膝骨性關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究概述

朱正亞 鄭欣 趙鳳朝 郭開(kāi)今

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，江蘇 徐州 221006

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是一種以膝關(guān)節(jié)軟骨退變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨軟化、糜爛，繼而軟骨下骨外露，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)面的完全畸形、破壞。骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少, 骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞, 進(jìn)而出現(xiàn)骨的脆性增高和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的一種全身性骨骼疾病。本文旨在通過(guò)流行病學(xué)、形態(tài)學(xué)、發(fā)病機(jī)制、疾病治療等方面對(duì)二者之間關(guān)系進(jìn)行探討。

1 流行病學(xué)相關(guān)性

KOA與OP常發(fā)生于同一患者[1]，但二者正負(fù)相關(guān)性仍是一個(gè)爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。Gun-Il Im[2]認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎對(duì)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有延緩作用，骨關(guān)節(jié)炎病變過(guò)程中，局部骨質(zhì)增生骨贅形成，造成關(guān)節(jié)局部骨密度值增加。而林華[3]等對(duì)絕經(jīng)后女性進(jìn)行KOA與OP的相關(guān)性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)：盡管兩種疾病在絕經(jīng)后女性人群中患病率明顯上升，但它們彼此間沒(méi)有必然的相關(guān)性。然而更多學(xué)者的研究并不認(rèn)同上述兩種推論。Al Saleh J等[4]對(duì)迪拜3985名成年人進(jìn)行抽樣調(diào)查，結(jié)果顯示，已發(fā)生KOA的患者更易合并引起OP的發(fā)生，且KOA會(huì)加速OP的病情進(jìn)展。這一結(jié)果與Geusens等[5]的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相似：兩種疾病在遺傳學(xué)與組胚學(xué)方面具有一定的一致性，且發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的患者更易合并發(fā)生OA。值得注意的是，Yoshimura[6]等針對(duì)日本常見(jiàn)老年病流行病學(xué)調(diào)查顯示：70歲老年男性同時(shí)患有KOA與OP的人數(shù)與至少患有其中一種疾病的比率約為63.8%(60.9%：95.5%)，且≥80歲的男性人群中，此比率為66.7%(66.7%：100%)。這一現(xiàn)象在同齡女性中表現(xiàn)的更為突出，70歲女性人群此比率約為77.3%(74.7%：96.6%)，而≥80歲的女性人群中此數(shù)值上升到了91.3%(90.5%：99.1%)，由此可以推斷出，KOA與OP在老年人群中存在一種伴發(fā)趨勢(shì)。

2 年齡相關(guān)性

年齡是患者發(fā)生OA或OP的獨(dú)立因素，此兩種疾病的發(fā)生率都隨年齡的增長(zhǎng)而增加。Ohsawa T[7]等對(duì)185名受試者(男55例，女130例)進(jìn)行“調(diào)查問(wèn)卷主觀評(píng)測(cè)”、“運(yùn)動(dòng)評(píng)估”及X線影像學(xué)多方面分析顯示，隨著年齡的增加，KOA與OP的發(fā)生率呈正相關(guān)。Zampetti S[8]通過(guò)對(duì)332位不同職業(yè)的意大利人進(jìn)行樣本分析得出，雖然不同職業(yè)引起KOA發(fā)生幾率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，越來(lái)越多的KOA患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。隨著科研的進(jìn)展，部分學(xué)者指出，盡管KOA與OP在年齡方面的發(fā)病率具有一致性，但二者病情進(jìn)展程度關(guān)系并不確切，即K-L分期較高的KOA患者較K-L分期較低的KOA患者的骨密度并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。

3 體重指數(shù)相關(guān)性

體重的變化與KOA及OP的發(fā)生明顯相關(guān)，體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)較高的人群更易患OA[10]，尤其是KOA。Blazek[11]指出超重將引起膝關(guān)節(jié)機(jī)械負(fù)荷改變，且脂肪細(xì)胞代謝的中間產(chǎn)物會(huì)對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生破壞作用，進(jìn)一步增加罹患KOA的風(fēng)險(xiǎn)。Benny Antony等[12]通過(guò)對(duì)兒童時(shí)期的BMI指數(shù)隊(duì)列研究得出結(jié)論，兒童及青年時(shí)期的超重或肥胖是引起中老年KOA發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。而OP與BMI之間的關(guān)系卻眾說(shuō)紛紜，Karlsson等[13]的研究認(rèn)為：較高的BMI會(huì)導(dǎo)致KOA的發(fā)生，而較低的BMI會(huì)導(dǎo)致OP的發(fā)生，即KOA與OP呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。這一結(jié)果與Chung SM[14]的報(bào)道相悖：較高的BMI是KOA與OP兩種疾病的發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素，兩者在發(fā)病關(guān)系方面呈相互促進(jìn)作用。

4 雌激素受體相關(guān)性

雌激素在人體的骨代謝平衡維持方面有著重要作用，人體雌激素受體1(ESR1)的表達(dá)可影響骨細(xì)胞生長(zhǎng)，而雌激素受體2(ESR2)在骨質(zhì)形成和吸收過(guò)程中則起著重要作用[15]。眾多研究已指出，ERS1基因多態(tài)性與影像學(xué)上的KOA密切相關(guān)，尤其是在有大量骨贅形成的OA患者中，此相關(guān)性更為明顯[16]。同樣的，雌激素缺乏在OP患者病情進(jìn)展過(guò)程中也扮演重要角色，盡管不同人群種族的骨質(zhì)受雌激素受體的影響不同，但就ESR1、ESR2與OP的相關(guān)性而言，雌激素的缺乏與OP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。因此部分學(xué)者在研究絕經(jīng)后婦女骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松中作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏既是OA發(fā)病的關(guān)鍵因素,又是OP重要的致病因素，兩種截然不同的疾病卻都可因雌激素缺乏而引起，因此推斷，雌激素在OA與OP的發(fā)病過(guò)程中可能存在一定的聯(lián)系。

在此基礎(chǔ)上針對(duì)絕經(jīng)后女性的KOA與OP的相關(guān)性研究也同樣值得關(guān)注。絕經(jīng)后女性雌激素水平顯著下降，處于此階段人群較未絕經(jīng)階段人群發(fā)生KOA或OP的比例顯著增加。Elwakil等[10]對(duì)絕經(jīng)后患有KOA的女性行BMD測(cè)定發(fā)現(xiàn)，盡管絕經(jīng)后KOA女性患者普遍具有較高的BMD，但隨著雌激素水平的不斷降低，絕經(jīng)起始階段的高BMD并不能延緩OP的進(jìn)展，低雌激素水平易引起二疾病的發(fā)生發(fā)展。

5 發(fā)病機(jī)理相關(guān)性

目前關(guān)于OA與OP之間發(fā)病機(jī)制相關(guān)關(guān)系的研究主要集中在骨密度(Bone Mineral Density，BMD)、骨顯微結(jié)構(gòu)和生長(zhǎng)因子方面。

5.1 骨密度相關(guān)性

一部分學(xué)者認(rèn)為，高BMD是發(fā)生KOA的危險(xiǎn)因素[18]，已患KOA能夠延緩OP的進(jìn)展。另一部分學(xué)者的數(shù)據(jù)顯示，KOA患者與非KOA患者的BMD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，KOA與OP并無(wú)直接聯(lián)系[19]。并非所有的研究都認(rèn)可以上兩種看法，Lihui Wen[20]等對(duì)2354名居民進(jìn)行KOA與BMD關(guān)系橫斷面研究，在調(diào)整混雜因素后，影像學(xué)結(jié)果顯示：膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)間隙的狹窄程度與BMD呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)而說(shuō)明KOA與OP的正相關(guān)關(guān)系。

OA患者負(fù)重與非負(fù)重區(qū)域的BMD一致性越來(lái)越成為討論的熱點(diǎn)。GI Im[21]的團(tuán)隊(duì)對(duì)195例女性KOA患者進(jìn)行回顧性研究，針對(duì)這一患者群體進(jìn)行全身多處BMD數(shù)據(jù)測(cè)定，樣本結(jié)果顯示，K-L分級(jí)較高患者往往Ward’s三角處BMD較低而腰椎BMD卻無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一數(shù)據(jù)表明身體不同位置的BMD測(cè)定對(duì)評(píng)估OP與KOA相關(guān)性可能存在差異。

5.2 骨顯微結(jié)構(gòu)相關(guān)性

骨顯微結(jié)構(gòu)方面的相關(guān)性研究主要集中在骨小梁的研究。這些差別主要表現(xiàn)在骨小梁數(shù)目(Tb.N)、厚度(Th．Th)、分離度(Tb．Sp)、體積(Tb．V)以及骨表面積體積比(BS/BV)等的改變。一些研究已表明，KOA患者的膝周骨小梁顯微結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變[22]，計(jì)忠偉等[23]通過(guò)顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)對(duì)KOA患者的脛骨平臺(tái)軟骨下骨小梁顯微結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，得出KOA患者脛骨平臺(tái)內(nèi)側(cè)軟骨下骨小梁骨體積分?jǐn)?shù)(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁數(shù)目(Tb.N)顯著大于KOA脛骨平臺(tái)外側(cè)軟骨下骨小梁，而骨表面積體積比(BS/BV)、骨小梁分離度(Tb.Sp)、結(jié)構(gòu)模型指數(shù)(SMI)卻小于脛骨平臺(tái)外側(cè)軟骨下骨小梁。這一結(jié)論在微觀形態(tài)方面對(duì)KOA與OP可能因發(fā)生部位不同而相關(guān)性不完全相同做出了闡述。

5.3 生長(zhǎng)因子相關(guān)性

人體的骨骼細(xì)胞能分泌特定的生長(zhǎng)因子以促進(jìn)骨形成及骨吸收。這些生長(zhǎng)因子主要包括胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等。IGF-1與TGF-β既可刺激骨和軟骨的合成, 還可以拮抗細(xì)胞因子的促基質(zhì)分解作用[24]。因此胰島素生長(zhǎng)因子家族在保持骨量穩(wěn)定方面具有重要價(jià)值，KOA與OP在生長(zhǎng)因子研究也多是在此基礎(chǔ)上進(jìn)行。王雪飛[25]等的研究發(fā)現(xiàn):疏松性骨折患者較對(duì)照組血清IGF-1有顯著差異,而KOA組較對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)而提示KOA和OP是兩類(lèi)不同性質(zhì)的疾病。而Wen[26]等在鼠模型上研究卻與上述觀點(diǎn)不相符,他的團(tuán)隊(duì)對(duì)切除卵巢的實(shí)驗(yàn)鼠行皮下降鈣素注射治療(降鈣素為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療藥物[27])，試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：降鈣素能夠明顯刺激TGF-β的生物活性，對(duì)于鼠膝關(guān)節(jié)軟骨具有明顯保護(hù)作用，這也側(cè)面說(shuō)明，OP與KOA具有一定正相關(guān)性。

6 治療方面相關(guān)性

目前普遍認(rèn)為，抗骨質(zhì)疏松治療能夠明顯延緩KOA的發(fā)生?；钚跃S生素D3作為人體骨骼吸收、利用鈣的重要載體，對(duì)維持和提高骨骼質(zhì)量具有重要意義[28]，Ghosh[29]等對(duì)206例樣本(KOA患者98例，對(duì)照組108例)進(jìn)行血液維生素D3測(cè)量比對(duì)發(fā)現(xiàn)：KOA患者血液維生素D3較對(duì)照組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且進(jìn)一步跟蹤對(duì)照研究顯示，對(duì)未患KOA的成年人行維生素D3預(yù)處理能夠明顯降低其發(fā)病幾率。同樣的，雙膦酸鹽類(lèi)抗骨質(zhì)疏松藥物[30]聯(lián)合非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥治療KOA已得到確切療效[31]。隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，對(duì)于預(yù)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(Total Knee Arthroplasty，TKA)的患者行相關(guān)抗骨質(zhì)疏松治療，能夠促進(jìn)患者的術(shù)后康復(fù)[32]。樊繼波[33]指出行TKA治療的患者會(huì)出現(xiàn)慢性持續(xù)性骨量丟失，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后行脈沖電磁場(chǎng)治療(抗骨質(zhì)疏松治療)的患者較未行抗骨質(zhì)疏松的患者的感染發(fā)生率明顯降低、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度明顯增加，抗骨質(zhì)疏松治療對(duì)于TKA術(shù)后康復(fù)效果確切。

7 結(jié)論與展望

KOA患者多合并OP，兩種疾病存在一定的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。KOA和OP之間在發(fā)病機(jī)制上存在相似之處，抗OP治療能夠緩解KOA的進(jìn)展。但OP和KOA之間的關(guān)系究竟如何，仍然存在很大的爭(zhēng)議。從骨質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)對(duì)兩種疾病進(jìn)行進(jìn)一步探討，將是研究?jī)煞N疾病關(guān)系并采取針對(duì)性治療方案的趨勢(shì)之一。