中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

王呈祥，李慶偉，高彥宇，馬育軒，李冀

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

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中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

王呈祥，李慶偉，高彥宇，馬育軒，李冀*

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

肺癌是當(dāng)今世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的80%左右。在臨床上運(yùn)用放化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段治療的同時(shí)伴隨著不可避免的副反應(yīng)，中醫(yī)藥在腫瘤治療中減毒增效之優(yōu)勢(shì)倍受關(guān)注,諸多學(xué)者致力于研究中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療NSCLC。為此進(jìn)行相關(guān)綜述，以期為進(jìn)一步研究運(yùn)用中醫(yī)藥及中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法聯(lián)合應(yīng)用治療NSCLC提供借鑒。

中醫(yī)藥；非小細(xì)胞肺癌；放療；化療；靶向治療

2010年全國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到 235.23/105，而肺癌的發(fā)病率與死亡率均高居榜首[1]。2012年全球新增的肺癌病例約為182萬(wàn)，而死亡病例達(dá)到158萬(wàn)[2]。臨床治療NSCLC均以化療、放療以及分子靶向治療為主，這些方法的確有一定療效，但存在毒性蓄積、選擇性較強(qiáng)、治療費(fèi)用偏高等問(wèn)題。中醫(yī)藥臨床、基礎(chǔ)研究中亦顯示出治療NSCLC的某些療效?，F(xiàn)將中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療NSCLC研究進(jìn)行探討和綜述。

1 古代中醫(yī)對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)

1.1 病名溯源

早在《靈樞·九針論》中就有關(guān)于腫瘤的記載：“四時(shí)八風(fēng)之客于經(jīng)絡(luò)之中，為瘤病者也”， 癌之一字首見(jiàn)于《衛(wèi)濟(jì)寶書(shū)》：“癰疽五發(fā)，一曰癌，二曰瘭，……”，《仁齋直指附遺方論》中首次對(duì)癌的癥狀進(jìn)行記載：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂”。中醫(yī)學(xué)并無(wú)肺癌病名，但據(jù)其癥狀及體征，與肺積、息賁、咳嗽、肺花瘡、肺痿等記載相似。《難經(jīng)》載：“肺之積，名曰息賁，在右肋下，覆大如杯”?！端貑?wèn)》載：“肺咳之狀,咳而喘息有音,甚至唾血……而面浮氣逆”?！稄埵厢t(yī)通》載：“陰虛咳嗽，久之喉中痛者，必有肺花瘡，難治”。《青囊秘訣》謂：“人有久嗽之后，肺管損傷，皮膚黃瘦，咽喉雌啞……”，人以為肺中癰也，誰(shuí)知是肺痿而生瘡乎？”

1.2 病因病機(jī)

關(guān)于肺癌的病因病機(jī), 各家各執(zhí)己見(jiàn)，其一，多與正氣內(nèi)虛、外邪犯肺有關(guān)?！痘罘C(jī)要》言：“壯人無(wú)積,虛人則有之?！薄夺t(yī)宗必讀》謂“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之?！薄峨s病源流犀燭》載：“邪積胸中，阻塞氣道,氣不得通,為痰……為血。皆邪正相搏,邪既勝正不得制之,遂結(jié)成形而有塊。”表明，肺癌乃肺氣虧虛,宣降失司,邪毒乘襲,蘊(yùn)結(jié)于肺，肺氣郁結(jié),脈絡(luò)阻塞,痰瘀互結(jié)而成；其二，多為情志所傷，《素問(wèn)·舉痛論》說(shuō)“悲則心系急,肺布葉舉,而上焦不通,榮衛(wèi)不散……思則心有所存,神有所歸,正氣留而不行,故氣結(jié)矣?！薄痘钊虽泤R編》曰:“肺之積為息賁，……若平素善悲,悲則氣消多憂(yōu),憂(yōu)則氣閉。本經(jīng)元?dú)饧认乳],則呼吸之氣不通……?！逼咔閮?nèi)傷,氣機(jī)升降失司，氣為血之帥,氣機(jī)不暢，血行瘀滯,痰毒凝聚，局部凝結(jié)成塊而發(fā)為本病；其三，為飲食不節(jié)，《青囊秘訣》曰:“夫肺為五臟之蓋,最喜清氣熏蒸,最?lèi)涸餁庋妆?今所飲所食,盡為辛熱之物,則五臟之中,全是一團(tuán)火氣。火性炎上,而肺金在上,安得不受其害乎？”飲食不節(jié),熱毒劫傷肺陰,肺失宣肅,肺氣郁滯,氣滯血瘀,痰毒結(jié)聚,日久結(jié)成癌瘤。

2 現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)

郁仁存[3]提出陰陽(yáng)不和，氣血虧虛以及臟腑功能失調(diào)等內(nèi)在基礎(chǔ)上，才可產(chǎn)生癌瘤，表明了內(nèi)虛的觀(guān)點(diǎn)。李佩文[4]以環(huán)境污染為主因，外界毒邪襲肺，肺氣機(jī)失調(diào)，氣滯血瘀，毒氣血互結(jié)形成積塊。周岱翰[5]認(rèn)為毒發(fā)五臟，提出毒是癌瘤的病因。徐振曄[6]認(rèn)為肺癌的虛證以氣虛、陰虛以及精虧為主，而實(shí)證則以毒聚、氣滯、血瘀、痰凝為主。有學(xué)者[7]對(duì)肺癌患者的中醫(yī)證型及病理分型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NSCLC的中醫(yī)證型分布，均以氣陰兩虛證居多，包括腺癌及鱗癌。李忠[8]在對(duì)203例NSCLC病例進(jìn)行分析時(shí)得出，痰瘀互阻證型與氣陰兩虛型是最普遍的，兩者的發(fā)病率分別為43%和35%。朱穎[9]等也發(fā)現(xiàn)，臨床中非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證侯分型以氣陰兩虛型及痰濕蘊(yùn)肺型為主，氣機(jī)阻滯型也占有重要部分。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合化療

NSCLC治療的主要手段是化療，但其有效率僅有20%～40% ，即使在西方國(guó)家，肺癌的5年生存率仍不足15%，其治療前景不容樂(lè)觀(guān)[10]。中醫(yī)藥治療肺癌的療效經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐以及大量研究已經(jīng)被證實(shí)和認(rèn)可[11-14]。李亞莉等[15]對(duì)消癌平注射液聯(lián)合多西紫杉醇+卡鉑方案的近期療效進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療后的卡氏評(píng)分明顯高于對(duì)照組，并且其疲乏發(fā)生率較對(duì)照組低(P<0.05) 。提示消癌平注射液聯(lián)合化療方案，可降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，并且增加患者的化療耐受性。田錦玲等[16]觀(guān)察艾迪注射液聯(lián)用奧沙利鉑和多西紫杉醇治療晚期NSCLC的遠(yuǎn)期療效。結(jié)果表明，在聯(lián)合方案的基礎(chǔ)上加用艾迪注射液，可明顯提高晚期NSCLC患者的遠(yuǎn)期生存概率。劉新軍等[17]發(fā)現(xiàn)，肺巖寧方對(duì)加速晚期NSCLC患者化療后機(jī)體的恢復(fù)有一定作用，可改善患者生存質(zhì)量，其研究表明，患者經(jīng)肺巖寧方治療后，其臨床癥狀得到改善，KPS評(píng)分明顯升高。章娟娟等[18]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可通過(guò)影響化療患者外周血中NK細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞水平，而提高患者免疫功能。

4 中醫(yī)藥聯(lián)合放療

晚期肺癌患者中，放療仍不失為主要治療手段，但其有效殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也產(chǎn)生殺死大量正常細(xì)胞、降低機(jī)體免疫功能等副作用。許榮龍等[19]對(duì)艾迪注射液聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純放療相比，艾迪注射液聯(lián)合放療治療NSCLC能減少放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率。謝利等[20]用扶正減毒抗癌方+艾灸聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果顯示，臨床受益率治療組高于對(duì)照組(P<0.05)，治療組1年生存率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療組白細(xì)胞減少及惡心、嘔吐發(fā)生狀況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明扶正減毒抗癌方聯(lián)合艾灸能使肺癌放療患者腫瘤病灶更穩(wěn)定，提高生存率，減輕放療引起的消化道刺激，有減毒增效的作用。秦銀忠[21]觀(guān)察康萊特配合放療對(duì)NCSLC的療效及患者免疫功能的影響,發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組總有效率明顯增高，不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低。觀(guān)察組 CD3+、CD4+、CD8+及NKT細(xì)胞活性均優(yōu)于對(duì)照組，免疫球蛋白的水平也高于對(duì)照組(P均<0.05)。表明康萊特配合放射治療，能提高NSCLC患者的存活率、緩解率，可改善患者生活質(zhì)量，并有放射增敏的作用，有其臨床應(yīng)用價(jià)值。同年，連寶濤等[22]對(duì)康萊特注射液聯(lián)合放療用于非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入9項(xiàng)RCT，合計(jì)561例患者。Meta分析結(jié)果提示，康萊特注射液聯(lián)合放療可顯著提高有效率、生存質(zhì)量改善率，并降低放射性肺炎發(fā)生率、放射性食管炎發(fā)生率，與單純放療比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。表明康萊特注射液聯(lián)合放療，用于NSCLC的療效及安全性均優(yōu)于單純放療。

5 中醫(yī)藥聯(lián)合分子靶向治療

近年來(lái)，NSCLC分子靶向治療成為研究熱點(diǎn)，分子靶向治療藥物包括:表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、間變淋巴瘤激酶(ALK) 抑制劑、抗血管生成藥物、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑等。EGFR基因敏感突變?yōu)樽钤绨l(fā)現(xiàn)治療晚期NSCLC的基因靶點(diǎn)。有研究納入晚期肺腺癌患者1482例，發(fā)現(xiàn)EGFR總體突變率為51.4%，其中女性的EGFR突變率高達(dá)61.1%，從不吸煙者占60.7%[23]。

目前研究最成熟的肺癌靶向藥物是以表皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的藥物，較常用的有人表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼、厄洛替尼等。但是在服用期間產(chǎn)生諸如皮膚瘙癢、甲溝炎、黏膜炎等不良反應(yīng)[24]，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭[25]。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)一項(xiàng)研究表明，在一線(xiàn)應(yīng)用厄洛替尼治療晚期NSCLC患者中，皮疹發(fā)生率為70%，很多患者因無(wú)法耐受逐漸增多的毒副作用而停藥[26]。史國(guó)軍等[27]對(duì)近幾年關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在減輕皮疹、腹瀉、提高生存質(zhì)量等方面均優(yōu)于單純吉非替尼治療。酈安琪等[28]的Meta分析結(jié)果顯示，在近期療效上，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIs與EGFR-TKIs單藥相比，可更有效地控制腫瘤的進(jìn)展，減輕治療的不良反應(yīng)。很多患者在接受EGFR-TKI治療有效而病情緩解后會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥,孫璽媛等[29]用金復(fù)康口服液對(duì)人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥細(xì)胞株P(guān)C-9R進(jìn)行研究。結(jié)果表明，金復(fù)康口服液增強(qiáng)了吉非替尼將PC-9R細(xì)胞周期阻滯在G2期的作用，并且增強(qiáng)了吉非替尼對(duì)PC-9R細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用，指出金復(fù)康口服液，可逆轉(zhuǎn)人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥細(xì)胞株對(duì)吉非替尼的凋亡抵抗，可能與上調(diào)Caspase-3及Caspase-8的表達(dá)有關(guān)。張慧敏等[30]將60例NSCLC患者隨機(jī)為治療組(益氣通絡(luò)解毒方+EGFR-TKI)與對(duì)照組(EGFR-TKI)，發(fā)現(xiàn)治療組PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)2.9個(gè)月，表明益氣通絡(luò)解毒方可延緩或防治靶向藥物的耐藥作用。

6 結(jié)語(yǔ)

目前，中醫(yī)藥配合化療、放療以及分子靶向治療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段治療NSCLC，的確可以改善單純應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療引起的某些不良反應(yīng)，提高患者的耐受性，延緩或防治耐藥作用,使患者能夠較好地完成治療[31]。然而，有關(guān)此類(lèi)研究尚應(yīng)關(guān)注以下三方面：首先，與國(guó)外文獻(xiàn)相比國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)所載大多為小樣本或個(gè)案報(bào)道，缺乏大樣本、前瞻性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究，沒(méi)有強(qiáng)而有力的臨床數(shù)據(jù)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)；其次，關(guān)于聯(lián)合治療NSCLC的分子機(jī)制的基礎(chǔ)研究相對(duì)偏少，而且不夠深入，不能作為理論支撐；再者，目前臨床治療NSCLC是以西醫(yī)為主，中醫(yī)為輔，中醫(yī)藥在治療NSCLC方面仍處于發(fā)展階段，如何加速發(fā)展和深入研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步引起中醫(yī)工作者的高度重視。

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黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目(No.002)

王呈祥(1987-)，男，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)方劑學(xué)專(zhuān)業(yè)博士研究生。

李冀*(1960-)，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：方劑配伍規(guī)律及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。

2016-09-10

R285

A

1002-2406(2017)01-0121-03

修回日期：2016-10-01