帕金森病相關(guān)的呼吸功能異常研究進展

李丹葉，林江濤

（國家呼吸疾病臨床研究中心；中日友好醫(yī)院呼吸中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科一部，北京 100029）

帕金森病相關(guān)的呼吸功能異常研究進展

李丹葉，林江濤★

（國家呼吸疾病臨床研究中心；中日友好醫(yī)院呼吸中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科一部，北京 100029）

帕金森?。╬arkinson disease，PD）是臨床上較為多見的神經(jīng)系統(tǒng)病變，多發(fā)于老齡人群。隨著醫(yī)療技術(shù)的改進，帕金森患者的生存期已得到延長，但肺部并發(fā)癥仍然是該病最常見的死亡原因。PD的運動癥狀如震顫、運動遲緩和肌強直等是主要的臨床表現(xiàn)，而患者的呼吸損害卻很少能被注意到，直到出現(xiàn)呼吸道并發(fā)癥[1]。PD合并的呼吸功能異常主要包括阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙、咳嗽反射減弱引起的氣道保護能力減弱，本文將從以上3個方面及其相關(guān)治療進行闡述。

1 阻塞性通氣功能障礙

目前認為，PD引起的氣道阻塞主要為上氣道阻塞（upper airway obstruction，UAO）。 PD 合并 UAO 的原因主要包括：（1）黑質(zhì)紋狀體多巴胺能功能障礙，導(dǎo)致復(fù)雜的聲帶肌肉功能障礙，引起雙側(cè)聲帶麻痹，喉痙攣和上喉肌的肌張力障礙。（2）自主神經(jīng)功能紊亂，引起上氣道肌肉張力、運動不協(xié)調(diào)、收縮無力等[1，2]。臨床上以喘鳴為主要特點，有2種典型的阻塞模式。A模式在流量-容積環(huán)上表現(xiàn)為類似于震顫的頻率，這種模式是由于聲帶和聲門上結(jié)構(gòu)的振動，而不是由通常狀況下膈肌的振動引造成。B模式表現(xiàn)為氣流的不規(guī)則和突然改變，可出現(xiàn)間歇性的氣流中斷。這一類型可能與UAO和呼吸泵功能控制不良均有關(guān)。有研究對21例PD患者的肺功能分析發(fā)現(xiàn)，有1/3患者符合UAO的診斷標準，但其中只有4例存在呼吸道癥狀[3]。氣道阻塞相對缺乏臨床癥狀，且更多地存在于晚期、活動明顯受限的PD患者，由此造成了對UAO的認識不足[1，4]。

2 限制性通氣功能障礙

PD導(dǎo)致限制性通氣功能障礙的原因仍不十分明確。目前認為帕金森患者由于胸壁肌肉的運動遲緩和共同收縮，可導(dǎo)致胸壁順應(yīng)性的增加[5]。但肋間肌和斜角肌的震顫可降低呼吸肌運動的協(xié)調(diào)性[6]。此外，重復(fù)的肌肉收縮可導(dǎo)致PD患者的呼吸肌疲勞[7]，從而導(dǎo)致呼吸無力，類似于神經(jīng)肌肉疾病。長期患該病者的體位及關(guān)節(jié)活動受限也可機械性地造成通氣受限。以上原因共同導(dǎo)致了限制性通氣功能障礙的發(fā)生。限制性通氣可導(dǎo)致肺膨脹不良，可能導(dǎo)致肺不張，這也是肺部感染的易患因素之一[8]。研究顯示，即使在早期帕金森患者中，也同樣存在肺限制性通氣障礙，因此建議在PD中進行常規(guī)肺功能評估，無論疾病嚴重程度如何[9]。

3 PD患者的肺功能參數(shù)

研究者對53例無心肺異常癥狀的特發(fā)性PD患者進行肺功能的詳細評估，其中包括Hoehn-Yahr分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者，證實患者存在顯著的限制性通氣功能障礙。PD患者與對照組相比，VC、FVC明顯降低。且每分鐘最大通氣量（MVV）均有明顯降低，另外，患者的最大呼氣壓（maximum expiratory pressure，MEP） 和最大吸氣壓（maximum inspiratory pressure，MIP）也有明顯下降，表明 PD 患者的呼吸機收縮力降低。與男性相比，女性受到的影響更為嚴重?；颊哌€表現(xiàn)為FEV1下降、呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）降低，但 FEV1/FVC無顯著性差異，說明PD患者無明顯小氣道通氣功能障礙，與前面所述PD患者以上氣道梗阻為主相一致[9]。另外患者對高碳酸血癥的通氣反應(yīng)亦較對照組降低，通氣反應(yīng)的減弱與呼吸肌力減退無明顯相關(guān)性，疾病嚴重程度與呼吸功能亦不存在明顯相關(guān)性[10]。然而因晚期患者活動受限，無法配合肺功能檢查，該研究中并沒有包括晚期PD患者，可能造成結(jié)果的偏倚。

研究顯示，PD患者的流量容積曲線可呈現(xiàn)3種異常改變。Hampson等人發(fā)現(xiàn)約3%的患者的流量容積曲線呈“鋸齒”狀，較既往研究29%～67% 的比例有明顯下降，該這種模式歸因于上呼吸道阻塞；19%的患者表現(xiàn)為“低PEFR，可重復(fù)”曲線，曲線表現(xiàn)為圓形峰值，但曲線形態(tài)始終可重復(fù)，如同在神經(jīng)肌肉缺乏患者中所見；34%的患者表現(xiàn)為“低PEFR，不可重復(fù)”，呼氣時曲線緩慢上升到峰值流量，呈圓形峰值和重復(fù)的不一致性，表明測試操作難度大，患者不能配合[11]。

4 多巴胺對PD患者肺功能的影響

UAO的最主要癥狀，喘鳴是可以為多巴胺能藥物所改善的[1，12]。然而由于對PD肺功能改變的關(guān)注不足，許多患者于震顫、肌僵直，運動遲緩等運動癥狀改善后即停藥或藥物減量，調(diào)查亦顯示許多患者在出現(xiàn)肺部并發(fā)癥加重前均有多巴胺能藥物停藥或減藥的病史。通過對肺功能的檢查顯示，患者在停止左旋多巴治療后較服藥時UAO的患病率要明顯增高[13，14]。 因此，這種“無癥狀”的異常，需要在臨床上被給予更多的重視。盡管患者無癥狀，臨床醫(yī)生也應(yīng)注意亞臨床UAO的存在。即使在晚期帕金森患者，臨床醫(yī)生也應(yīng)該嘗試各種操作或手術(shù)來保證多巴胺類藥物的繼續(xù)服用。近年來已有通過干粉吸入器（cyclops）吸入高劑量左旋多巴的臨床前報道，其目的是提供一種快速而高效的、可吸入的藥物治療方法[15，16]。

研究認為抗帕金森藥物可緩解部分PD患者的通氣功能障礙[9，12，17]。 Monteiro 等人通過 Meta 分析認為，使用左旋多巴治療后，PD患者的FVC、PEF均有明顯提高，F(xiàn)EV1有增高趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異，而FEV1/FVC無明顯改善[17]。在無UAO的PD患者中，左旋多巴可提高FEV1/FEV0.5、FEV1/PEF。研究證明，左旋多巴和多巴胺激動劑可以改善UAO 患者的 PEF，特別在疾病的初期反應(yīng)較好[1，17，18]。 然而近期也有研究認為，維持4周的左旋多巴治療并未能明顯改善Hoehn-Yahr 2期及以上PD患者的FEV1、FVC，以及FEV1/FVC值。由于研究排除了FEV1≤60%或FEV1/FVC比例＜75%的患者以及HY3期以上的PD患者，其結(jié)果并不能代表PD患者的總體肺功能情況[11]。另外Guedes等研究認為，對于Hoehn-Yahr分級2～3級的PD患者，持續(xù)30d的左旋多巴治療未能改善PD患者的最大吸氣壓（MIP）和最大呼氣壓（MEP），但女性患者的 MEP 除外[19]，該項研究亦沒有反映疾病早期及晚期患者的治療效果和不良反應(yīng)等。

另一方面，抗PD藥物也可能造成限制性通氣功能障礙。已經(jīng)有報告表明所有麥角類多巴胺受體激動劑均可導(dǎo)致肺纖維化及胸膜炎[20]。臨床癥狀包括呼吸困難、胸膜炎性疼痛、干咳，在X線片上可表現(xiàn)為肺內(nèi)滲出影和胸腔積液?？沙霈F(xiàn)血沉增快，胸腔積液可表現(xiàn)為以嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞浸潤。這種不良反應(yīng)早期被認為存在于2%～5%使用該藥物的患者中，隨著新的非麥角胺多巴胺激動劑的應(yīng)用，該不良反應(yīng)發(fā)生率已經(jīng)明顯下降。停用相應(yīng)藥物后，這一不良反應(yīng)也可以被逆轉(zhuǎn)[21]。在晚期的PD患者中，左旋多巴治療的終止可能誘發(fā)急性呼吸道癥狀，包括喉部肌肉肌張力障礙引起的喘鳴。部分患者可出現(xiàn)氣短和焦慮，類似于驚恐發(fā)作的表現(xiàn)，在一定程度上可能是由于胸壁肌肉突然的強直性收縮迅速引發(fā)限制性通氣功能障礙所導(dǎo)致的[22]。這種撤藥反應(yīng)的治療策略通常是通過增加適當?shù)乃幬镏丿B治療或適當延長左旋多巴的治療時間，以減少多巴胺的撤藥反應(yīng)[23]。

5 咳嗽敏感性降低

有效的氣道保護取決于多種行為，包括咳嗽和吞咽。單次或連續(xù)性的自發(fā)性咳嗽功能在患有PD和吞咽困難的人群中均有所降低[4]。在Michelle等人對20例輕中度PD患者進行的辣椒素咳嗽敏感性試驗顯示，大多數(shù)PD患者對辣椒素的咳嗽反射明顯減弱。且帕金森患者咳嗽敏感性的降低很大程度上與吞咽困難嚴重程度呈正相關(guān)，而并不太受到PD嚴重程度、年齡以及疾病病程時間長短的影響。Ebihara等人研究顯示，在晚期帕金森患者，咳嗽的敏感性受到了明顯損害，而在各階段的PD患者中，咳嗽的運動成分均有明顯減退。咳嗽反射的減退可導(dǎo)致氣道保護能力下降，造成顯性或隱性的誤吸，可能為吸入性肺炎的重要發(fā)病機制之一[24，25]。目前暫沒有明確的數(shù)據(jù)表明PD患者的咳嗽敏感性是否可被多巴胺能藥物改善。進一步可對帕金森患者咳嗽敏感性下降機理及治療方法進行更深入研究。

6 肺康復(fù)訓(xùn)練

針對PD患者呼吸功能異常，除藥物治療以外，肺康復(fù)訓(xùn)練正得到逐步的重視。PD患者不太能夠有效地協(xié)調(diào)呼吸與運動，走路時可能多消耗10%的能量用于改變步態(tài)以及協(xié)調(diào)呼吸，可能導(dǎo)致許多患者的運動耐量降低及呼吸疲勞[26]。研究證實，接受肺康復(fù)訓(xùn)練的患者可實現(xiàn)肺通氣功能的改善，有利于提高運動能力并減少疲勞[27，28]。Saleem等人在早期特發(fā)性PD患者中進行了20周的呼氣肌力量訓(xùn)練計劃（EMST），結(jié)果表明，患者的最大呼氣壓（maximum expiratory pressure，MEP）在訓(xùn)練的前4周增加了50%，在20周內(nèi)MEP最終比基線值改善了158%[28]。進一步還需要研究有氧運動是否可減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生。

雖然呼吸功能受損在帕金森患者中常見，在無呼吸道癥狀的患者中，無論是早期還是晚期患者，都可能已經(jīng)存在著呼吸功能的受損。但許多PD患者由于運動障礙，往往無法配合肺功能檢查。不到PD的最后階段，大多數(shù)PD患者不會表現(xiàn)出肺功能損害相應(yīng)的呼吸道癥狀，因而得不到相應(yīng)的重視，許多患者因運動癥狀得到有效控制而停用或減少使用抗帕金森藥物，而呼吸功能的控制情況并沒有得到明確，導(dǎo)致過早減少藥物用量，呼吸情況控制不佳。然而進行性的呼吸功能受損可能是日常活動能力喪失的主要原因。更重要的是，由此導(dǎo)致的肺部疾病仍是PD患者死亡的首要原因。早期發(fā)現(xiàn)這些異常并在用藥過程中更多地考慮患者的呼吸功能情況，同時重視肺康復(fù)訓(xùn)練，有利于防止肺部并發(fā)癥如上氣道梗阻、吸入性肺炎、肺不張、呼吸衰竭的發(fā)生，可能有助于降低PD患者的死亡率。然而抗帕金森治療及肺康復(fù)訓(xùn)練是否可有效防止肺部并發(fā)癥的發(fā)生、提高患者生活質(zhì)量、提高患者生存期，目前并不明確，將來可在這些方面開展進一步的臨床研究。

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R742.5；R563.9

A

1001-0025（2017）04-0245-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.04.014

* 本文通訊作者。

李丹葉（1985-），女，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

2017-02-27

2017-05-15