白藜蘆醇pH敏感共聚物膠束的制備與評價(jià)

趙海霞，常 琦，董麗艷，喬明曦

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

白藜蘆醇pH敏感共聚物膠束的制備與評價(jià)

趙海霞，常 琦，董麗艷，喬明曦*

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

目的以聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚組氨酸（mPEG-PLA-PHis）pH敏感嵌段共聚物為載體材料，制備白藜蘆醇載藥膠束，并對其處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化和體外評價(jià)。方法采用薄膜分散水化法制備白藜蘆醇膠束，應(yīng)用中心復(fù)合設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化白藜蘆醇膠束的處方和制備工藝；透析法考察載藥膠束在不同 pH值磷酸鹽緩沖液中的釋藥行為。結(jié)果在優(yōu)化條件下制備的膠束平均粒徑為54.13 nm，包封率(90.69±1.87)%，載藥量為(10.25±0.64)%，載藥膠束的體外釋藥行為具有pH敏感性。結(jié)論中心復(fù)合設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法的預(yù)測性較好，所制備的pH 敏感性白藜蘆醇膠束粒徑小且均勻，載藥量和包封率均較高。

藥劑學(xué)；共聚物膠束；星點(diǎn)設(shè)計(jì)；白藜蘆醇； pH敏感

腫瘤組織的細(xì)胞在增殖能力和表型上存在異質(zhì)性。腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）是在腫瘤組織中存在的少數(shù)具有增殖能力和分化潛能的一類細(xì)胞[1]。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說[2]認(rèn)為，腫瘤是由為數(shù)較少的腫瘤干細(xì)胞及由其產(chǎn)生的分化程度不一、數(shù)量較多的非干細(xì)胞樣細(xì)胞群組成。傳統(tǒng)的化療藥物只能殺死一部分沒有增殖能力的非干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞，但對腫瘤干細(xì)胞療效甚微，其原因在于腫瘤干細(xì)胞或?qū)熕幬锞哂泻軓?qiáng)的耐藥性，且腫瘤干細(xì)胞多處于靜息期，化療藥物對其并不能發(fā)揮殺傷作用[2-3]。白藜蘆醇[4]（resveratrol）是一種于1940 年首次從毛葉藜蘆根部提取分離出并存在于多種植物中的一種二苯乙烯類化合物。白藜蘆醇可以有效抑制人胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌等多種腫瘤干細(xì)胞團(tuán)塊的生長、降低其存活率和自我更新能力[5-6]。隨著對白藜蘆醇抗腫瘤干細(xì)胞的研究日漸豐富，白藜蘆醇展現(xiàn)出廣闊的抗腫瘤應(yīng)用前景。由于白藜蘆醇水溶性極差（＜3 mg·L-1），有必要對白藜蘆醇進(jìn)行制劑學(xué)研究增加其水溶性。

兩親性嵌段共聚物可在水性介質(zhì)中自組裝形成穩(wěn)定的殼-核結(jié)構(gòu)的納米遞送系統(tǒng)，其疏水性內(nèi)核可作為水難溶性藥物的貯庫，親水性外殼賦予膠束良好的水溶性和空間穩(wěn)定性[7-8]。聚合物膠束可以利用腫瘤組織的增強(qiáng)透過性及滯留（enhanced permeation and retention，EPR）效應(yīng)選擇性地蓄積在腫瘤部位，減少化療藥物在正常器官和組織的分布，從而達(dá)到減毒增效的目的。pH敏感嵌段共聚物膠束還可以利用腫瘤微環(huán)境與正常組織的pH值差異，實(shí)現(xiàn)pH值觸發(fā)釋藥，加速抗腫瘤藥物在腫瘤部位的釋放，提高腫瘤部位游離藥物濃度[9]。采用組氨酸低聚物修飾的聚合物具有明顯的pH值敏感性，組氨酸基團(tuán)在酸性環(huán)境中可結(jié)合質(zhì)子，導(dǎo)致組氨酸低聚物產(chǎn)生疏水至親水的轉(zhuǎn)變[10]，同時(shí)組氨酸低聚物在內(nèi)涵體和溶酶體弱酸性環(huán)境下可結(jié)合質(zhì)子，可通過“質(zhì)子海綿”作用和滲透壓作用[11]介導(dǎo)藥物產(chǎn)生內(nèi)涵體逃逸行為，提高載體遞送藥物的有效性。

本文作者采用mPEG-PLA-PHis共聚物作為白藜蘆醇載體，制備白藜蘆醇pH敏感膠束，應(yīng)用中心復(fù)合設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化白藜蘆醇載藥膠束的處方和制備方法，同時(shí)對載藥膠束的制劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究。

1 儀器與材料

RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠），DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義予華儀器有限責(zé)任公司）， Nano ZS90粒度分析儀（英國Malvern儀器公司），KYC 100B恒溫振蕩器（上海福馬實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司），JEM 2100透射電子顯微鏡（日本電子株式會社），ALC110.4分析天平（德國Sartorius公司），低溫恒溫反應(yīng)器（河南鞏義英峪予華儀器有限公司），高效液相色譜儀（日本Hitachi公司），湘儀TG16-W微量臺式高速離心機(jī)（湖南長沙湘儀檢測設(shè)備有限公司）。

mPEG-PLA-PHis嵌段共聚物（實(shí)驗(yàn)室自制，批號20141115，GPC測定Mp為5 493，Mn為4 058，Mw為4 322，多分散系數(shù)為1.064），白藜蘆醇（純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，陜西冠捷生物科技有限公司），乙腈、甲醇（色譜純，天津科盟化工工貿(mào)有限公司），吐溫80（天津博迪化工公司），透析袋（上海綠鳥公司，MWCO =1.4×104）

2 方法與結(jié)果

2.1 白藜蘆醇膠束的制備

采用薄膜分散水化法制備白藜蘆醇的mPEG-PLA-PHis膠束。精密稱取mPEG-PLA-PHis 10 mg和白藜蘆醇1.25 mg，置于茄形瓶中，加入乙腈8 mL溶解共聚物和藥物。于45 ℃ 水浴下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)40 min除去乙腈，將茄形瓶置于干燥器中抽真空干燥過夜。在55 ℃ 下加入相同溫度的pH值7.4 PBS 10 mL（10 mmol·L-1）水化15 min，1.2×104r·min-1下離心10 min，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過，即得mPEG-PLA-PHis載藥膠束溶液。

2.2 白藜蘆醇的含量測定

色譜條件：色譜柱為Diamonsil ODS C18柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm），流動相為乙腈-水（體積比為40∶60），流速為1.0 mL·min-1，檢測波長306 nm，柱溫35 ℃，進(jìn)樣量20 μL?？瞻啄z束溶液和白藜蘆醇膠束的色譜圖見圖1，結(jié)果共聚物載體材料不干擾白藜蘆醇的測定。

取白藜蘆醇對照品適量，精密稱定，配制質(zhì)量濃度分別為4.0、8.0、12.0、16.0和20.0 mg·L-1白藜蘆醇對照溶液，進(jìn)樣測定。標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=1.674 0× 105ρ+1.236 0×104，r=0.999 9，白藜蘆醇質(zhì)量濃度在4.0～20.0 mg·L-1線性關(guān)系良好。該色譜方法的精密度、回收率均符合要求。

2.3 載藥膠束的包封率與載藥量測定

取載藥膠束溶液于1.2×104r·min-1下離心10 min，棄掉游離的藥物。取上清膠束溶液，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾。精密移取該膠束溶液1.0 mL，置于10 mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度。取20 μL進(jìn)樣，測定膠束溶液中藥物濃度。按下列公式計(jì)算白藜蘆醇膠束的包封率（wEE）和載藥量（wLC）：

wEE= m1/ m2×100%；wLC= m1/ (m1+ m3)×100%。

式中， m1為膠束中白藜蘆醇的質(zhì)量，m2為加入的白藜蘆醇質(zhì)量，m3為mPEG-PLA-PHis共聚物的質(zhì)量。

2.4 優(yōu)化試驗(yàn)

2.4.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇載體-藥物質(zhì)量比（X1）、成膜溫度（X2，℃）和水化溫度（X3，℃）作為考察因素，包封率（Y1，%）和載藥量（Y2，%）作為為考察指標(biāo)。根據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)原理，設(shè)計(jì)三因素五水平的實(shí)驗(yàn)方案[12-14]，各因素水平取值表見表1，試驗(yàn)安排和結(jié)果見表2。

2.4.2 模型擬合

根據(jù)上述優(yōu)化試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)用Design Expert V 8.0.6.1軟件進(jìn)行擬合，二次多項(xiàng)式擬合回歸方程如下：

Y1= 90.14+5.04X1+5.37X2+9.21X3+1.31X1X2-3.98X1X3+4.35X2X3-X12-8.67X22-10.77X32(R2=0.972 8，P＜0.000 1)；

Y2= 8.19-3.61X1+0.79X2+1.18X3-0.96X1X2-1.7X1X3+0.98X2X3+1.38X12-0.70X22-0.88X32(R2=0.937 5，P＜0.000 1)。

2.4.3 結(jié)果分析

考察指標(biāo)的方差分析與顯著性檢驗(yàn)結(jié)果見表3、4。

由表3和表4可知，上述2個(gè)擬合方程的P值均小于0.05。X1、X2、X3、X2X3、X22、X32對白藜蘆醇膠束的包封率有顯著性影響；X1、X2、X3、X1X3、X2X3、X22、X32對白藜蘆醇膠束的載藥量有顯著性，即所選擇考察各指標(biāo)（載體-藥物質(zhì)量比、成膜溫度、水化溫度）對白藜蘆醇膠束的包封率和載藥量均有顯著影響。

2.4.5 三維效應(yīng)面優(yōu)化結(jié)果與預(yù)測

根據(jù)擬合方程，繪制對包封率和載藥量影響顯著的兩個(gè)因素的三維效應(yīng)面圖（圖2、3），第三個(gè)因素水平為中心點(diǎn)值。

根據(jù)上述優(yōu)化結(jié)果，對包封率和載藥量進(jìn)行范圍限定，預(yù)測的最優(yōu)處方和工藝條件為：載體與藥物的質(zhì)量比為7.85∶1、成膜溫度為45 ℃、水化溫度為50 ℃，包封率和載藥量的預(yù)測值分別為87.2%和10%，Desirability為0.935 4。

2.4.6 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

按上述預(yù)測最優(yōu)處方制備3批載白藜蘆醇的mPEG-PLA-PHis嵌段共聚物膠束，預(yù)測與驗(yàn)證的包封率和載藥量如表5所示。預(yù)測值與驗(yàn)證值的偏差分別為2.06%和1.23%，說明該方法能較好地應(yīng)用于mPEG-PLA-PHis 嵌段共聚物載藥膠束的處方和制備工藝優(yōu)化。

2.5 載藥膠束的粒徑、zeta電位與形態(tài)觀察

取白藜蘆醇膠束溶液1 mL，置于樣品池中，經(jīng)平衡后測定載藥膠束的粒徑（圖4）與zeta電位（圖5）。載藥膠束的平均粒徑為54.13 nm，zeta電位為-12.1 mV。

采用透射電鏡（TEM）觀察空白膠束和載藥膠束的形態(tài)。將膠束溶液稀釋至適宜濃度后，滴加于銅網(wǎng)上，用濾紙吸去多余液體，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的磷鎢酸溶液。室溫下自然風(fēng)干，然后于透射電鏡下進(jìn)行觀察，結(jié)果見圖6。測定條件：電壓為200 kV，電子束電流為102 μA。

2.6 mPEG-PLA-PHis載藥共聚物膠束的體外釋放行為

采用透析法考察mPEG-PLA-PHis載藥共聚物膠束在pH值7.4、6.5和5.0的10 mmol·L-1磷酸鹽緩沖液（含體積分?jǐn)?shù)為0.5%吐溫80，）中的釋放行為。精密移取適量的載藥膠束溶液，置于透析袋（MWCO=1.4×104）中，用細(xì)線將透析袋兩頭系緊，放入錐形瓶中，然后加入釋放介質(zhì)100 mL。于(37±2.0) ℃恒溫振蕩器內(nèi)測定藥物釋放，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1。分別于15、30 min及1、2、4、6、8、10、12 h取樣，取樣量為2.0 mL，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度的新鮮釋放介質(zhì)。樣品經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液按“2.2”條方法進(jìn)行HPLC分析。按下式計(jì)算白藜蘆醇的累積釋放度（Er/%）。繪制的釋放曲線如圖7所示。

式中，Er為累積釋藥百分比，Ve為取樣量（mL），ρi為第i次取樣時(shí)釋放介質(zhì)中藥物質(zhì)量濃度（mg·L-1），V0為釋放介質(zhì)的體積（mL），mdrug為膠束中的含藥量（mg）, ρm為所取樣品中藥物質(zhì)量濃度。

與白藜蘆醇溶液相比，載藥膠束具有明顯的緩釋特征。在pH值5.0的釋放介質(zhì)中，6 h的累積釋放量即達(dá)到90%以上，而在pH值7.4的釋放介質(zhì)中，24 h的累積釋放量僅為 (75.01±2.84)%。隨pH降低，白藜蘆醇從膠束中的釋放呈明顯加快趨勢。

3 討論

a．本文作者采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化載白藜蘆醇mPEG-PLA-PHis膠束的處方和制備工藝，得到優(yōu)化模型。研究結(jié)果表明，成膜溫度和水化溫度對載藥膠束包封率有顯著影響。成膜溫度對包封率的影響存在極值，在最佳成膜溫度以下，隨溫度降低，包封率降低，其原因可能是當(dāng)成膜溫度較低時(shí)，聚合物黏度較大，難以與藥物形成均勻的薄膜。在膠束載體的玻璃化溫度附近，疏水嵌段的黏度最小，分子鏈最易產(chǎn)生移動。水化時(shí)，藥物與聚合物材料的相容性較好，藥物分子容易進(jìn)入聚合物形成疏水內(nèi)核，因此包封率較高。本實(shí)驗(yàn)的最佳成膜溫度為 45 ℃，稍高于玻璃化溫度，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[15]。膠束的包封率隨水化溫度的升高而增加，其原因在于共聚物的分子隨溫度升高流動性增加，有助于共聚物分子相互聚集形成膠束結(jié)構(gòu)，此外共聚物分子的疏水嵌段形成的內(nèi)核在高溫下的流動性也會增加，有助于白藜蘆醇分子進(jìn)入膠束內(nèi)核，從而實(shí)現(xiàn)載藥。文獻(xiàn)研究表明，膠束的形成過程中溫度可稍高于聚合物的玻璃化溫度，有助于獲得較高的包封率和載藥量[16]。在優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的考察因素選擇上，作者首先通過單因素試驗(yàn)，考察了非連續(xù)變量成膜溶劑和水化介質(zhì)，確定乙腈為成膜溶劑，磷酸鹽緩沖液（pH值為7.4，濃度為10 mmol·L-1）為水化介質(zhì)。乙腈的沸點(diǎn)較甲醇和四氫呋喃等有機(jī)溶劑均高，在減壓蒸發(fā)下?lián)]發(fā)速度適中，有利于白藜蘆醇和載體形成均勻的薄膜。以濃度高的磷酸鹽緩沖液作為水化介質(zhì)時(shí)，制得的膠束具有較低的包封率和載藥量，原因可能是溶液中離子強(qiáng)度過高，在一定程度上影響載藥膠束粒子動力學(xué)穩(wěn)定性，故而選擇10 mmol·L-1、pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液作為水化介質(zhì)。

b．載藥膠束的pH觸發(fā)釋放對于膠束遞送系統(tǒng)具有十分重要的意義。在靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后，膠束將經(jīng)歷一系列的環(huán)境變化，包括稀釋、pH值和鹽濃度的變化等。作為藥物載體，膠束在到達(dá)靶細(xì)胞之前應(yīng)保持藥物沒有明顯的泄露，這就要求膠束在生理環(huán)境下具有良好的穩(wěn)定性。同時(shí)為了增加靶部位的游離藥物濃度，要求膠束在腫瘤組織中迅速釋藥。mPEG-PLA-PHis載藥膠束的在中性條件下（pH值7.4）藥物釋放呈明顯的緩釋特征，表明載藥膠束穩(wěn)定性良好，藥物泄漏率低。隨介質(zhì)pH值降低，PHis嵌段中咪唑基發(fā)生質(zhì)子化，使PHis嵌段發(fā)生疏水-親水的變化，膠束結(jié)構(gòu)受到破壞，從而藥物從膠束的疏水性內(nèi)核中快速釋放，在pH值5.0介質(zhì)中，白藜蘆醇累積釋放量達(dá)90%以上，釋放較完全。釋藥結(jié)果表明，載藥膠束在腫瘤細(xì)胞弱酸性環(huán)境中（例如細(xì)胞內(nèi)涵體）可快速釋放藥物，同時(shí)借助聚組氨酸嵌段介導(dǎo)的內(nèi)涵體/溶酶體逃逸實(shí)現(xiàn)藥物的胞漿遞送[17]，從而顯著提高膠束載體的藥物靶向遞送效率。

4 結(jié)論

采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對載白藜蘆醇的mPEG-PLA-PHis膠束的處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化，預(yù)測結(jié)果較為準(zhǔn)確。最佳條件下制備的載藥膠束具有較高的包封率和載藥量，具有明顯的pH敏感性。預(yù)期白藜蘆醇mPEG-PLA-PHis膠束作為抗腫瘤干細(xì)胞靶向遞送系統(tǒng)具有一定的靶向性。

[1] NGUYEN L V, VANNER R, DIRKS P, et al. Cancer stem cells: an evolving concept[J]. Nature Reviews Cancer, 2012, 12(2): 133-143.

[2] REYA T, MORRISON S J, CLARKE M F, et al. Stem cells, cancer, and cancer stem cells[J]. Nature, 2001, 414(6859): 105-111.

[3] SHANKAR S, NALL D, TANG S N, et al. Resveratrol inhibits pancreatic cancer stem cell characteristics in human and KrasG12D transgenic mice by inhibiting pluripotency maintaining factors and epithelial-mesenchymal transition[J]. Plos One, 2011, 6(1): e16530.

[4] JOHNSON W D, MORRISSEY R L, USBORNE A L, et al. Subchronic oral toxicity and cardiovascular safety pharmacology studies of resveratrol, a naturally occurring polyphenol with cancer preventive activity[J]. Food & Chemical Toxicology, 2011, 49(12): 3319-3327.

[5] FU Yujie, CHANG Hui, PENG Xiaoli, et al. Resveratrol inhibits breast cancer stem-like cells and induces autophagy via suppressing wnt/β-catenin signaling pathway[J]. Plos One, 2014, 9(7): e102535.

[6] YAO S, CHIEN L, WEI H C, et al. Resveratrol impedes the stemness, epithelial-mesenchymal transition, and metabolic reprogramming of cancer stem cells in nasopharyngeal carcinoma through p53 activation[J]. Evidence Based Complementary & Alternative Medicine, 2013, 19(1): 70-75.

[7] GLEN S K, KAZUNORI K. Block copolymer micelles as long-circulating drug vehicles[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2012, 16(4): 295-309.

[8] JONES M C, LEROUX J C. Polymeric micelles-a new generation of colloidal drug carriers[J]. European Journal of Pharmaceutics & Biopharmaceutics, 1999, 48(2): 101-111.

[9] EUN S L, KUN N, YOU H B, et al. Doxorubicin loaded pH-sensitive polymeric micelles for reversal of resistant MCF-7 tumor[J]. Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2005, 103: 405-418.

[10] PARK J S, HAN H T, LEE K Y, et al. N-acetyl histidine-conjugated glycol chitosan self-assembled nanoparticles for intracytoplasmic delivery of drugs: Endocytosis, exocytosis and drug release[J]. Journal of Controlled Release, 2006, 115(1): 37-45.

[11] EUN S L, HYUN J S, KUN N, et al. Poly(L-histidine)-PEG block copolymer micelles and pH-induced destabilization[J]. Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2003, 90(3): 363-374.

[12] 程曉波, 王春玲, 佘振南, 等. 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化葫蘆素口服脂質(zhì)納米乳劑的處方[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 29(7): 497-503.

[13] 李佳, 朱嘉, 趙秀麗, 等. 白藜蘆醇載藥膠束的制備與體外評價(jià)[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 31(12): 927-934.

[14] 吳偉, 崔光華, 陸彬. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中多指標(biāo)的優(yōu)化: 星點(diǎn)設(shè)計(jì)和總評"歸一值"的應(yīng)用[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2000, 35(8): 530-533.

[15] 林琳, 涂家生, 龐卉, 等. 注射用紫杉醇聚合物膠束穩(wěn)定性的研究[J]. 藥學(xué)與臨床研究, 2009, 17(2): 85-89.

[16] YAMAMOTO Y, YASUGI K, HARADA A, et al. Temperature-related change in the properties relevant to drug delivery of poly(ethylene glycol)-poly(D,L-lactide) block copolymer micelles in aqueous milieu[J]. Journal of Controlled Release, 2002, 82: 359-371.

[17] GAO Z G, LEE D H, KIM D I, et al. Doxorubicin loaded pH-sensitive micelle targeting acidic extracellular pH of human ovarian A2780 tumor in mice[J]. Journal of Drug Targeting, 2005, 13(7): 391-397.

The preparation and in vitro evaluation of resveratrol-loaded pH sensitive copolymeric micelles

ZHAO Haixia, CHANG Qi, DONG Liyan, QIAO Mingxi*

(School of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang110016,China)

ObjectivesTo optimize the preparation process of resveratrol-loaded mPEG-poly(L-lactic acid)-poly(L-histidine) (mPEG-PLA-PHis) micelles, and to study the physicochemical properties of the drug loaded micelles.MethodsThe polymeric micelles containing resveratrol were prepared by film dispersion method. The formulation and preparation process for resveratrol-loaded micelles was optimized by central composite design-response surface method with drug loading efficiency and drug loading content as indexes. Dialysis method was employed to evaluate thein vitrorelease of resveratrol-loaded micelles.ResultsThe resveratrol-loaded micelles prepared according to the optimized results showed average particle size of 54.13 nm, entrapment efficiency of (90.69±1.87)% and drug loading of (10.25±0.64)%. Thein vitrorelease of resveratrol-loaded micelles suggested that the micelles showed pH responsive drug release.ConclusionsThe formulation and preparation process of resveratrol-loaded mPEG-PLA-PHis micelles have been optimized by central composite design-response surface method. The resveratrol-loaded micelles have been demonstrated as good entrapment efficiency and loading content as well as pH responsive drug release.

pharmaceutics; polymeric micelles; central composite design; resveratrol; pH sensitive

R 94

A

（2017）02–0021–11

10.14146/j.cnki.cjp.2017.02.001

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

2015-06-10

趙海霞(1990-), 女(漢族), 黑龍江七臺河人, 碩士研究生, Email zhaohaixia1219@163.com ; *通訊作者：喬明曦(1976-), 男(漢族), 遼寧盤錦人，副教授, 博士, 主要從事智能高分子材料及緩控釋給藥系統(tǒng)的研究, Tel. 024-23986308, E-mail qiaomingxi@163.com。