血尿酸與骨密度相關(guān)性的研究進(jìn)展

朱秀潔 王禹 于同 姜振德 姜淇耀 王堯*

1．吉林大學(xué)第二醫(yī)院骨科醫(yī)學(xué)中心，吉林長(zhǎng)春130000

2．吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130000

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，人體內(nèi)血尿酸具有兩重性:首先作為還原物質(zhì)參與機(jī)體的氧化還原反應(yīng)，但當(dāng)其升高到一定水平時(shí)可轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸瘎?。研究表明原發(fā)性骨質(zhì)疏松與氧化應(yīng)激或循環(huán)中抗氧化劑水平下降相關(guān)，臨床上骨質(zhì)疏松的診斷主要依靠骨密度，因此，血尿酸與骨密度可能存在某種相關(guān)性，本文對(duì)近年研究做一綜述，以期為臨床研究提供一定的依據(jù)。

1 尿酸的代謝及作用

人體中的尿酸80%來(lái)源于內(nèi)源性嘌呤代謝，來(lái)源于富含嘌呤或核酸蛋白食物的僅占20%，主要經(jīng)腎臟從尿液中排泄。正常人血漿中尿酸水平女性100～300 μmol/L(1.6～5.0 mg/dL)，男性為150～380 μmol/L(2.5～6.4 mg/dL)。血尿酸具有兩重性［1，2］:在體內(nèi)尿酸作為一種還原物質(zhì)參與機(jī)體的氧化還原反應(yīng)，具有有抗氧化、抗DNA損傷的作用;但當(dāng)體內(nèi)血尿酸水平升高到一定水平時(shí)，尿酸可由抗氧化劑轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸瘎?，?dǎo)致血管平滑肌增生、內(nèi)皮功能紊亂等。

2 骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)被破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因有兩種:一方面是更年期卵巢功能的下降、性激素水平的缺乏;另一方面是氧化應(yīng)激或循環(huán)中抗氧化劑水平下降，這可能是老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的主要原因。與正常人相比，骨質(zhì)疏松癥患者血中抗氧化劑活性下降、氧化應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)［3］。

3 血尿酸與骨密度的相關(guān)性

大量研究表明，血尿酸可能與多種疾病的發(fā)病過(guò)程相關(guān)，如:心腦血管疾病、代謝綜合征、腎臟疾病、慢性心力衰竭等［4-6］，但也有研究證實(shí)，血尿酸可以作為抗氧化劑參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)人體起到一定的保護(hù)作用，比如多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茲海默病等［7-9］。近年的研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激增加、循環(huán)中抗氧化劑水平下降均與骨密度減低及骨質(zhì)疏松癥相關(guān)，尿酸作為一種抗氧化劑是否可以提高骨密度，改善骨質(zhì)疏松、減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，目前仍存在一定的爭(zhēng)議。

3.1 2型糖尿病患者血尿酸與骨密度的相關(guān)性

大多數(shù)2型糖尿病患者均存在高尿酸血癥，中老年2型糖尿病患者，無(wú)論男性還是絕經(jīng)后女性，血尿酸與多部位的骨密度呈正相關(guān)，這在臨床上均有報(bào)道［10-12］，正常體檢人群中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)［13］。有學(xué)者［14］對(duì)621例中國(guó)男性2型糖尿病患者的血尿酸與BMD相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整多種混雜因素后，高水平的血尿酸與較高的骨密度、較低風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松是相關(guān)的。阮園等［15］在200例老年糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸與腰椎BMD呈正相關(guān)，是影響腰椎BMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他學(xué)者［16］在絕經(jīng)女性2型糖尿病患者中得到類(lèi)似的結(jié)論。

3.2 絕經(jīng)前后女性、老年男性血尿酸與骨密度的相關(guān)性

骨質(zhì)疏松癥女性多發(fā)，目前主要認(rèn)為與性激素水平的下降有關(guān)，圍絕經(jīng)期女性成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重點(diǎn)研究對(duì)象。日本學(xué)者［17］對(duì)615例日本絕經(jīng)前后女性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整混雜因素后血尿酸與腰椎BMD呈正相關(guān)，且二者呈線(xiàn)性相關(guān)。韓國(guó)學(xué)者［18］對(duì)7 502個(gè)健康絕經(jīng)女性進(jìn)行血尿酸與BMD的研究，發(fā)現(xiàn)血尿酸和各部位的BMD均呈正相關(guān)，較高的血尿酸水平往往伴隨著較高的BMD、較低的骨轉(zhuǎn)換以及較低的椎體骨折發(fā)生率，隨之進(jìn)行的體外試驗(yàn)也證明尿酸可減少破骨細(xì)胞的生成，減少破骨細(xì)胞前體活性氧的產(chǎn)生，且呈劑量依賴(lài)性，因此，尿酸作為一種抗氧化劑可在絕經(jīng)女性骨代謝中發(fā)揮保護(hù)性作用。意大利學(xué)者在一篇系統(tǒng)分析中指出:血尿酸與BMD、骨折是獨(dú)立相關(guān)的，是骨代謝紊亂的一個(gè)保護(hù)性因子，血尿酸升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，可減少隨訪(fǎng)過(guò)程(3年)中骨折的發(fā)生率，男女之間沒(méi)有太大差異。國(guó)內(nèi)學(xué)者［19］認(rèn)為血尿酸是50歲以上的男性及絕經(jīng)女性骨質(zhì)疏松、骨量減少的保護(hù)性因素，高水平的血尿酸與骨質(zhì)疏松癥及骨量減少發(fā)生率下降相關(guān)。澳大利亞學(xué)者［20］將體重分為瘦體重和脂肪量，對(duì)356名絕經(jīng)前后的雙胞胎女性進(jìn)行約9.7年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)較高的血尿酸水平是絕經(jīng)前后女性骨量丟失的保護(hù)性因素，不受身體成分指標(biāo)的影響，即與瘦體重和脂肪量無(wú)關(guān)。但是，意大利另一學(xué)者［21］發(fā)現(xiàn)初次治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性患者，血尿酸與所有的肥胖指數(shù)(BMI、脂肪量、腹圍、腹部?jī)?nèi)臟脂肪面積)成正相關(guān)，血尿酸與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性依賴(lài)于這些混雜因素，血尿酸與股骨BMD的相關(guān)性在一定程度上可以用混雜因素(肥胖指數(shù))來(lái)解釋。

除絕經(jīng)女性外，老年男性也是骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群。Nabipour等［22］對(duì)1705例70歲以上的老年男性居民進(jìn)行研究，調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)血尿酸和各部位的BMD均存在相關(guān)性，高水平的血尿酸往往伴隨著較高的BMD及椎體、非椎體骨折發(fā)生率的下降。韓國(guó)學(xué)者Kim等［23］對(duì)16078例50歲以上男性進(jìn)行3年隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)血尿酸水平與骨質(zhì)疏松性骨折是相關(guān)的，血尿酸是韓國(guó)男性脆性骨折發(fā)生的保護(hù)性因子，與大多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果一致。另有學(xué)者［24］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于老年男性血尿酸水平升高和髖部骨折發(fā)生率增加是相關(guān)的;而另一學(xué)者發(fā)現(xiàn)老年男性人群中，較高的血尿酸水平與意外的非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的下降相關(guān)，但除外髖部骨折［25］，血尿酸與老年男性髖部骨折的相關(guān)性仍待進(jìn)一步研究。

3.3 骨質(zhì)疏松患者血尿酸與骨密度相關(guān)性

大多數(shù)觀察性臨床研究認(rèn)為血尿酸是骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)性因素，那么在骨質(zhì)疏松癥患者中血尿酸與骨密度關(guān)系如何呢。Chen等［26］253例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者中發(fā)現(xiàn)，血尿酸與腰椎BMD、25-OH維生素D呈正相關(guān)，且有脆性骨折史的絕經(jīng)女性比無(wú)脆性骨折史的女性血尿酸水平要低。不同類(lèi)型的骨質(zhì)疏松患者的血尿酸與不同部位的BMD有不同的相關(guān)性，國(guó)內(nèi)學(xué)者［27］發(fā)現(xiàn):I型骨質(zhì)疏松癥BMD同血脂密切相關(guān)，血尿酸與股骨頸、大轉(zhuǎn)子部位BMD相關(guān);II型骨質(zhì)疏松癥BMD與血脂之間無(wú)明顯相關(guān)性，與血尿酸有一定的相關(guān)性，血尿酸與 L2-4部位BMD相關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳琳等［28］認(rèn)為在校正年齡、性別、體重指數(shù)后，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者血清尿酸水平與腰椎骨密度相關(guān)，但與髖部及股骨頸BMD無(wú)關(guān)，尿酸不是骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Veronese等［29］對(duì)1586名老年人隨訪(fǎng)4.4±1.2年，發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)血尿酸水平與新發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生無(wú)關(guān)。

4 血尿酸與骨密度相關(guān)性的爭(zhēng)議

有學(xué)者認(rèn)為目前已發(fā)表的關(guān)于血尿酸與BMD相關(guān)性的研究，大多數(shù)為觀察性研究，由于一些不可測(cè)量的混雜因素的存在，這些學(xué)者沒(méi)有對(duì)血尿酸與BMD進(jìn)行深入的研究，因此，對(duì)其相關(guān)性提出質(zhì)疑。國(guó)內(nèi)學(xué)者利用孟德?tīng)栯S機(jī)化研究對(duì)上海地區(qū)1322例漢人(絕經(jīng)后女性、老年男性)臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析［30］，在普通的觀察性分析中發(fā)現(xiàn)血尿酸與骨代謝相關(guān)性指標(biāo)(BMD、骨質(zhì)疏松性骨折)有很強(qiáng)的相關(guān)性，但是孟德?tīng)栯S機(jī)化分析提示血尿酸與BMD及其他骨相關(guān)的表型沒(méi)有因果關(guān)系;美國(guó)學(xué)者Dalbeth等［31］對(duì)來(lái)自弗雷明漢心臟研究中心的2501名患者進(jìn)行孟德?tīng)栯S機(jī)化分析后得出了相同的結(jié)論。另有學(xué)者［32］發(fā)現(xiàn)在美國(guó)30歲以上的普通人中，不論是男性，還是絕經(jīng)前后的女性，在未調(diào)整混雜因素時(shí)，血尿酸與各部位(股骨頸、全髖、腰椎)BMD均呈正相關(guān)，調(diào)整各種混雜因素(如:年齡、BMI、黑色人種、酒精攝入、腎小球?yàn)V過(guò)率、血清堿性磷酸酶、C反應(yīng)蛋白等)后，二者便無(wú)相關(guān)性，隨后進(jìn)行的試驗(yàn)性高尿酸血癥小鼠試驗(yàn)，也證實(shí)二者沒(méi)有相關(guān)性。

5 血尿酸與骨質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制的研究

血尿酸引起骨密度增加的具體機(jī)制仍不清楚，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與以下因素有關(guān):①體內(nèi)氧化應(yīng)激增加或抗氧化應(yīng)激能力下降，抑制了成骨細(xì)胞活性［33］，進(jìn)而減少骨形成，促進(jìn)骨量丟失，降低BMD，尿酸作為抗氧化劑可減少骨量丟失，從而增加BMD。②有研究證明血清尿酸水平與25(OH)D水平成正相關(guān)［28］，因此推測(cè)血尿酸可能通過(guò)升高活性維生素D水平，促進(jìn)鈣吸收，提高骨密度。③體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尿酸可通過(guò)下調(diào)11B-HSDlmRNA的表達(dá)，上調(diào) BMP-2 mRNA、cbfa1/Run×2的表達(dá)，促進(jìn)hBMSCs向成骨細(xì)胞增殖和分化，減少破骨細(xì)胞前體產(chǎn)生氧自由基［34-36］。

血尿酸水平升高會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致痛風(fēng)，研究證明血尿酸過(guò)高會(huì)導(dǎo)致骨密度下降，引起骨質(zhì)疏松［37］，而痛風(fēng)又是骨折的危險(xiǎn)因子［38］。骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，影響因素較多，大多數(shù)潛的混雜因素?zé)o法測(cè)量，血尿酸與骨密度是否存在相關(guān)性，較高的血尿酸水平是否可提高骨密度，血尿酸控制在什么水平才能使患者受益最大，目前仍需進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)。