前部缺血性視神經病變的危險因素研究進展

關倩 王春芳 岳雪梅

前部缺血性視神經病變的危險因素研究進展

關倩1王春芳2岳雪梅2

前部缺血性視神經病變（AION）被認為是一種臨床上常見的缺血性眼底疾病,其發(fā)病機理復雜，與多種因素有關，在局部及全身因素的共同作用下，睫狀后動脈（PCA）發(fā)生循環(huán)障礙是其發(fā)病的基礎。為提高其臨床早期診斷及提前干預，現將本病的流行病學、發(fā)病機制、危險因素作一簡要綜述。

缺血性視神經病變，前部；危險因素

前部缺血性視神經病變（anterior ischemic optic neuropathy，AION）是一種臨床常見的急性致盲性眼底病。AION是因供給視盤的睫狀后動脈（posterior ciliary arteries，PCA）發(fā)生循環(huán)障礙，導致以突然視力減退、視盤水腫和視野缺損為主要表現的缺血性疾病〔1〕。根據病因和臨床表現常分動脈炎性和非動脈炎性，而非動脈炎性AION（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION）約占90%。NAION發(fā)病機理復雜，有多種因素和機制影響其發(fā)生發(fā)展，大量研究證實局部及全身因素所致的PCA灌注不足與NAION發(fā)病密切相關，但其確切病因和發(fā)病機制仍不甚清楚〔2-3〕。為提高其臨床早期診斷及提前干預，現將NAION的流行病學、發(fā)病機制及危險因素做一簡要綜述。

1 流行病學

NAION好發(fā)于45歲以上的中老年人〔4〕。Saito等〔2〕曾報告西方人群發(fā)病率約為0.54/10萬，50歲以上人群年發(fā)病率約2.5～10/10萬，Xu等〔5〕首次統(tǒng)計我國NAION成年人發(fā)病率為1∶16 000。

NAION的發(fā)病有一定的年齡、性別、種族特征。Hayreh等〔6〕分析624例NAION患者資料，得出平均患病年齡60±15歲，波動在11～91歲，45～65歲可占到50%。Preechawat等〔7〕曾對727例NAION患者回顧性調查發(fā)現僅有169例（23%）患者年齡小于50歲。據統(tǒng)計NAION患者男性約占60%，女性約占40%，女性發(fā)病率低于男性，且在美國95%NAION患者為白種人，種族差異可能對NAION有影響〔6-7〕。

2 發(fā)病機制

前部視神經包括視盤（視盤表面神經纖維層、篩板前區(qū)、篩板區(qū)）和篩板后區(qū)，視盤表面神經纖維層由視網膜中央動脈（central retinal artery，CRA）的分支供應。篩板前區(qū)和篩板區(qū)視神經主要由PCA的分支營養(yǎng)，每支分別供應視盤的相應區(qū)域和脈絡膜。篩板后區(qū)主要由軟腦膜血管叢供養(yǎng)，其主要來自PCA、CRA及眶動脈的分支。而NAION病變恰位于篩前、篩板以及近端篩后視神經。因此，PCA是NAION發(fā)病的關鍵。Ellenberger等〔8〕對20例尸體取下的40只眼球行組織學檢查，發(fā)現圍繞鞏膜篩板周圍視神經內的PCA內膜增厚及軟膜內和視神經的血管易出現小動脈粥樣硬化。而Hayreh〔6〕強調缺血并不完全是PCA的阻塞所致，而是由于PCA的灌注壓和眼壓間的不平衡。

眼內血管發(fā)生閉合的易感性由易到難依次為篩板前血管，視盤周圍脈絡膜血管，其他部位脈絡膜血管，最后為視網膜血管〔8〕，其差異較大。顯然一旦PCA灌注壓下降，最先累及篩前和篩板區(qū)視神經血供。進入視神經內的睫狀血管本身已很細小，篩板處的毛細血管分布在較堅韌的纖維隔中，血管彈性隨年齡增長而減退，在異常灌注時就更易缺血。根據PCA數量和分布的不同，臨床上觀察到視網膜血管和睫狀血管供給區(qū)間有一交界處，即分水嶺薄弱環(huán)節(jié)，視盤若處于該區(qū)，就更易發(fā)??；管壁外壓力易影響篩板和篩前缺乏自我調節(jié)能力的脈絡膜血管，故無論灌注壓異常降低或眼壓升高都可引起前部視神經血供不足而缺血。

3 危險因素

3.1 全身因素

3.1.1 高血壓：高血壓始終被視為NAION的首要相關因素〔2〕，Ellen-berger〔8〕最先確認在NAION患者中有35%～50%同時患高血壓。Hayreh等〔9〕推斷長期高血壓使視盤血管管壁緊張性增加，自身調節(jié)能力下降，而使血流不能通過PCA的括約肌松弛而調節(jié)從而取得正常灌注壓。NAION的發(fā)展與小血管動脈粥樣硬化關系密切（P=0.002）〔10〕。長期高血壓引起PCA內膜損傷加重，釋放異常血管活性因子，管壁增厚硬化，管腔窄小，灌注不足，而使視盤缺血。

3.1.2 糖尿病：糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）可增加NAION的發(fā)生風險（P=0.004）〔2〕。NAION患者的DM患病率高于其他對照人群,為10%～35%〔2-3〕。Lee等〔11〕對25515例DM患者采用回顧性隊列研究，發(fā)現40%DM患者會發(fā)生NAION。Falavarjani等〔12〕研究107例NAION患者，發(fā)現40%患有DM。DM患者在長期高血糖影響下，誘導產生多種損傷因子而誘發(fā)一系列促炎促凝反應，導致小動脈管腔狹窄，血流速度減慢，使視盤長期缺血缺氧；還會使血管通透性增加，引起組織細胞水腫，視盤缺血與水腫相互加劇，形成惡性循環(huán)。也與血糖反復波動對血管內皮細胞的損傷有密切關系。

3.1.3 夜間低血壓：人體血壓最低點多出現在夜間熟睡時，晝夜血壓改變可能是NAION的發(fā)病因素，PCA作為全身的外周小血管，其在高血壓影響下極易硬化，夜間睡眠時機體自主神經調節(jié)以副交感神經為主，外周血管擴張松弛，血壓會下降，在過度使用降壓藥或血管調節(jié)功能失調的刺激下，夜間血壓驟然下降，會引起PCA灌注壓降低，而誘發(fā)視盤缺血，故該病多在清晨發(fā)現。Hayreh等也指出夜間低血壓可誘發(fā)NAION，血壓降到某臨界水平時引起視盤血流減少而誘發(fā)此病。Bulboaca和Nicula〔13〕對患有NAION及對照組兩組高血壓服藥人群行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，發(fā)現NAION患者夜間血壓降低幅度遠超過對照組。還有人認為晨間幾小時才是該病的最大危險期，不是夜間血壓最低點，NAION患者血壓難以在晨間很快達到日間水平。

3.1.4 高血脂癥：高脂血癥〔3〕是NAION發(fā)病的危險因素之一。脂質代謝異常是動脈粥樣硬化的重要發(fā)病環(huán)節(jié)，高血脂逐漸受到臨床重視。Deramo等〔14〕發(fā)現高膽固醇血癥甚至可誘發(fā)年輕人發(fā)生NAION。王潤生對260例NAION患者和60例對照組的血脂水平進行比較，發(fā)現NAION組的膽固醇和甘油三酯含量顯著高于對照組。高脂血癥可使血漿黏度增加，血球膜表面電荷減少，而使血球聚集性增加，且在非DM患者中發(fā)現NAION患者血液中的膽固醇比值升高。此外，持久高膽固醇血癥會使紅細胞膜膽固醇含量和膽固醇與磷脂比值升高，進而使紅細胞膜彈性受損而致變形力降低〔15〕。外加中老年人睫狀血管、頸部血管不同程度的硬化狹窄，引起血液凝聚粘滯，以致血管調節(jié)受阻,出現阻塞。

3.1.5 急性失血、貧血、低血壓：急性失血引起的NAION部分繼發(fā)于自發(fā)性出血如血小板減少性紫癜、過敏性紫癜、嚴重肝臟疾病等或并發(fā)于術后的出血、貧血及低血壓。有學者認為急性失血會使機體釋放大量內源性縮血管物質，周圍血管阻力增加，低血壓及自身調節(jié)機制失調，且失血后血小板凝集增加會導致微血栓形成，而直接使視盤營養(yǎng)血管收縮并發(fā)NAION。Brown等〔16〕報道3例術后半小時~72小時血紅蛋白低于正常且10~125分鐘血壓較術前下降約30%而并發(fā)NAION的病例。有人由此推斷僅患貧血雖不會引發(fā)NAION，但若同時伴一過性低血壓，也可能使貧血患者發(fā)生NAION。Lee〔17〕報道1例腰椎手術后并發(fā)該病的病例。諸如心臟搭橋或脊髓這樣耗時長而又復雜的手術〔18〕后平均約0.06%可能并發(fā)NAION。

3.1.6 心腦血管疾病及頸動脈病變：心血管炎癥、動脈硬化或栓子栓塞均可成為使視盤營養(yǎng)血管供血不足的誘發(fā)因子。盡管NAION與心腦血管疾病病變部位不同，但屬性相似。有人利用核磁成像技術發(fā)現NAION與象征著腦部小血管的大腦皮質下及腦室附近的白質損害有關。心腦血管疾病可能使患者神經缺血而脫髓鞘及膠質增生的風險升高。頸內動脈對大腦和眼部供血有重要影響，國外學者認為頸動脈粥樣斑塊及狹窄與NAION發(fā)病有明顯關系，卻仍待證實。Biousse認為頸動脈斑塊是該側NAION的致病因素，而對側眼尚未發(fā)病，它是廣泛動脈粥樣硬化的證據，只是作為全身性危險因素。

3.1.7 血漿內皮素-1（ET-1）：ET-1是可使血管發(fā)生強烈而持久收縮的活性調節(jié)因子，近年來被廣泛認為參與NAION的發(fā)生發(fā)展。王潤生等〔19〕發(fā)現NAION患者血漿ET-1明顯高于對照組平均約40 μg/ml，其在不同病程及視盤各個缺血水腫程度組間差異亦有統(tǒng)計學意義，血漿ET-1水平隨病程發(fā)展逐漸下降，提示血漿ET-1水平可能與NAION患者視盤損害程度和病程長短相關聯。視盤一旦局部發(fā)病，其缺血缺氧刺激ET-1分泌而影響疾病。

3.1.8 血液動力及流變學異常：血液動力及流變學異?？杀憩F為血液粘滯度增大，血漿纖維蛋白原水平升高，紅細胞沉降率加快以及變形時間延長。大量研究表明高同型半胱氨酸血癥、狼瘡抗凝物、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ的缺乏等會使血液處于高凝狀態(tài)，增加形成血栓風險。Felekis等〔20〕對77例NAION患者與60名年齡、性別匹配的正常人對照研究，發(fā)現蛋白S在兩組中存在差異。多項數據顯示NAION患者患眼及健眼的PCA、CRA血流速度均有降低，而阻力指數升高，但患眼變化幅度較大，說明對側眼雖暫時未患病，但已有潛在的血管風險。倘若PCA流速減慢，灌注壓下降，視盤血供不足，就易引發(fā)NAION。

3.1.9 睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SAS）：Stein等〔21〕回顧性隊列研究發(fā)現SAS增加NAION的發(fā)病風險。Palombi等對27例NAION患者行多導睡眠監(jiān)測，發(fā)現24例伴有SAS，是一般人群的4.9倍，同時還發(fā)現伴有SAS比NAION典型的血管風險因素高1.5～2.0倍。SAS引發(fā)NAION的具體機制仍不明確，推斷是與SAS患者的高血壓、高顱壓與低氧血癥等因素引起視盤的缺血缺氧有關。

3.2 局部因素

3.2.1 眼壓視盤主要由PCA供應，其缺血不全是因PCA的

阻塞，而是PCA暫時灌注不足和眼內壓失衡所致。Zhi等〔22〕認為當眼壓在10～50 mmHg內增高時，PCA灌注壓也升高；眼壓一旦超過60 mmHg，PCA灌注壓反而減低甚至無灌注。Choudhari等〔23〕也認為明顯眼壓升高使視盤血管灌注壓降低。Mamikonian提出與眼內壓升高有關的NAION患者，彩色多普勒檢查發(fā)現眼部血流量減少約14.5%，可能因眼內壓升高時，視盤周圍血供阻力增加，血流緩慢，PCA灌注不足而發(fā)病。

3.2.2 白內障手術：手術仍是治療白內障最有效的方法。Lee等〔24〕報道白內障摘除術后可能并發(fā)NAION，術后幾小時到5個月均會增加NAION發(fā)病幾率。McCulley等對5878例白內障摘除術患者調查，發(fā)現術后NAION的發(fā)生率6周內為346/10萬和6個月內為518/10萬。Liu等〔25〕認為NAION發(fā)生在白內障術后原因很多：白內障是老年性變化，患者血管已病變；球后麻醉及藥物后按壓過久及眶內壓升高使視神經受壓；房水大量喪失，過快取出晶體；術后高眼壓等，都可能使PCA灌注壓與眼壓失衡而并發(fā)NAION。近年來白內障超聲乳化術得到大力推廣，麻醉方式為表麻，手術切口小于3 mm，手術效果更好更安全，使術后并發(fā)癥減少。

3.2.3 小視杯：由Hoyt〔26〕首次提出視盤形態(tài)構造與NAION發(fā)病有明顯關系后，得到了多數學者的認同。90%以上NAION患者伴小視杯甚至缺如，杯盤比＜0.3，視盤直徑小于1.2 mm。在整個病變過程中，軸漿流的阻滯，軸索的水腫和缺血形成惡性循環(huán)。視盤水腫除了由血管阻塞所致，擁擠的神經阻礙軸漿運輸同樣會使視盤水腫，而繼發(fā)血管損害。臨床上無法僅用血管因素解釋的病例，視神經的局部解剖因素可能是其真正病因。You等〔27〕對中國北方4439名參與者分析發(fā)現小視盤在我國成年人中的比例約為38/1000，與NAION的發(fā)生存在明顯關系。

3.2.4 屈光不正：Katz等〔28〕發(fā)現NAION患者更加傾向于遠視眼，他們認為NAION組與對照組相比不易近視。杯盤比并不會影響屈光，故遠視可能只是NAION發(fā)病的潛在因素。

綜上，NAION的發(fā)生與諸多因素有關，但這些因素間有何關系及危害大小仍不甚清楚，其具體發(fā)病機制亦尚不明確。Bernstein等首先建立視盤缺血性病變的模型；王潤生等通過光動力誘導出類似人NAION的鼠模型。上述模型的建立促進了NAION基礎實驗研究發(fā)展，為進一步探究NAION提供了新的方向。故仍需努力加強NAION的基礎及臨床研究，深入探索NAION的發(fā)生發(fā)展及病理生理機制對提高NAION的早期診斷及提前干預具有深遠的意義。

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Advances in research of risk factors of anterior ischemic optic neuropathy

Anterior ischemic optic neuropathy is a common clinical ischemic retina disease.Its pathogenesis involves a variety of factors that are complex.Under the interaction of local and systemic factors,posterior ciliary artery occurred circulation disorder that is the basis of disease.In order to improve the clinical early diagnosis and intervention,the disease epidemiology,pathogenesis and risk factors were reviewed briefly.

ischemic optic neuropathy;anterior;risk factors

R774.6

A

1002-4379（2016）01-0064-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.01.018

1山西醫(yī)科大學，太原030001

2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院眼科

王春芳，Email：wsusan1966@163.com

GUAN Qian,WANG Chunfang,YUE Xuemei. Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China