鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片的藥動(dòng)學(xué)研究

劉巍巍，王淑君*，李 研

（1．沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 遼寧格林生物藥業(yè)集團(tuán)有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110164）

鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片的藥動(dòng)學(xué)研究

劉巍巍1，王淑君1*，李 研2

（1．沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 遼寧格林生物藥業(yè)集團(tuán)有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110164）

目的建立測(cè)定比格犬血漿中羅沙替丁濃度的高效液相色譜法，利用建立的方法研究比格犬服用鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片及緩釋膠囊后的藥物動(dòng)力學(xué)特征，進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。方法利用液液萃取法提取血漿中羅沙替丁，采用高效液相色譜法，流動(dòng)相為水-乙腈-三乙胺-醋酸，色譜柱為 C18柱，內(nèi)標(biāo)為咖啡因，測(cè)定比格犬分別服用鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片及緩釋膠囊后血漿中的血藥濃度。結(jié)果血漿中羅沙替丁的質(zhì)量濃度在100～6 000 μg·L-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，日內(nèi)與日間精密度均小于 15%，回收率在 72.8～76.7%內(nèi)。比格犬分別口服鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片150 mg及市售鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋膠囊150 mg后，其ρmax分別3 032 μg·L-1和3 234 μg·L-1； AUC0→t分別為1.462 8×104μg·L-1·h和1.446 4×104μg·L-1·h；AUC0→∞分別為1.609 6×104μg·L-1·h和1.576 3×104μg·L-1·h ，t1/2分別為3.21 h和3.16 h。結(jié)論應(yīng)用高效液相色譜法成功的對(duì)比格犬分別口服鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片及緩釋膠囊后的生物等效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，自制的鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片與市售緩釋膠囊生物等效。

藥劑學(xué)；生物等效性；高效液相色譜法；鹽酸羅沙替丁醋酸酯；液液萃取法

鹽酸羅沙替丁醋酸酯是臨床上廣泛應(yīng)用于胃及十二指腸潰瘍的H2受體拮抗劑。鹽酸羅沙替丁醋酸酯為前體藥物，在體內(nèi)它通過(guò)小腸、血漿和肝臟的脂化作用，迅速轉(zhuǎn)化成其活性代謝物羅沙替丁，在口服給藥后的血漿樣品不能檢出，因此，所有的藥動(dòng)學(xué)研究均是檢測(cè)生物樣品中羅沙替丁的含量來(lái)實(shí)現(xiàn)[1-2]。羅沙替丁是鹽酸羅沙替丁醋酸酯的初級(jí)代謝產(chǎn)物，具有高效的 H2受體拮抗作用。早期的出版物中描述了多種鹽酸羅沙替丁醋酸酯生物樣品分析的方法，包括氣質(zhì)聯(lián)用、高效液相色譜、液質(zhì)聯(lián)用[1-8]。因?yàn)楦咝б合嗌V法操作簡(jiǎn)便，其靈敏度及適用性可以滿足生物樣本分析的要求，所以作者采用高效液相色譜法進(jìn)行血漿中羅沙替丁濃度的測(cè)定。

本論文中描述了一種簡(jiǎn)便的高效液相色譜法，將其用于檢測(cè)血漿中羅沙替丁的濃度，其具有較寬泛的線性范圍（100～6 000 μg·L-1），以及良好的精密度和準(zhǔn)確度。利用這一方法對(duì)自制的鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片及市售的鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋膠囊進(jìn)行了生物等效性研究，其符合中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的指南要求，二者生物等效。

1 儀器與材料

島津15C高效液相色譜儀（紫外檢測(cè)器，日本島津公司），快速混勻器（上海精科實(shí)業(yè)有限公司）、氮吹儀（沈陽(yáng)杰龍儀器有限公司）。

鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋膠囊（規(guī)格 75 mg，日本臟器制藥株式會(huì)社，批號(hào) E585A），鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片（規(guī)格 75 mg，自制，批號(hào) 20150401），羅沙替丁草酸鹽標(biāo)準(zhǔn)品（北京聯(lián)本醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)有限公司，批號(hào) 140801），咖啡因標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)食品藥品檢定院），乙腈（色譜級(jí)，天津康科德科技有限公司），其他試劑及溶劑（分析純，市售）。

比格犬6只，雌雄各半，1歲齡，體質(zhì)量13～15 kg，沈陽(yáng)藥科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，合格證號(hào) SCXK(遼)2009-0005。

2 方法

2.1 儲(chǔ)備液及標(biāo)準(zhǔn)液的配制

羅沙替丁及咖啡因儲(chǔ)備液用純化水配制成0.1 g·L-1。羅沙替丁儲(chǔ)備液連續(xù)稀釋制得質(zhì)量濃度分別為1、2、4、8、15、30和60 mg·L-1的工作標(biāo)準(zhǔn)液。向空白血漿中分別加入不同質(zhì)量濃度的羅沙替丁工作標(biāo)準(zhǔn)液，得到血漿中藥物質(zhì)量濃度分別為100、200、400、800、1 500、3 000和6 000 μg·L-1的樣品，制得標(biāo)準(zhǔn)曲線。用同樣的方法制得質(zhì)量濃度分別為200、800及6 000 μg·L-1的質(zhì)控樣品。咖啡因（內(nèi)標(biāo)物）用純化水稀釋至最終質(zhì)量濃度為3 000 μg·L-1的內(nèi)標(biāo)溶液。所有的溶液在4 ℃冰箱中冷藏保存。

2.2 樣品的制備及萃取步驟

取出經(jīng)冷凍保存的血漿，室溫下溶化，精密吸取100 μL置于4 mL試管中，分別加入內(nèi)標(biāo)溶液10 μL、甲醇水溶液50 μL（甲醇-水體積比1∶1）和pH值11的磷酸鹽緩沖液100 μL，再加入正己烷-二氯甲烷-異丙醇（體積比30∶1∶1.5）萃取溶劑3 mL，渦旋混合10 min，3 000 r·min-1離心10 min，吸取上層有機(jī)相置于干凈試管中，50 ℃氮?dú)饬飨麓蹈?。殘?jiān)尤肓鲃?dòng)相100 μL，渦旋5 min復(fù)溶[2,6-7]，得供試液。

2.3 液相色譜條件

色譜柱：C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；柱溫：40 ℃：檢測(cè)波長(zhǎng)：274 nm：流動(dòng)相：乙腈-水-三乙胺-冰醋酸(體積比17.5∶82.5∶0.5∶0.25)：流速：1 mL·min-1：進(jìn)樣量：20 μL，內(nèi)標(biāo)：咖啡因[3,5]。

2.4 方法學(xué)驗(yàn)證

方法學(xué)驗(yàn)證按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行。

2.4.1 特異性、標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量范圍、精密度與準(zhǔn)確性試驗(yàn)

方法特異性試驗(yàn)：考察6個(gè)不同個(gè)體的空白血漿色譜圖、空白血漿樣品外加羅沙替丁及內(nèi)標(biāo)的色譜圖（質(zhì)量濃度3 000 μg·L-1）以及用藥后的血漿樣品色譜圖，記錄羅沙替丁及內(nèi)標(biāo)物的保留時(shí)間分別4.7 min和5.6 min，二者的分離度大于1.5，空白血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾羅沙替丁及內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。記錄信噪比為3∶1時(shí)的樣品質(zhì)量濃度為最低檢測(cè)限。

標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備： 按“2.2”條方法制備樣品，按“2.3”條色譜條件，對(duì)7個(gè)不同質(zhì)量濃度的血漿樣品進(jìn)行分析，用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程y=1.0×10-3ρ+3.6×10-3(R=0.994)，羅沙替丁峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值與血漿中羅沙替丁質(zhì)量濃度在100～6 000 μg·L-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

精密度與準(zhǔn)確性試驗(yàn)：按“2.2”條方法配制羅沙替丁質(zhì)量濃度分別為200、800、6 000 μg·L-1的低、中、高3種質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品，每個(gè)質(zhì)量濃度連續(xù)測(cè)定3 d，每天每個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)行5個(gè)樣本分析。低、中、高3種質(zhì)量濃度的批內(nèi)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差及批間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差均應(yīng)小于15%，在定量下限附近相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)小于20%，準(zhǔn)確度均應(yīng)在85%～115%內(nèi)，定量下限應(yīng)在80%～120%內(nèi)。

分別制備2組羅沙替丁質(zhì)量濃度分別為200、800、6 000 μg·L-1的低、中、高3種質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品，A組樣品向空白血漿加入羅沙替丁標(biāo)準(zhǔn)液，按“2.2”條方法進(jìn)行樣品處理，每個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)行5個(gè)樣品分析。B組樣品取空白血漿，除不加內(nèi)標(biāo)外按“2.2”條方法進(jìn)行樣品處理，在吸取上層有機(jī)相并氮?dú)獯蹈珊螅謩e加入低、中、高3種質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（相當(dāng)于原空白血漿中含羅沙替丁質(zhì)量濃度為分別200、800、6 000 μg·L-1的低、中、高3種質(zhì)量濃度），再加入內(nèi)標(biāo)溶液10 μL，渦旋混合，流動(dòng)相復(fù)溶，每個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)行5個(gè)樣品分析。每組樣品的每種質(zhì)量濃度的5個(gè)樣品其羅沙替丁與內(nèi)標(biāo)的峰面積分別取平均值，3種質(zhì)量濃度的A、B兩組處理方法的羅沙替丁峰面積比值(A/B)即為羅沙替丁的提取回收率。同法求出內(nèi)標(biāo)物咖啡因的提取回收率。

2.4.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

通過(guò)對(duì)不同儲(chǔ)存時(shí)間和溫度的羅沙替丁血漿樣品進(jìn)行分析來(lái)評(píng)估其穩(wěn)定性。將制備后的低（200 mg·L-1）、中（800 mg·L-1）和高（6 000 μg·L-1）3種質(zhì)量濃度的血漿樣品在不同的條件下放置，每個(gè)條件每一質(zhì)量濃度3個(gè)樣品。將儲(chǔ)存后的樣品按“2.2” 條方法進(jìn)行處理，所得樣品與內(nèi)標(biāo)的峰面積比，與新鮮配制的血漿樣品處理后的峰面積比進(jìn)行比較，計(jì)算其百分率。

短期穩(wěn)定性：將羅沙替丁血漿樣品于室溫下放置4 h后，進(jìn)行分析；長(zhǎng)期穩(wěn)定性：將羅沙替丁血漿樣品于-20 ℃冰箱中冷凍保存，放置21 d后取出進(jìn)行分析；處理后樣品穩(wěn)定性：將處理后羅沙替丁血漿樣品于室溫放置8 h后進(jìn)行分析。

2.5 生物等效性研究

采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將6只成年健康Beagle犬隨機(jī)分成2組，每組3只，空腹抽取空白血4 mL，每組分別給予自制鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片及市售鹽酸羅沙替丁緩釋膠囊150 mg，給藥后分別于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24 h取血3 mL，血樣用肝素抗凝，離心取血漿，于-20 ℃冰箱中冷凍保存。間隔兩周后，交叉給藥，同時(shí)間點(diǎn)采血。

將血漿樣品按“2.2”條方法進(jìn)行處理，分析不同時(shí)間點(diǎn)的血漿藥物濃度。采用統(tǒng)計(jì)矩的非隔室動(dòng)力學(xué)理論對(duì)6條犬的血藥數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。其中ρmax和tmax由原始血藥質(zhì)量濃度經(jīng)時(shí)數(shù)據(jù)讀出，根據(jù)藥時(shí)曲線消除相中末段直線部分的4個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)的血藥質(zhì)量濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間進(jìn)行線性回歸，由直線的斜率求出清除速度常數(shù) ke，半衰期 t1/2由 0.693/ke求得，藥時(shí)曲線下面積 AUC0→t采用梯形法計(jì)算，依據(jù)公式 AUC0→∞=AUC0→t+ρt/ke計(jì)算得到 AUC0→∞。依據(jù)公式Fr（%）=（AUC0→t）t/（AUC0→t）R×100%，計(jì)算得到與參比制劑同劑量的自制緩釋片的相對(duì)生物利用度Fr。通過(guò)對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0→t、AUC0→∞及ρmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)法和90%置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。

3 結(jié)果與討論

3.1 特異性、標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度和準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果

特異性試驗(yàn)：圖1分別為空白血漿色譜圖、空白血漿樣品外加羅沙替丁及內(nèi)標(biāo)的色譜圖（質(zhì)量濃度為3 000 μg·L-1）以及用藥后的血漿樣品色譜圖。結(jié)果表明，羅沙替丁保留時(shí)間為4.7 min，內(nèi)標(biāo)物的保留時(shí)間為5.6 min，二者具體較好的分離度?？瞻籽獫{中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾羅沙替丁及內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。

值得關(guān)注的是，據(jù)臨床報(bào)道，SHLI有致速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的不良反應(yīng)［19-20］，似乎與本研究SHLI抗過(guò)敏作用相矛盾。事實(shí)上，本課題組正是在研究SHLI致過(guò)敏的不良反應(yīng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒具有良好的抑制作用［6，21］。藥物被機(jī)體作為異物識(shí)別而發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)與其可治療過(guò)敏性疾病二者之間并不矛盾。正如作為抗過(guò)敏的一線藥物酮替芬，其使用注意事項(xiàng)中也明確提出“對(duì)本品過(guò)敏癥禁用”。需要說(shuō)明的是，SHLI通過(guò)線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體活化發(fā)揮其強(qiáng)大的肥大細(xì)胞穩(wěn)定作用［6］給其致過(guò)敏的研究帶來(lái)了困難。在研究設(shè)計(jì)SHLI致敏性實(shí)驗(yàn)時(shí)，需要排除前者的干擾，這是研究過(guò)程中必須注意的。

標(biāo)準(zhǔn)曲線制備：通過(guò)分析100～6 000 μg·L-1內(nèi)7個(gè)不同質(zhì)量濃度的血漿樣品，用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程y=1.0×10-3ρ+3.6×10-3,R=0.994。結(jié)果表明，羅沙替丁峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值與血漿中羅沙替丁質(zhì)量濃度在100～6 000 μg·L-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，最低檢測(cè)限為100 μg·L-1。

精密度與準(zhǔn)確度試驗(yàn)：分析方法的日內(nèi)精密度及日間精密度結(jié)果見(jiàn)表1。日內(nèi)精密度在2.99%～7.93%內(nèi)，日間精密度在 7.32%～10.73%內(nèi)，日內(nèi)及日間的準(zhǔn)確度分別為 96.73%～100.21%和97.41%～102.07%。所有結(jié)果均符合分析方法的精密度及準(zhǔn)確度要求。

3.2 提取回收率試驗(yàn)

羅沙替丁質(zhì)量濃度為200、800和6 000 μg·L-1時(shí)，其回收率分別為73.7%、72.8%和76.1%。3種質(zhì)量濃度回收率的RSD值分別為6.16%、5.97%和5.84%。內(nèi)標(biāo)物咖啡因的血漿樣品回收率為74.6%，RSD值為5.8%。說(shuō)明藥物和內(nèi)標(biāo)的回收率均符合分析要求。

3.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

將制備后的低（200 μg·L-1）、中（800 μg·L-1）、高（6 000 μg·L-1）3種質(zhì)量濃度的血漿樣品在不同的條件下放置后，進(jìn)行提取分析，室溫下放置4 h后，羅沙替丁3種質(zhì)量濃度的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為分別為(102.5±5.5)%、(100.9±5.4)%和(103.9±2.8)%；于-20 ℃冰箱中冷凍保存，放置21 d并凍融3次后，羅沙替丁3種質(zhì)量濃度的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為(97.0±9.5)%、(101.6±3.5)%和(102.3±3.2)%；處理后血漿樣品室溫放置8 h后，羅沙替丁3種質(zhì)量濃度的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為(102.2±3.3)%、(98.6±0.5)%和(96.6±3.1)%。因此，羅沙替丁血漿樣品在室溫下短期存放4 h以及冷凍長(zhǎng)期保存21 d天均穩(wěn)定，處理后血漿樣品室溫存放8 h穩(wěn)定。

3.4 生物等效性研究

應(yīng)用建立的檢測(cè)方法進(jìn)行鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片的生物等效性研究，應(yīng)用DAS 2.0軟件對(duì)所測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)算90%置信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)評(píng)價(jià)和判斷藥物間的生物等效性。表 2顯示了口服鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片自制樣品及對(duì)照藥品后的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后受試制劑的AUC0→24在參比制劑的80%～125%內(nèi)，受試制劑的AUC0→∞在參比制劑的80%～125%內(nèi)，受試制劑的ρmax在參比制劑的75%～133%內(nèi)，兩藥生物等效。

4 結(jié)論

作者建立了一種液-液萃取后高效液相色譜檢測(cè)的方法，用于測(cè)定比格犬血漿內(nèi)羅沙替丁的含量，其具有適合的靈敏度、精密度及準(zhǔn)確度。同時(shí)該分析方法簡(jiǎn)便，在進(jìn)行大量的生物樣品分析時(shí)，方便快速。應(yīng)用該方法進(jìn)行了自制鹽酸羅沙替丁醋酸酯緩釋片與市售緩釋膠囊的生物等效性分析，其結(jié)果符合中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)指南的要求，二者生物等效。

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The pharmacokinetics study of roxatidine acetate hydrochloride sustained-release tablets

LIU Weiwei1, WANG Shujun1*, LI yan2

(1.School of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang110016,China; 2.Liaoning Green Biological Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Shenyang110164,China)

ObjectiveTo establish the method of determining the plasma concentrations of roxatidine in beagle dogs using high-performance liquid chromatography (HPLC). To study the pharmacokinetics of roxatidine acetate hydrochloride sustained-release tablets and capsules in beagle dogs, and evaluate the bioequivalence.Methods Liquid-liquid extraction method was used to extract roxatidine. The plasma concentrations of roxatidine in beagle dogs were detected by HPLC. The mixed solution of water, acetonitrile, triethylamine and acetic acid was selected as mobile phase using C18chromatographic column, and caffeine was chose as the internal standard.ResultsThe serum concentration of roxatidine from 100 to 6 000 μg·L-1showed good linear relationship. The precisions of intra-and inter-day were both less than15%. The recovery was between 72.8 and 76.7%. Pharmacokinetic studies of roxatidine sustained -release tablets (the dose was 150 mg) and roxatidine sustained -release commercial capsules (the dose was 150 mg) were conducted after oral administration in beagle dogs. ρmaxwere 3 032 μg·L-1and 3 234 μg·L-1, AUC0→twere 1.462 8×104μg·L-1·h and 1.446 4×104μg·L-1·h, AUC0→∞were 1.609 6×104μg·L-1·h and 1.576 3×104μg·L-1·h, t1/2were 3.21 h and 3.16 h, respectively.ConclusionsHPLC method has been applied successfully on the bioequivalence evaluation for oral roxatidine sustained-release tablets and capsules in beagle dogs. It is concluded that the self-made sustained-release tablets and commercial capsules are biological equivalent.

pharmacokinetics; bioequivalence; high-performance liquid chromatography; roxatidine; liquid-liquid extraction method

R94

：A

（2017）02–0041–07

10.14146/j.cnki.cjp.2017.02.003

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

2015-08-26

劉巍巍(1975-), 女(漢族), 遼寧沈陽(yáng)人, 碩士研究生, E-mail 505282254@qq.com; *通訊作者: 王淑君(1972-), 女(漢族), 遼寧沈陽(yáng)人, 教授, 博士, 主要從事藥物制劑研究, Tel. 024-23986360, E-mail 1252116911@ qq.com。