抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

朱文婷,茍偉會(huì),許 忠

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 兒科,吉林 長(zhǎng)春130041)

*通訊作者

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

朱文婷,茍偉會(huì),許 忠*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 兒科,吉林 長(zhǎng)春130041)

抗N- 甲基-D- 天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種以癲癇發(fā)作、異常行為、言語(yǔ)功能障礙、異常運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降及植物神經(jīng)紊亂等為主要表現(xiàn)的自身免疫性腦炎，兒童較成人多見。盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)對(duì)該病進(jìn)行了積極和大量探索，但其確切發(fā)病機(jī)制至今仍不十分明確。本文主要就以下幾個(gè)方面對(duì)目前認(rèn)識(shí)到的可能的發(fā)病機(jī)制作一綜述：(1)腫瘤與自身免疫；(2)由病原體誘導(dǎo)的交叉免疫可能導(dǎo)致抗NMDAR的自身免疫反應(yīng)；(3)固有免疫調(diào)節(jié)獲得性免疫；(4)血腦屏障的破壞導(dǎo)致B細(xì)胞浸潤(rùn)；(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的NMDAR誘導(dǎo)自身免疫。

自身免疫性腦炎(AE)是機(jī)體免疫系統(tǒng)在某些病理情況下無(wú)法正確識(shí)別自身抗原而攻擊自體神經(jīng)組織所致的疾病，主要可分為特異性抗原抗體相關(guān)性AE和非特異性抗原抗體相關(guān)性AE[1]，其相關(guān)抗體種類較多，且近年來(lái)有越來(lái)越多的新抗體被發(fā)現(xiàn)。其中抗N- 甲基-D- 天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎作為一種特異性抗原抗體相關(guān)性AE，隨著人們認(rèn)識(shí)水平及檢驗(yàn)水平的提高而得到廣泛報(bào)道，甚至有學(xué)者認(rèn)為該病可能是最常見的自身免疫性腦炎類型[2,3]，加之其早期對(duì)免疫治療反應(yīng)良好[4]，且部分患者伴潛在腫瘤，故倍受關(guān)注。

1 病理生理學(xué)與流行病學(xué)

NMDAR屬于離子型谷氨酸受體，在大腦及脊髓中廣泛存在，于海馬、丘腦、前額葉皮質(zhì)、杏仁核中高表達(dá)，功能主要包括調(diào)節(jié)突觸傳遞，觸發(fā)突觸重塑以及參與學(xué)習(xí)、記憶等。NMDAR為一種異四聚體結(jié)構(gòu)，由不同的亞基構(gòu)成，其組成亞基包括NR1、NR2和NR3。哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織中的NMDAR最少包含一個(gè)NR1 和一個(gè)NR2，目前研究發(fā)現(xiàn)其抗原決定部位為NR1[5]?？筃MDAR抗體可以覆蓋或誘導(dǎo)NMDAR的內(nèi)化，導(dǎo)致在靶細(xì)胞表面NMDAR的數(shù)目減少[6]，由此引發(fā)的疾病已在2007年由Dalmau和他的同事命名為“抗NMDAR腦炎”，并且被正式歸類[7]。

抗NMDAR腦炎的發(fā)病率尚不十分明確，流行病學(xué)研究表明，本病有可能是自身免疫性腦炎最常見的原因[8]。2007年9月至2011年2月期間，美國(guó)加州腦炎項(xiàng)目研究了761名腦炎患者，在病因明確的患者當(dāng)中，抗NMDAR腦炎占據(jù)的比例最高(32/79例)，比單純皰疹-1型、西尼羅河病毒腦炎等的比例高出三倍以上[9]。Pillai等通過(guò)研究164例年齡<16歲的來(lái)自澳大利亞的腦炎患兒，發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性腦炎占34%，感染性腦炎和感染相關(guān)性腦病的比率分別為30%和8%[10]。其中6%的患兒確診為抗NMDAR腦炎，排在急性播散性腦脊髓炎、腸道病毒腦炎及肺炎支原體腦炎之后[10]。Titulaer等進(jìn)行的一項(xiàng)涉及577例患者的研究顯示，抗NMDAR腦炎主要影響年輕個(gè)體(549例[95%]年齡小于45歲和211例[37%]小于18歲)，且女性患者居多，男女比為1∶4，而這種性別優(yōu)勢(shì)在小于12歲的兒童以及45歲以上的成年人群中不甚明顯[11]。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

抗NMDAR腦炎臨床主要表現(xiàn)為一系列神經(jīng)精神癥狀，典型者包括癲癇發(fā)作、異常行為、記憶障礙、言語(yǔ)障礙、異常運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降及植物神經(jīng)紊亂等。青少年和成年患者通常首先出現(xiàn)異常行為(精神病，妄想，幻覺(jué)，躁動(dòng)，侵略，或緊張癥)，伴有煩躁、失眠，其次是言語(yǔ)障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，記憶障礙，植物神經(jīng)紊亂，并有意識(shí)水平下降[2,3]。癲癇發(fā)作可在疾病的任何期間中發(fā)生，但在男性患者往往發(fā)生更早[12]。在上述的觀察性隊(duì)列研究中[11]，相較于青少年和成年人，幼兒更頻繁地出現(xiàn)異常運(yùn)動(dòng)或癲癇發(fā)作。無(wú)論患者的年齡和首發(fā)癥狀如何，大多數(shù)情況下在癥狀出現(xiàn)后3-4周的臨床過(guò)程是類似的。到第一個(gè)月末，571例患者中有498例(87%)出現(xiàn)四個(gè)及以上的癥狀，包括以下類別(按發(fā)生率最高到最低)：異常行為和認(rèn)知；記憶障礙；言語(yǔ)障礙；癲癇發(fā)作；異常運(yùn)動(dòng)(顏面部，四肢或軀干運(yùn)動(dòng)障礙)；意識(shí)喪失或植物神經(jīng)功能紊亂；中樞性低通氣和小腦性共濟(jì)失調(diào)或偏癱[11]。僅有6例(1%)患者只表現(xiàn)出一種上述癥狀?？筃MDAR腦炎患者具有潛在腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡和性別的不同而變化，范圍從年齡小于12歲兒童(包括男性和女性)的0-5%，至18歲以上女性的58%(通常是卵巢畸胎瘤)[11]。45歲以上成人具有潛在腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)(23%)稍低，而且通常罹患的都是癌，而不是畸胎瘤[2]。我國(guó)尚未制定該病的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，2016年Lancet neuroloy發(fā)表了相關(guān)領(lǐng)域國(guó)際專家聯(lián)合提出的抗NMDAR腦炎的擬診和確診標(biāo)準(zhǔn)[13]，其中除典型臨床癥狀外，還強(qiáng)調(diào)了異常腦電圖(典型者出現(xiàn)極度δ刷)及抗體檢測(cè)的重要性。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 腫瘤與自身免疫

關(guān)于腫瘤的發(fā)生和自身免疫之間的聯(lián)系，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了大量探索。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，成人抗NMDAR腦炎病例中，合并腫瘤者約占一半以上，其中絕大部分為畸胎瘤[2]。Dalmau 等應(yīng)用自身抗體對(duì)5 名合并畸胎瘤的抗NMDAR腦炎病例的腫瘤進(jìn)行免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)其染色部位一致[7]；另有研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)部分畸胎瘤合并抗NMDAR腦炎病例的腫瘤中存在著神經(jīng)組織成分[14]，提示腫瘤的神經(jīng)組織成分在抗NMDAR抗體的產(chǎn)生中可能發(fā)揮了重要作用。 大量的病例報(bào)道顯示許多合并腫瘤的抗NMDAR腦炎患者經(jīng)過(guò)抗腫瘤治療后，腦炎得以緩解甚至痊愈，提示抗NMDAR抗體的產(chǎn)生可能與免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)。腫瘤抗原的存在引起免疫激活，T和B淋巴細(xì)胞增殖及腫瘤特異性抗體產(chǎn)生，最終導(dǎo)致與NMDAR的交叉反應(yīng)性[15]。但是腫瘤導(dǎo)致的免疫紊亂可能并不是引起抗NMDAR腦炎的唯一機(jī)制，大約有 50%的患者體內(nèi)并沒(méi)找到腫瘤的線索[11]，所以國(guó)內(nèi)外學(xué)者也在積極探索其他可能的發(fā)病機(jī)制。

3.2 由病原體誘導(dǎo)的免疫交叉反應(yīng)可能導(dǎo)致抗NMDA受體的自身免疫反應(yīng)

在一些抗NMDAR腦炎患者中，可能是致病性感染的病原體作為觸發(fā)抗原，通過(guò)免疫交叉反應(yīng)，誘導(dǎo)NMDAR自身耐受性的喪失[16]。這種免疫交叉反應(yīng)已經(jīng)被證實(shí)存在于某些疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，例如在風(fēng)濕熱中， A組乙型溶血性鏈球菌細(xì)胞壁中的M抗原與心肌間質(zhì)、心臟瓣膜存在某些相似表位，該菌感染后刺激機(jī)體產(chǎn)生的特異性抗體可與心臟的相似表位產(chǎn)生交叉反應(yīng)，在抗體的持續(xù)作用下，自體組織受損，導(dǎo)致心臟炎[17]，這種機(jī)制被稱為“分子模擬”。關(guān)于這類免疫交叉反應(yīng)，另一種已被廣泛認(rèn)可的發(fā)生機(jī)制稱為 “旁觀者效應(yīng)”，大多與病毒感染相關(guān)。

在抗NMDAR腦炎患者的血清中可以檢測(cè)到包括肺炎支原體和EB病毒在內(nèi)的各種病原體[18]。此外，在畸胎瘤中經(jīng)常被檢測(cè)到的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒也可能參與自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[19]。這種“由病原體提供一個(gè)共同刺激誘發(fā)自身免疫”的機(jī)制已在其它疾病中被發(fā)現(xiàn)。

3.3 固有免疫調(diào)節(jié)獲得性自身免疫

腫瘤是固有免疫系統(tǒng)中模式識(shí)別受體(PRR)的配體的潛在來(lái)源，與其相關(guān)的PRR包括Toll樣受體、核苷酸低聚結(jié)構(gòu)域樣受體、視黃酸誘導(dǎo)的基因-1樣受體、以及黑色素瘤分化相關(guān)分子5等[20]。固有免疫系統(tǒng)中I類和II類主要組織相容性復(fù)合物受體的上調(diào)，以及CD80 和CD86在抗原呈遞細(xì)胞上的表達(dá)的改變，可導(dǎo)致T細(xì)胞耐受性下降及自身免疫的產(chǎn)生[20]。由此產(chǎn)生的自身反應(yīng)性T細(xì)胞可誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生高頻突變，并且產(chǎn)生特異性應(yīng)答。在自身免疫反應(yīng)中，自身反應(yīng)性B細(xì)胞通過(guò)類別轉(zhuǎn)換重組，導(dǎo)致抗體多樣化及親和力成熟。在抗NMDAR腦炎的發(fā)生過(guò)程中，T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫耐受被破壞，在患者血液樣本中檢測(cè)的特異性抗體類別轉(zhuǎn)換到IgG1和IgG3[21]。

3.4 血腦屏障的破壞導(dǎo)致B細(xì)胞浸潤(rùn)

固有免疫介導(dǎo)的細(xì)胞因子和Toll樣受體配體的活化能夠引起血腦屏障的破壞[22]。另外，由自身反應(yīng)性Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17[23]也可以影響血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接。上述因素導(dǎo)致了血腦屏障通透性的降低，從而允許自身反應(yīng)性記憶B淋巴細(xì)胞和其它相關(guān)的免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。在B細(xì)胞活化因子(BAFF)作用下，自身反應(yīng)性B細(xì)胞大量擴(kuò)增[23]，并且產(chǎn)生特異性免疫球蛋白。免疫球蛋白的迅速和大量產(chǎn)生可能導(dǎo)致患者的臨床癥狀迅速惡化，且對(duì)治療性干預(yù)反應(yīng)較差。

3.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的NMDAR可能誘導(dǎo)自身免疫

除中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，NMDAR也存在于機(jī)體的多個(gè)位置，包括肺、心肌、腎、甲狀旁腺、淋巴細(xì)胞、巨核細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞。由于自身耐受機(jī)制的存在，這些受體通常不表現(xiàn)出自身免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)豬屠宰場(chǎng)工人多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病病例報(bào)告中，該類患者血清及腦脊液中檢測(cè)到抗腦組織的IgG ，提示機(jī)體通過(guò)接觸以氣溶膠形式存在的豬腦組織從而發(fā)生了自身免疫[24]。由此推斷呼吸道、腸道表面或損傷組織中的NMDAR也有導(dǎo)致自身免疫的可能。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量探索，但正如大多新興疾病一樣，其確切病因及發(fā)病機(jī)制至今仍不十分明確。隨著相關(guān)研究的不斷深入，必將會(huì)有更多更深入的發(fā)病機(jī)制逐漸被認(rèn)識(shí)到，從而為疾病的診斷和治療提供更多更可靠的依據(jù)。

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