阿帕替尼治療胃大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

蘇 鑫，李遠(yuǎn)良，譚煌英

（中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科 ，北京 100029）

阿帕替尼治療胃大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

蘇 鑫，李遠(yuǎn)良，譚煌英*

（中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科 ，北京 100029）

患者男性，62歲，2015年6月開始無(wú)明顯誘因間斷劍突下、上腹部疼痛，進(jìn)行性加重，伴體重下降。2016年1月因劍突下疼痛明顯，伴食欲減退，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，B超及CT 提示肝多發(fā)占位，查 CEA 升高（21.95ng/ml），GGT 升高（100U/L）。行胃鏡檢查：“賁門黏膜可見環(huán)形巨大潰瘍，向下延伸至胃底后壁、胃體上部后壁潰瘍?！被顧z病理示：（胃底）大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。 免疫組化：CK（AK1/AK3）（+），CgA（+），Syn（+），Ki-67（+80%）。

2016年2月23日就診于我病區(qū)，行腹部增強(qiáng)CT（圖1、2，見封三）示：“賁門及胃小彎惡性腫瘤性病變，侵及左側(cè)腎上腺，伴周圍及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤”。診斷：（1）胃大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 G3（Ⅳ期），雙肺轉(zhuǎn)移，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左腎上腺轉(zhuǎn)移；（2）高血壓；（3）糖尿?。唬?）十二指腸潰瘍；（5）偶發(fā)室性早搏；（6）脾大；（7）膽囊結(jié)石。

圖1、2 2016年2月腹部增強(qiáng)CT。賁門及胃小彎惡性腫瘤性病變，伴周圍及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。圖 3、4 2017年2月腹部增強(qiáng)CT。肝實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫大小不等結(jié)節(jié)影，可見輕度環(huán)狀強(qiáng)化。與1年前比較，病灶大小基本不變，密度下降。

2016年3月～8月多次行全身化療。先后予依托泊苷+順鉑化療1個(gè)周期、奧沙利鉑+卡培他濱化療1個(gè)周期，均因副反應(yīng)不能耐受停止。2016年4月30日開始改用單藥替吉奧，化療4個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展（PD）。2016年8月11日開始口服靶向藥物阿帕替尼，250mg，qd。出現(xiàn)血壓升高至148/87mmHg，自服替米沙坦控制。2016年10月～2017年2月間3次復(fù)查腹部增強(qiáng)CT，可見肝實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫大小不等結(jié)節(jié)影，輕度環(huán)狀強(qiáng)化，大小基本不變，但病灶密度較前不斷下降。根據(jù)安德森腫瘤中心CHOI標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（SD）?；颊咴诜冒⑴撂婺崞陂g，進(jìn)食增加，精神體力較前好轉(zhuǎn)。2017年2月10日腹部增強(qiáng)CT見圖3、4（封三），與1年前比較，病灶大小基本不變，密度下降。

2017年3月患者開始厭食乏力，體重下降，查腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE較前明顯升高，考慮病情進(jìn)展，停用阿帕替尼。此后患者因進(jìn)食少，消瘦明顯，僅用支持治療。末次隨訪時(shí)間為2017年4月30日，目前患者仍存活。

討論 胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括大細(xì)胞和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，惡性度高，較少見，主要發(fā)生于老年男性，平均發(fā)病年齡60歲。血清胃泌素正?；蜉p度升高。胃鏡表現(xiàn)為單發(fā)、巨大潰瘍或球形息肉，病灶直徑常＞5cm，可發(fā)生于胃的任何部位。臨床表現(xiàn)為黑便、消瘦、上腹疼痛。預(yù)后極差，確診時(shí)80%～100%的患者已出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，生存期短，腫瘤相關(guān)死亡率＞50%[1]。

胃大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者局限期采取手術(shù)治療，原則同胃腺癌，行部分胃或全胃切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，術(shù)后需行輔助化療。但多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期患者首選化療，常用EP方案作為一線治療，有效率為67%[2]。在日本IP方案也常用做一線治療[3]，國(guó)內(nèi)也有小樣本的報(bào)道[4]，IP方案治療16例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌癌，有效率57.1%。二線化療方案選擇包括FOLFOX和FOLFIRI[5]。

該患者確診時(shí)胃大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌晚期，無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，采用一線、二線治療方案均因副反應(yīng)不能耐受而停用，單藥替吉奧3個(gè)月后病情進(jìn)展。采用靶向藥物阿帕替尼治療后PFS為6個(gè)月，延長(zhǎng)了患者生存期。

阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)[6]。由于阿帕替尼在胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的生存獲益，該藥于2014年10月被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上的治療[7]，但用于晚期胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療目前尚未見報(bào)道。本例患者在多線化療失敗以后，使用阿帕替尼治療無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，延長(zhǎng)了患者的生存期，提示阿帕替尼對(duì)胃大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有一定療效。

[1]譚煌英.胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與治療進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2016，24（22）：3329-3336.

[2]Strosberg JR，Coppola D， Klimstra DS，et al.The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of poorly differentiated（High-Grade）extra pulmonary neuro-endocrine carcinomas[J].Pancreas，2010，39（6）：799-800.

[3]Yamaguchi T，Machida N，Morizane C，et al.Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy foradvanced neuroendocrine carcinoma of the digestive system[J].Cancer Sci，2014，105：1176-1181.

[4]Lu ZH，Li J，Lu M，et al.Feasibility and efficacy of combined cisplatin plus irinotecan chemotherapy for gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas[J].Med Oncol，2013；30：664.

[5]Garcia-Carbonero R，Sorbye H，Baudin E，et al.ENETS consensus guidelines for high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine tumorsand neuroendocrine carcinomas[J].Neuroendocrinology，2016，103（2）：186-194.

[6]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther，2015，9（11）：6075-6081.

[7]秦叔逵，李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20（9）：841-847.

* 本文通訊作者。

2017-05-31

2017-06-10