高凝狀態(tài)檢查在卒中二級預(yù)防中的價(jià)值

于建華 王運(yùn)良

解放軍第一四八中心醫(yī)院，山東 淄博 255300

·綜述·

高凝狀態(tài)檢查在卒中二級預(yù)防中的價(jià)值

于建華 王運(yùn)良△

解放軍第一四八中心醫(yī)院，山東 淄博 255300

腦卒中；二級預(yù)防；高凝狀態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)，凝血因子Ⅴ突變、凝血酶原基因突變、蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ與動(dòng)脈缺血性腦卒中無明顯關(guān)系，目前沒有證據(jù)支持在此情況下進(jìn)行抗凝治療。缺血性腦卒中病人甲基四氫葉酸還原酶的檢測還缺乏證據(jù)支持，因?qū)ν桶腚装彼醽碚f，甲基四氫葉酸還原酶只是其重新甲基化過程中的一部分。目前認(rèn)為抗磷脂抗體綜合征與青壯年缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而單一的抗體檢查不足以作出診斷，也沒有必須對這部分病人進(jìn)行抗凝治療的支持性證據(jù)。同型半胱氨酸濃度增高與腦血管病的發(fā)生有關(guān)，但對輕度增高病人是否需要治療或經(jīng)治療后能否降低血管病的發(fā)生存有爭議，如果無其他表型異常，同型半胱氨酸濃度明顯增高的檢出率非常低。對青壯年隱源性復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中有必要進(jìn)行高凝狀態(tài)篩查，并根據(jù)具體情況進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗凝治療。

1 遺傳性血栓形成傾向

1．1 概述 凝血因子Ⅴ(FⅤL)雜合性是最常見的凝血遺傳傾向，F(xiàn)ⅤL的突變特點(diǎn)是第506位精氨酸被谷氨酰胺替代，F(xiàn)ⅤL不能與活化的蛋白C結(jié)合而被滅活，從而引起高凝狀態(tài)。雜合性凝血酶原基因G20210A突變與血漿凝血酶濃度增高有關(guān)，是第二大常見的遺傳性凝血酶原基因突變，主要見于歐洲人群。蛋白C和蛋白S是依賴維生素K的蛋白質(zhì)，具有抗凝作用。蛋白S是活化的蛋白C的輔助因子，參與滅活因子Ⅴa和因子Ⅷa導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生減少。因此，無論蛋白C或S缺乏都可引起血栓前狀態(tài)?？鼓涪笫悄讣捌渌壜?lián)活化因子(Ⅹ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ)的抑制物，在常染色體顯性狀態(tài)下被抑制，但在疾病狀態(tài)，如肝病、自身免疫綜合征、免疫缺陷病毒、腎病綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血和惡性腫瘤以及在重大創(chuàng)傷、手術(shù)等情況下被活化[1]。蛋白C和S遺傳缺陷的患病率不足0.5%，而遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺陷則低于0.05%。盡管上述物質(zhì)的遺傳性血栓形成傾向與靜脈血栓形成有關(guān)，但與缺血性腦卒中的關(guān)系還沒有被完全證實(shí)。

1．2 FⅤL、凝血酶原、蛋白C、S與首次缺血性腦卒中的關(guān)系 前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ⅤL和凝血酶原基因突變與60歲以上人群缺血性腦卒中無關(guān)。小樣本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ⅤL與50歲以下缺血性腦卒中關(guān)系較弱。一項(xiàng)大樣本研究證實(shí)，無論是缺血性還是隱源性卒中，F(xiàn)ⅤL與卒中之間沒有聯(lián)系，但在有凝血障礙的病人這種關(guān)系增強(qiáng)。最近對55歲以下缺血性腦卒中與凝血酶原突變關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，無論是選擇性或非選擇性病人，缺血性腦卒中與凝血酶原突變的關(guān)系較弱。盡管病例報(bào)道證實(shí)早發(fā)性缺血性腦卒中病人蛋白C、S或抗凝血酶缺陷，但對照研究不支持這種聯(lián)系，因在血栓形成時(shí)這些蛋白質(zhì)被消耗，而在其他疾病時(shí)則表達(dá)增強(qiáng)[2]。

1．3 FⅤL、凝血酶原、蛋白C、S與復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的關(guān)系 對1 867例青壯年首次缺血性腦卒中的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，163例病人有復(fù)發(fā)性血管事件，包括86例復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中，未發(fā)現(xiàn)FⅤL或凝血酶原突變與卒中復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系，對蛋白C、S或抗凝血酶缺陷病人與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系還缺乏研究。 雖上述研究存在爭議，最近美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)對缺血性腦卒中的二級預(yù)防指南未推薦對上述物質(zhì)進(jìn)行篩查，只是提出根據(jù)臨床情況對表現(xiàn)異常的病人可以考慮抗凝治療。在首次發(fā)生動(dòng)脈性缺血性腦卒中，甚至在青年隱源性卒中或伴早期血栓形成事件家族史的病人，還沒有隨機(jī)對照研究比較抗凝與抗血小板治療的效果，但對于復(fù)發(fā)性特異性血栓形成的年輕病人，可以考慮進(jìn)行FⅤL、凝血酶原、蛋白C、S篩查和經(jīng)驗(yàn)性抗凝治療[3]。

2 抗磷脂抗體綜合征與缺血性腦卒中

2．1 概述 抗磷脂抗體(aPL)是一組針對各種酸性磷脂的自身抗體的總稱，包括抗心磷脂(aCL)、β2糖蛋白-1(抗β2GP1)免疫球蛋白IgG或IgM或狼瘡抗凝物(LA)通過作用于依賴磷脂的凝血因子產(chǎn)生不同的血栓前狀態(tài)。aPL可見于健康成人以及有無系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病人?？沽字贵w綜合征(APS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)兩個(gè)部分：如果至少存在下列1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)則符合APS[4]。

臨床標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管內(nèi)血栓形成：1次或以上臨床發(fā)作或動(dòng)脈、靜脈(表淺除外)或任何器官小血管血栓形成。(2)妊娠發(fā)病率：A．1次或以上形態(tài)正常胎兒的死亡原因不能解釋，或妊娠期>10周。B．妊娠10周前有 1次或1次以上形態(tài)正常新生兒早產(chǎn)。C．妊娠10周前有3次或3次以上連續(xù)自發(fā)性流產(chǎn)，其原因不能解釋。

實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：(1)血漿存在LA，2周或更多時(shí)候至少間隔12周。(2)血清或血漿存在中-高滴度的IgG或IgM的aCL抗體，GPL或MPL>40，2周或更多時(shí)候至少間隔12周。(3)血清或血漿存在抗IgG或IgM的β2GP1抗體，2周或更多時(shí)候至少間隔12周。強(qiáng)調(diào)需要有aCL或抗β2GP1高滴度，aPL存在2周而更多時(shí)候存在12周，APS其他臨床特點(diǎn)包括血小板減少癥、網(wǎng)狀青斑、瓣膜性心臟病和腎病。APS的少見表現(xiàn)是災(zāi)難性APS綜合征，特點(diǎn)是快速和廣泛的血栓性疾病和多器官衰竭。

2．2 aPL與APS的患病率 aPL患病率變化較大，因多個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間有不同的標(biāo)準(zhǔn)，尤其LA和aCL標(biāo)準(zhǔn)不一致，對陽性結(jié)果的不同分界點(diǎn)以及不同時(shí)間點(diǎn)的單次與重復(fù)檢查也有明顯差異。

2．3 aPL與首次或復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的關(guān)系 盡管aPL與卒中的關(guān)系已在老年卒中的研究中得到證實(shí)，但與青壯年卒中的關(guān)系僅限于病例對照研究。因此，認(rèn)為aPL可能是作為卒中的結(jié)果而不是卒中的先兆。對1 867例青壯年首次缺血性腦卒中的隨訪發(fā)現(xiàn)，6%病人伴aPL，在調(diào)整其他危險(xiǎn)因素后，復(fù)發(fā)性血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍，而非卒中或TIA的其他復(fù)發(fā)血栓事件少見。

有關(guān)老年人APS的定義目前還缺少相關(guān)研究資料，需要有高滴度和持續(xù)重復(fù)的檢查證實(shí)。對老年卒中或TIA的少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)aCL與血栓形成有關(guān)，老年人aCL患病率12%～16%。但大樣本華法林-阿司匹林的研究發(fā)現(xiàn)，單一時(shí)間點(diǎn)內(nèi)檢測aPL與復(fù)發(fā)性卒中沒有關(guān)系，因國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)對華法林或阿司匹林的反應(yīng)不同。此外，aPL與SLE病人缺血性腦卒中的研究發(fā)現(xiàn)，aPL與心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在調(diào)整其他相關(guān)因素后，血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍[5]。

2．4 aPL與APS的治療 專家共識認(rèn)為對這部分病人應(yīng)該與aPL陰性病人的治療相同，即抗血小板治療而不是抗凝治療，除非有抗凝治療指征者。APS病人治療的隨機(jī)對照研究資料較少，僅限于限2項(xiàng)非選擇性SLE病人的臨床試驗(yàn)，主要是伴有脈血栓形成的APS病人。比較華法林與高強(qiáng)度華法林治療后的INR目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度華法林有INR增高的趨勢。首次卒中病人應(yīng)用華法林或阿司匹林治療對以后的復(fù)發(fā)性血管閉塞事件沒有明顯不同。循證醫(yī)學(xué)專家推薦，對確診為APS或和動(dòng)脈血栓形成病人，主要選擇華法林，INR>3，或與抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，INR 2～3。推薦理由是，研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈和靜脈血栓形成病人的復(fù)發(fā)事件較高，而INR>3的病人復(fù)發(fā)事件較低[6]。也有研究持不同意見，認(rèn)為APS的隨機(jī)試驗(yàn)缺乏說服力，他們認(rèn)為參與試驗(yàn)的多數(shù)APS病人伴靜脈血栓形成，而參與華法林或阿司匹林研究的病人多伴有aPL而非APS，認(rèn)為單獨(dú)抗血小板與華法林治療的INR 2～3同等有效，AHA二級預(yù)防指南未說明抗凝治療的強(qiáng)度，提出發(fā)病后未開始抗凝治療的病人作為抗血小板治療的指征(1級推薦，A級證據(jù))。

對多數(shù)伴APS的隱源性卒中病人，選擇抗血小板作為一線治療，但對伴SLE、APS其他表現(xiàn)，如網(wǎng)狀青斑、血小板減少癥和宮內(nèi)死胎或復(fù)發(fā)性血栓形成病人，可考慮應(yīng)用華法林治療，INR 2～3。

3 同型半胱氨酸或甲基四氫葉酸還原酶基因突變

3．1 概述 同型半胱氨酸(tHcy)通過人體必需的氨基酸蛋氨酸產(chǎn)生，經(jīng)2條途徑代謝：一條經(jīng)葉酸、依賴B2或B12甲基化通路到蛋氨酸，另一條經(jīng)依賴B6轉(zhuǎn)硫作用到胱硫醚。甲基四氫葉酸還原酶(MFHFR)是再甲基化過程的關(guān)鍵酶，MFHFR(MFHFR C677T)受熱分解變異后活性降低及葉酸濃度低的人群tHcy濃度增高，但葉酸濃度高的人群則相反。高胱氨酸尿是一種罕見的遺傳性疾病，在兒童和青年時(shí)期發(fā)生動(dòng)、靜脈血栓形成事件，部分與體內(nèi)tHcy增高有關(guān)。研究顯示，tHcy濃度增高與血管病輕度增加有關(guān)，但二級預(yù)防未證實(shí)降低tHcy減少卒中復(fù)發(fā)的臨床效果，提示tHcy可能是一種風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志而不是一種因果關(guān)系[7]。

MFHFR C677T變異人群由于葉酸攝入減少而tHcy濃度升高，這種關(guān)系能排除其他危險(xiǎn)因素對tHcy濃度的混雜作用(即孟德爾隨機(jī)化)，但孟德爾隨機(jī)化研究得出自相矛盾的結(jié)果，雖然MFHFR C677T變異人群腦卒中的發(fā)病率較高，但未證實(shí)與冠心病的關(guān)系，認(rèn)為這種變異與心血管病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系可能依賴于人群的葉酸狀態(tài)，補(bǔ)充葉酸后能降低心血管病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3．2 同型半胱氨酸血癥的發(fā)病率 同型半胱氨酸(tHcy)濃度受年齡和人群影響，同時(shí)也與膳食中葉酸含量有關(guān)。同型半胱氨酸血癥分為輕微(tHcy，12～30 μmol/L)、中度(tHcy，30～100 μmol/L)和嚴(yán)重(tHcy，>100 μmol/L)。輕微增加在人群中非常普遍，由于B12或葉酸濃度降低或MFHFR受熱分解變異所致。中度到嚴(yán)重增高少見，常與tHcyβ合成酶(CβS)、MFHFR或B12代謝酶的遺傳缺陷有關(guān)。嚴(yán)重增高引起同型半胱氨酸血癥常由CβS缺陷的常染色體隱性遺傳引起。臨床診斷同型半胱氨酸血癥患病率為1/30萬，但最常見的純合性I278T突變的發(fā)病率有較大差異，約1/20萬，提示有不完全外顯率[8]。

3．3 輕、中度tHcy增高的治療 B族維生素治療輕度tHcy增高(男性>9.5 μmol/L，女性>8.5 μmol/L)的臨床試驗(yàn)未證實(shí)能夠降低心血管病或卒中的風(fēng)險(xiǎn)，無論是大劑量組(葉酸2.5 mg，B65 mg，B121 mg)或小劑量組(葉酸2.5 mg，B62.5 mg，B120.4 mg)對缺血性腦卒中或冠心病的次要結(jié)果或死亡風(fēng)險(xiǎn)無明顯不同。另一試驗(yàn)入選5 522例血管病或糖尿病病人，應(yīng)用大劑量B族維生素(葉酸2.5 mg，B65 mg，B121 mg)或安慰劑，2組在心肌梗死、卒中或心血管原因的死亡等主要結(jié)果方面無明顯不同，但隨訪發(fā)現(xiàn)，大劑量B族維生素組小卒中成分明顯減少，分層分析顯示，對那些未進(jìn)行抗血小板治療的病人獲益更大[9]。維生素預(yù)防卒中試驗(yàn)(VITATOPS)入選TIA 和缺血或出血性卒中病人，盡管沒有根據(jù)tHcy水平選擇病人，但平均tHcy濃度為14.3 μmol/L。多數(shù)為亞洲國家病人，也沒有在食品中給予強(qiáng)化葉酸的背景，與安慰劑組相比，B族維生素組在卒中的主要終點(diǎn)，心肌梗死或血管性死亡的發(fā)生率15%，對照組為17%。平均隨訪3.4 a，絕對風(fēng)險(xiǎn)降低1.56%。雖然卒中的次要終點(diǎn)結(jié)果與心肌梗死在兩組間無明顯差異，但B族維生素組血管性死亡明顯減少。

3．4 嚴(yán)重tHcy增高的治療 目前未對同型半胱氨酸血癥的隨機(jī)治療試驗(yàn)，多數(shù)證據(jù)來自治療與未治療病人的比較。Mudd等對629例同型半胱氨酸血癥病人治療發(fā)現(xiàn)，20歲以前血管事件30%，30歲以前增加到50%。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，158例同型半胱氨酸血癥病人治療后17例發(fā)生血管事件，而以前資料的相同病人未經(jīng)治療者112例發(fā)生血管事件，但對強(qiáng)化治療的效果提出問題：首先是在以前的自然病程研究中，治療前后發(fā)生血管事件的時(shí)間不一致，顯示B組維生素降低血管事件的風(fēng)險(xiǎn)程度較小。二是大多數(shù)研究在最初得出的早期風(fēng)險(xiǎn)評估而在以后的研究中未得到證實(shí)或結(jié)論不準(zhǔn)確，多數(shù)CβS純合子病人早期無明顯臨床表現(xiàn)，因此對其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測可能存在一定偏差，同時(shí)對降低tHcy濃度治療的受益程度不明[10]。

3．5 有關(guān)同型半胱氨酸血癥治療的爭議 對中度同型半胱氨酸血癥來說，盡管沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)將卒中作為主要終點(diǎn)得出有意義的結(jié)果，或未減少卒中的次要終點(diǎn)結(jié)果，但研究認(rèn)為以前的試驗(yàn)存在某些缺陷，因研究中包括的腎臟損害病人應(yīng)用B組維生素可加重病情或?qū)ρa(bǔ)充B族維生素產(chǎn)生抵抗，也沒有補(bǔ)充足量的B12以克服對B12亞臨床吸收障礙。Post-hoc亞組分析在排除腎臟損害后，顯示補(bǔ)充B族維生素對卒中預(yù)防的明顯益處。隨機(jī)實(shí)驗(yàn)顯示，糖尿病性腎病補(bǔ)充B族維生素引起腎小球?yàn)V過率明顯降低而增加血管事件，認(rèn)為對腎臟損害病人降低tHcy治療可能有益[11]。從以上觀點(diǎn)看，對腎功能正常的同型半胱氨酸血癥病人考慮給予B族維生素治療(葉酸2.5 mg，B65 mg，B121 mg)。

對嚴(yán)重的同型半胱氨酸血癥病人，尤其是隱源性復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的年輕病人考慮進(jìn)行tHcy或MTHFR不耐熱變異的篩查，特別是伴其他血栓或早期血栓形成家族史者。但對嚴(yán)重同型半胱氨酸血癥病人篩查的資料有限，意大利6個(gè)血栓中心對19 678例有血栓形成傾向的病人進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)，僅2/1 000病人的tHcy>100 μmol/L，而僅有2/10 000病人作為首次卒中發(fā)作的原因。雖然有純合子I278T和CβS其他突變的報(bào)道，但僅有血管表現(xiàn)而無tHcy相關(guān)的表型特點(diǎn)，也可能是對tHcy的篩查過低所致。對MTHFR不耐熱變異的篩查更少，因純合子的多態(tài)性一般引起tHcy濃度輕度增高，且僅在膳食中葉酸缺乏的情況下。對伴CβS缺陷的病人，如近視、晶體異位、精神退縮、骨骼肌異常及馬方綜合征等應(yīng)進(jìn)行tHcy的篩查。

4 缺血性腦卒中與卵圓孔未閉的高凝狀態(tài)

有關(guān)缺血性腦卒中與卵圓孔未閉(PFO)的報(bào)道較少，有研究提出，對這一情況的處理原則是針對PFO而不是缺血性腦卒中，但也有不同意見。首先認(rèn)為，以前的研究證據(jù)有限且不一致，隱源性缺血性腦卒中病人和卵圓孔未閉病人很可能伴血栓前狀態(tài)，而非單一的隱源性缺血性腦卒中。FⅤL和凝血酶原突變是疾病因果關(guān)系的一種聯(lián)系過程，根據(jù)PFO評估卒中病人存在明顯的選擇性偏差。由于蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷發(fā)生的頻率較低，且研究的樣本量太小，因此認(rèn)為這種血栓前狀態(tài)能否真正代表PFO的早發(fā)性隱源性卒中無太多的實(shí)際意義。其次，臨床研究發(fā)現(xiàn)，18～60歲隱源性卒中及PFO病人的復(fù)發(fā)性卒中的比例非常低，每年復(fù)發(fā)率0.6%～1.7%，PFO病人卒中復(fù)發(fā)的比例甚至更低，而在老年人或伴其他血管危險(xiǎn)因素的病人卒中方法的比例較高，因此認(rèn)為PFO不能作為卒中復(fù)發(fā)的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第三，PFO封堵術(shù)與常規(guī)的抗凝與抗血小板治療相比，對卒中復(fù)發(fā)未顯示出明顯優(yōu)勢。因此認(rèn)為對早發(fā)性隱源性缺血性腦卒中和PFO病人進(jìn)行血栓前狀態(tài)篩查的意義不明[12]。

5 結(jié)論

除對持續(xù)性aPL進(jìn)行檢測外，現(xiàn)有證據(jù)不支持對年輕成人首次隱源性缺血性腦卒中，甚至伴有PFO的病人進(jìn)行高凝狀態(tài)的篩查，但對年輕成人的復(fù)發(fā)性隱源性缺血性腦卒中有理由進(jìn)行高凝狀態(tài)篩查，此情況考慮給予經(jīng)驗(yàn)性抗凝治療。

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(收稿2017-03-16)

責(zé)任編輯：夏保軍

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.14.037

R743.3

A

1673-5110(2017)14-0110-04

△通信作者：王運(yùn)良，醫(yī)學(xué)博士，博士后，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：腦血管病和神經(jīng)變性疾病。Email：wangyunliang81@163.com