ 接受4LB壓力治療的潰瘍患者比應(yīng)用低延展性繃帶患者恢復(fù)的速度快；（6）高壓彈力襪（high-compression stockings）和4LB之間治療的差異還需進一步的臨床數(shù)據(jù)支持。

2.1.2 藥物治療 己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有擴張血管，降低血液黏滯度，提高紅細(xì)胞變形性，改善血液循環(huán)，提高組織供氧量的作用。有涉及864例VLU患者的12個臨床試驗總結(jié)認(rèn)為己酮可可堿較不治療、或者比對安慰劑治療有效。與壓力治療合用的治療效果優(yōu)于單純的壓力治療[16]。

地奧司明、葛根素等黃酮類化合物，以及七葉皂苷鈉，能夠降低血管脆性，改善微循環(huán)和血管通透性，抑制白細(xì)胞的附壁和滲出，降低炎性反應(yīng)，在臨床的應(yīng)用中展現(xiàn)出良好的效果。2014年由美國SVS和AVF公布的下肢靜脈潰瘍治療指南，將己酮可可堿和微粒純化黃酮（micronized purified flavonoid fraction，MPFF ）聯(lián)合加壓治療作為治療長期不愈，或者大面積潰瘍的推薦療法[5]。而目前在國外廣泛應(yīng)用并有著良好潰瘍治愈效果的Daflon500，碧蘿芷等藥物，在國內(nèi)應(yīng)用仍然較局限。國內(nèi)應(yīng)用較多的馬粟種子提取物在減輕疼痛，緩解瘙癢、水腫等癥狀上有著不俗表現(xiàn)[17]。

近幾年，阿司匹林對于VLU的輔助治療作用又重新被重視起來?；谄淇寡住⒖鼓钚?，使VLU的愈合時間縮短，復(fù)發(fā)率下降[18]。尤其是對血栓形成后綜合征（post-thrombosis syndrome，PTS）合并VLU的患者，其治療前景值得進一步發(fā)掘。也有研究[20]發(fā)現(xiàn)，潰瘍的發(fā)生與低纖溶活性導(dǎo)致微血栓形成有關(guān)[19]，而低分子肝素能快速有效的修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，促進微血管再生。不僅如此，低分子肝素還能夠改善細(xì)胞外基質(zhì)功能狀態(tài)，從而加速潰瘍愈合。并且，其對老年群體的患者有著最為顯著的收益[21]。

此外，VLU通常伴有以革蘭氏陽性球菌為主慢性感染[22]，抗生素的合理使用也是重要的輔助方法。目前，能夠提供濕性環(huán)境，兼具抑菌、抗炎作用新型敷料的不斷涌現(xiàn)[23-24]，使臨床上，特別是基層醫(yī)療單位有了更多可用的武器。

2.2 手術(shù)治療

2.2.1 傳統(tǒng)手術(shù) 關(guān)于大隱靜脈的手術(shù)由來已久，進入近現(xiàn)代以來，Trendelenburg、Keller等學(xué)者相繼提出病變靜脈處理的手術(shù)術(shù)式?，F(xiàn)今，大隱靜脈剝脫術(shù)及穿通靜脈離斷術(shù)已成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，其內(nèi)容包括大隱靜脈高位結(jié)扎，屬支離斷，主干剝脫，穿通靜脈離斷結(jié)扎，以及曲張靜脈的點狀剝除等。淺靜脈手術(shù)不僅可以降低潰瘍復(fù)發(fā)率，而且較保守治療，能夠在一定程度上提高頑固性VLU的治愈率[25]。深、淺靜脈功能不全的病理變化?；橐蚬Ｏ忍煨詿o瓣癥，或下肢深靜脈血栓形成后遺癥（PTS）等原因所導(dǎo)致的深靜脈瓣膜功能不全或阻塞可產(chǎn)生下肢深、淺靜脈系統(tǒng)和穿通靜脈的反流，進而產(chǎn)生下肢靜脈高壓。Perrin[26]通過5年以上的隨訪證實深靜脈瓣的修復(fù)可以使70%的患者癥狀減輕、靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)改善。盡管對于繼發(fā)于DVT后受損的瓣膜，瓣膜移植和轉(zhuǎn)位術(shù)的遠(yuǎn)期效果并不樂觀，但仍可作為備選措施[27]。

2.2.2 腔內(nèi)治療和腔鏡治療 腔內(nèi)治療的出現(xiàn)無疑是對傳統(tǒng)開放手術(shù)的一種變革，創(chuàng)傷更小的腔內(nèi)治療大有取代傳統(tǒng)手術(shù)的趨勢。針對曲張靜脈的腔內(nèi)治療術(shù)式主要包括：⑴ 超聲引導(dǎo)下泡沫硬化劑注射術(shù)（UGFS）；⑵ 腔內(nèi)射頻消融術(shù)（RFA）；⑶ 靜脈腔內(nèi)激光閉合術(shù)（EVLT）。大量對腔內(nèi)治療和開放手術(shù)之間比較的研究表明，腔內(nèi)治療不僅和以往作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的傳統(tǒng)開放手術(shù)同樣有效，而且其創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，住院時間短，較少依賴全身麻醉，有更高的生活質(zhì)量評分等優(yōu)點[28-32]。包括歐洲血管外科協(xié)會在內(nèi)的多個國際醫(yī)療衛(wèi)生組織，在最新制定的相關(guān)指南中推薦：針對軸向反流淺靜脈的處理，腔內(nèi)熱消融術(shù)（RFA和EVLT）優(yōu)先于傳統(tǒng)手術(shù)[33-34]。為了比較各腔內(nèi)治療方法的優(yōu)劣，Luebke[35]對涵蓋22項UGFS、32項RFA、29項EVLT的研究進行Meta分析，對比完全閉塞率、再通率、深靜脈血栓、靜脈炎等治療效果指標(biāo)。發(fā)現(xiàn)在長期療效上，EVLT 優(yōu)于另外兩種方法；接受UGFS治療患者的復(fù)發(fā)率在三者之間最高；但UGFS創(chuàng)口更小，更便宜，患者耐受性也更好[36]。直視透光旋切術(shù)（transilluminatal powered phlebectomy，TIPP）作為近幾年不斷發(fā)展的腔鏡手術(shù)，使用冷光源進入皮下淺筋膜層，利用腫脹液擴大組織空間，在透光直視下依靠高速旋轉(zhuǎn)的旋切刀準(zhǔn)確切除目標(biāo)淺靜脈，從而達到治療目的，具有快速，徹底，微創(chuàng)，適應(yīng)證廣，術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[37]，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但目前國內(nèi)尚缺乏統(tǒng)一的診療共識。

2.2.3 針對穿通靜脈的處理 最近幾年，反流穿通靜脈的存在與慢性潰瘍形成的關(guān)聯(lián)越來越受到重視。特別是小腿中下段內(nèi)側(cè)足靴區(qū)有3～4支穿通靜脈不與大隱靜脈主干直接相連,傳統(tǒng)手術(shù)術(shù)并不能全部離斷反流的穿通靜脈，這往往成為術(shù)后效果欠佳或者潰瘍復(fù)發(fā)的原因。在臨床上，推薦對處于病理狀態(tài)的穿通靜脈施以手術(shù)治療。病理狀態(tài)的判斷標(biāo)準(zhǔn)一般為反流持續(xù)時間＞500 ms，直徑＞3.5 mm，且多位于活動性潰瘍、或者已愈合潰瘍床之下[38]。借助多普勒超聲，下肢靜脈造影，下肢CT靜脈造影（CTV）（引數(shù)字三維）等技術(shù)的運用，已經(jīng)能夠較好的將其定位。隨著微創(chuàng)外科觀念的建立和腔鏡技術(shù)的發(fā)展，使腔鏡深筋膜下穿通靜脈結(jié)扎術(shù)（subfascial endoscopic perforator vein surgery，SEPS）得到了越來越廣泛的應(yīng)用。作為行之有效的微創(chuàng)治療,SEPS除了具有微創(chuàng)操作的切口小，損傷少，恢復(fù)快等一般優(yōu)點外，還可以借助腔鏡圖像精確的在筋膜下組織間隙內(nèi)將穿通靜脈關(guān)閉。不僅如此,腔鏡輔助下可以選擇避開潰瘍床的切口，從而減少了感染、壞死、傷口愈合延遲等并發(fā)癥的發(fā)生。但目前相比于傳統(tǒng)手術(shù)，其費用高，對醫(yī)生手術(shù)操作要求高，而且入路較少，針對病變較多的踝周血管處理較困難。國內(nèi)有文獻關(guān)于SEPS術(shù)后10年隨訪，認(rèn)為其是一種有效的潰瘍治療方法，近期并發(fā)癥低，但以丹毒為主的遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多[39]。這可能與進行淺筋膜及筋膜下組織鈍性分離的過程中，損傷破壞原有的淋巴管，導(dǎo)致淋巴回流不暢有關(guān)。

2.2.4 針對創(chuàng)面的處理 潰瘍表面存在大量腐爛組織、異常滲出物，常伴有多重細(xì)菌感染，因此輔以適當(dāng)?shù)膭?chuàng)面處理是必要的，除了加強清創(chuàng)換藥外，作為新型外科引流方式的負(fù)壓封閉引流技術(shù)（VSD）也能起到不錯的效果[40]。當(dāng)潰瘍面積較大時，皮膚移植能夠?qū)崿F(xiàn)短期閉合潰瘍面的目標(biāo)。皮膚移植的同時施以清創(chuàng)術(shù)，VSD等措施，妥善處理創(chuàng)面，以達到提高皮膚成活率的目的[41]。但拋開靜脈功能不全，單純的處理創(chuàng)面并非長久之計，多作為輔助治療手段。

3 展 望

VLU的治療并不是一個簡單的過程，其對于患者和醫(yī)生來講仍然是個重要的難題。VLU的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后是由多種因素決定的，樹立手術(shù)治療為主，保守治療為輔，內(nèi)外多方面相結(jié)合的綜合治療觀念是成功治療的前提。它需要臨床醫(yī)生對其病理生理和多種治療方法的原理要有著全方位的理解。超聲引導(dǎo)、CTV三維數(shù)字重建、腔鏡、TriVex系統(tǒng)等輔助技術(shù)的應(yīng)用，實現(xiàn)了病變靜脈定位精準(zhǔn)化，手術(shù)操作可視化。聯(lián)合植皮，特殊敷料和理療等輔助措施促 進了潰瘍的治愈。但頗為遺憾的是，目前臨床上普遍局限的關(guān)注于潰瘍面的愈合或者復(fù)發(fā)上，而忽視了持續(xù)全程的潰瘍管理，這包括重視患者生活習(xí)慣，體重控制，科學(xué)的運動等公眾教育和預(yù)防意識的培養(yǎng)。同時，建立在大樣本的病例對照研究以及長時間的臨床預(yù)后隨訪資料仍然較為缺乏，形形色色治療指南有待統(tǒng)一，增加關(guān)于疼痛管理，以及依從性，尤其是老年患者依從性遵循的建議也迫切需要?？上驳檬牵S著研究的不斷進展，臨床上對于基因和分子機制在VLU的病理生理過程中扮演角色的認(rèn)識越來越深入，這些新的進展使能當(dāng)前的治療手段夠在新的維度上進一步完善和發(fā)展，從而也為臨床治療方法的改進和創(chuàng)新提供了可能。

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