腦實(shí)質(zhì)超聲在帕金森病中的診斷價(jià)值

張 麗綜述， 白 晶， 許鵬飛， 劉 影審校

腦實(shí)質(zhì)超聲在帕金森病中的診斷價(jià)值

張 麗1綜述， 白 晶2， 許鵬飛3， 劉 影4審校

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢(shì)平衡障礙為主要特征。一般情況下只有當(dāng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損害50%以上患者才會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。PD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是尸檢后神經(jīng)病理學(xué)檢查，而這嚴(yán)重阻礙制定緩解PD患者癥狀的臨床決策[2]。因此，診斷PD主要基于患者的臨床表現(xiàn)及醫(yī)生的專業(yè)知識(shí)，這就導(dǎo)致了一批PD患者漏診或誤診。 因此，我們需要一項(xiàng)可信、方便的輔助檢查工具在我們?cè)\斷PD的過程中提供幫助。而符合目前已知的帕金森病診斷的影像學(xué)方法和早期生物學(xué)標(biāo)記有正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、嗅覺檢測(cè)等，均因價(jià)格昂貴、實(shí)踐性不強(qiáng)或特異性差難以推廣。腦實(shí)質(zhì)超聲(Transcranial Sonography，TCS)已被證實(shí)是一種在運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的診斷和鑒別診斷中非常有用的檢查手段[3，4]。其特征性的超聲特點(diǎn)是黑質(zhì)(Substantia Nigra，SN)回聲增強(qiáng)，即使在PD的早期階段甚至在亞臨床階段也能觀察到[5～7]。因?yàn)樗囊撰@取性和較高的診斷價(jià)值，已經(jīng)在世界上許多地方廣泛使用。1995年，Becker第一次敘述了PD與SN高回聲之間的聯(lián)系[8]，在過去的21年里，腦實(shí)質(zhì)超聲在運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的診斷及鑒別診斷中已經(jīng)發(fā)展成一種重要的輔助檢查工具。在某些醫(yī)學(xué)中心，無(wú)論是科研還是臨床常規(guī)檢查中，TCS被用來評(píng)價(jià)SN、中腦中縫、基底神經(jīng)節(jié)、腦室等的異常特征[9]，而最近幾年里，有不少關(guān)于TCS就其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)查研究，如亨廷頓病、阿爾茨海默病、多系統(tǒng)萎縮等，都獲得了不等程度的驚喜發(fā)現(xiàn)。而關(guān)于TCS篩查路易體癡呆的研究也取得一定進(jìn)展[10]。就TCS在PD的診斷及鑒別診斷價(jià)值，歐洲神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟將TCS列為診斷PD的A級(jí)推薦證據(jù)[11]。陳生弟等就TCS對(duì)PD的診斷準(zhǔn)確性作了系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析后得出結(jié)論，PD與健康對(duì)照組相比，TCS有較高的診斷準(zhǔn)確率[12]。TCS的可行性受患者骨窗及操作者水平限制，但具有耗時(shí)短、費(fèi)用低、無(wú)輻射、患者依從性好、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，大大方便了其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。但目前該檢查在臨床中的應(yīng)用尚不廣泛，為提高臨床工作者對(duì)此項(xiàng)檢查的認(rèn)識(shí)，特書此文，以供參考。

1 TCS檢查方法

自首次應(yīng)用TCS評(píng)價(jià)深部腦組織構(gòu)造以來，如何獲得清晰圖像便成為一個(gè)需要迫切解決的問題。而B型超聲技術(shù)的發(fā)展，即利用1.5～3.5 MHz的相控陣探頭并改進(jìn)信號(hào)處理模式的超聲技術(shù)，明顯提高了圖像分辨率。因此，與早期的TCS系統(tǒng)甚至MRI的圖像相比，現(xiàn)在的TCS系統(tǒng)可以提供更高分辨率的圖像。通常的檢查部位有顳窗、枕窗、眼窗、額窗。在TCS檢查中常用的軸向切面包括經(jīng)中腦切面、經(jīng)腦室中線切面、經(jīng)丘腦水平的經(jīng)間腦切面，常用的冠狀切面有前冠狀切面、中冠狀切面、后冠狀切面。在2007年由Walter等[13]提出中腦切面可以觀察到SN、紅核及腦干中縫核。在PD的診斷中我們主要看SN回聲強(qiáng)度，在其鑒別診斷和其他研究中還可看基底神經(jīng)節(jié)等其他深部腦組織結(jié)構(gòu)。TCS超聲系統(tǒng)的參數(shù)選擇為：顯像深度一般為14～16 cm，對(duì)于頭圍偏小的患者，顯像深度可以適當(dāng)調(diào)小，以使對(duì)側(cè)半球或骨板顯示為宜，動(dòng)態(tài)范圍為45～55 dB，增益補(bǔ)償和亮度為自動(dòng)調(diào)節(jié)。受試者取平臥位，檢查者將探頭緊貼于受試者一側(cè)的顳窗，沿耳眶線(耳尖與眼角連線)方向掃描中腦水平橫斷面，中腦位于圖像的中間部位。受試者骨窗的超聲波穿透性良好是獲得可靠TCS圖像的先決條件，因此在整個(gè)檢查過程中顯示屏上都應(yīng)看到中線結(jié)構(gòu)及對(duì)側(cè)骨板。有報(bào)道稱10%～20 %的人顳窗穿透能力差，特別是老年女性及亞洲人[14～16]。因女性絕經(jīng)后雌激素分泌減少，所以出現(xiàn)顳窗穿透不良較同齡男性患者更多見[13]；所以在TCS檢查過程中，可見到男性SN回聲增強(qiáng)的陽(yáng)性率較女性增高。

在平行于耳眶線上的軸線上，可以看到中腦呈相對(duì)均質(zhì)的蝴蝶形低回聲，中央細(xì)線樣強(qiáng)回聲為中腦中線，四周環(huán)繞著的強(qiáng)回聲為腳間池，同側(cè)的SN及同側(cè)的紅核。覆蓋在SN的解剖位置上呈片狀或棒狀的回聲區(qū)域要盡可能清晰地呈現(xiàn)出來。將此圖像凍結(jié)、放大，移動(dòng)光標(biāo)標(biāo)記中腦區(qū)域，計(jì)算其面積；在凍結(jié)狀態(tài)，回聲增強(qiáng)的SN面積也要測(cè)量保存。SN回聲強(qiáng)度過去常行半定量分級(jí)：低回聲；稍強(qiáng)回聲；強(qiáng)回聲(明顯高于周圍腦實(shí)質(zhì)回聲)。與這種主觀評(píng)價(jià)SN回聲強(qiáng)度半定量分級(jí)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)相比，測(cè)量SN回聲增強(qiáng)面積的方法更常使用，無(wú)論于操作者還是研究試驗(yàn)，該法都有很高的重復(fù)性。將黑質(zhì)回聲強(qiáng)度分為5個(gè)等級(jí)[17]：I級(jí)：均勻分布的低回聲，與腦干回聲相同；II級(jí)：散在點(diǎn)狀、細(xì)線狀稍強(qiáng)回聲，較腦干回聲稍高；III級(jí)：斑片狀中等強(qiáng)度回聲，較中腦腦池回聲低；IV級(jí)：斑片狀增強(qiáng)回聲，與中腦周圍腦池回聲相同；Ⅴ級(jí)：斑片狀增強(qiáng)回聲，較中腦周圍腦池回聲高。當(dāng)SN回聲強(qiáng)度≥Ⅲ級(jí)時(shí)，測(cè)量SN的高回聲面積(SN+)[18]，SN高回聲面積測(cè)量法降低了測(cè)量偏倚，更精確、可信。為評(píng)判黑質(zhì)回聲正常(SN-)及黑質(zhì)回聲增強(qiáng)(SN+)，很多實(shí)驗(yàn)室依據(jù)自己的設(shè)備及條件提出并使用了不同的面積閾值。在這個(gè)軸線上的另一個(gè)重要結(jié)構(gòu)是中腦中線，它正常表現(xiàn)為高回聲，呈前后方向橫跨中腦，代表匯聚很多核團(tuán)及神經(jīng)纖維的中縫核系統(tǒng)。中縫線采用半定量方法分正常(連續(xù))和異常(不連續(xù)或缺損)[13]。67% (37%～95%)的抑郁患者和僅15% (5%～36%)的無(wú)神經(jīng)退行性疾病病史的非抑郁者的中縫核呈低回聲表現(xiàn)，而后者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是那些中縫線正常的非抑郁者的3.03 (95%CI，2.44～3.75；P<0.001)倍，以上是Christos Krogias等總結(jié)分析近幾年已刊登的關(guān)于中縫核系統(tǒng)回聲與抑郁的相關(guān)性數(shù)據(jù)得出的結(jié)論[19]。為了評(píng)估第3腦室，應(yīng)該在測(cè)量中腦平面的軸線上向上傾斜移動(dòng)10°～20°，然后會(huì)看到一個(gè)被兩條高回聲的亮線環(huán)繞的無(wú)回聲結(jié)構(gòu)，即第3腦室，將圖像放大、凍結(jié)、保存，分別標(biāo)記身體同側(cè)和對(duì)側(cè)的兩條亮線，測(cè)量?jī)删€間最小垂直距離，即第三腦室寬度。

2 黑質(zhì)回聲增強(qiáng)原理及對(duì)PD的診斷價(jià)值

90%的PD患者黑質(zhì)回聲存在異常，而只有10%的健康人群黑質(zhì)回聲異常[7，20]。一項(xiàng)前瞻性的研究表明，以黑質(zhì)異常高回聲面積≥0.20 cm2為診斷PD金標(biāo)準(zhǔn)，TCS診斷的特異性為83.4%，敏感性為97.7%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.9%，準(zhǔn)確率為88.3%[21]。陳生弟等對(duì)來自13個(gè)國(guó)家共納入4386人的31項(xiàng)研究，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析效應(yīng)量大小，應(yīng)用Meta-回歸和敏感性分析探討TCS對(duì)于區(qū)別PD與正常對(duì)照組可能存在的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)TCS的總體診斷精確性有高度異質(zhì)性，表現(xiàn)為合并敏感性及特異性分別為0.83 (95%CI0.81～0.85)、 0.87 (95%CI0.85～～0.88)，它的陽(yáng)性似然比、陰性似然比及診斷比值比分別為6.94 (95%CI5.09～9.48)，0.19 (95%CI0.16～0.23)，42.89 (95%CI30.03～61.25)[12]。在健康人中，SN(+)人群患PD的風(fēng)險(xiǎn)較SN(-)的人群高[22]，所以有學(xué)者認(rèn)為SN(+)是PD一個(gè)很強(qiáng)的生物學(xué)標(biāo)記[23]。90%的PD具有SN(+)特征，并且在一項(xiàng)隨訪5 y的研究中發(fā)現(xiàn)，50歲以上的健康中老年人中具有SN(+)的患PD的風(fēng)險(xiǎn)是SN(-)對(duì)照組的20倍[22]。也有研究認(rèn)為黑質(zhì)異常是PD的臨床前期表現(xiàn)[24，25]。Becker等認(rèn)為SN強(qiáng)回聲形成的原因主要是由于鐵在SN的聚集[8]，在動(dòng)物模型中，黑質(zhì)回聲面積隨著黑質(zhì)鐵的濃度的增加而增加[26]，Zeeca等對(duì)60例PD患者的尸檢腦組織學(xué)測(cè)定表明，黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積與鐵蛋白蓄積區(qū)顯著正相關(guān)，與神經(jīng)黑色素含量顯著負(fù)相關(guān)，鐵被認(rèn)為是促發(fā)黑質(zhì)神經(jīng)元氧化應(yīng)激反應(yīng)甚至死亡的因素之一[27]。SN(+)是穩(wěn)定性表現(xiàn)，與疾病的階段無(wú)明顯關(guān)系，并在5 y隨訪中發(fā)現(xiàn)其與病程也無(wú)關(guān)，因此不能反映疾病的進(jìn)展情況[28]，被看做是神經(jīng)退行性疾病的易感標(biāo)志，與病程無(wú)關(guān)[29]。具有黑質(zhì)強(qiáng)回聲的健康人在PET檢查中18氟-多巴攝取減少更加提示超聲下黑質(zhì)強(qiáng)回聲可能是一種黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)易損傷的生物學(xué)標(biāo)記[30]?；加锌焖傺蹌?dòng)睡眠行為障礙(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)或嗅覺減退且合并 SN(+)的人群，患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[31，32]。德國(guó)一項(xiàng)納入116例萊比錫大學(xué)的學(xué)生和附屬醫(yī)院職工(年齡≥18歲，女性51例)的橫斷面觀察性研究，所有參與者行TCS檢查，應(yīng)用Fitzpatrick皮膚分型(分為Ⅰ～Ⅵ型，Ⅰ型為極易發(fā)生日曬紅斑、從不發(fā)生日曬黑化，未曝光區(qū)皮膚顏色為白色；Ⅵ型為從不發(fā)生日曬紅斑、日曬后皮膚顏色呈黑色，未曝光區(qū)皮膚顏色為黑色。中間四型則是除外上述兩種極端類型者，根據(jù)紅斑和黑化的難易程度劃分)評(píng)估皮膚色素沉著類型，發(fā)現(xiàn)曝光皮膚色素沉著越輕的人，SN回聲面積越大，該發(fā)現(xiàn)為PD發(fā)病提供了新的證據(jù)[33]。就黑質(zhì)高回聲面積與UPDRS-Ⅲ的評(píng)分，目前存在爭(zhēng)議，我國(guó)一項(xiàng)較新的研究認(rèn)為黑質(zhì)強(qiáng)回聲與PD患者病程、起病年齡無(wú)關(guān)，而較大側(cè)黑質(zhì)高回聲與UPDRS評(píng)分的總分、第Ⅲ部分及Hoehn&Yahr分級(jí)有明顯相關(guān)性。黑質(zhì)高回聲面積在臨床癥狀(UPDRSⅢ)較重的對(duì)側(cè)較大[34]，而同年國(guó)外一項(xiàng)納入35例PD患者的的橫斷面研究分析數(shù)據(jù)后認(rèn)為一側(cè)的UPDRS-Ⅲ(肌強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩)運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分與對(duì)側(cè)的SN高回聲面積在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異，并認(rèn)為較大側(cè)的SN高回聲面積與UPDRS評(píng)分也不相關(guān)[35]。SN(+)與PD癥狀有無(wú)相關(guān)性及相關(guān)程度如何，需要進(jìn)一步探討，相信大樣本多中心研究在這方面會(huì)有所突破。

3 TCS在PD鑒別診斷中的應(yīng)用

具有非典型帕金森癥狀的疾病，如多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)、進(jìn)行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)易被誤診PD，而TCS已發(fā)展成一種評(píng)估腦干和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的重要輔助檢查工具，對(duì)多種運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的鑒別診斷有很大幫助[7]。在疾病的早期，若TCS檢測(cè)到的黑質(zhì)為高回聲則提示原發(fā)性PD；若黑質(zhì)為低回聲，伴隨豆?fàn)詈烁呋芈?，則提示為非典型的帕金森綜合征；若黑質(zhì)高回聲，伴隨豆?fàn)詈烁呋芈暥嗵崾綪SP或多系統(tǒng)萎縮的帕金森型，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值96%以上[36]。72%～82%的MSA和PSP患者的豆?fàn)詈擞懈呋芈暩淖?，而只?0%～25%的PD患者有此特征[24]。在臨床上還有2種常見的易混淆PD的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，一種是特發(fā)性震顫(Essential Tremor，ET)，而借助TCS可以發(fā)現(xiàn)，ET患者中SN(+)的發(fā)生率較健康人明顯增加，但顯著低于PD患者中SN(+)的發(fā)生率[13]。一個(gè)關(guān)于這方面的系統(tǒng)綜述得出TCS鑒別PD和ET的敏感度為75%～86%[37]的結(jié)論。另一種是不寧腿綜合征(Restless Legs Syndrome，RLS)，黑質(zhì)常呈現(xiàn)低回聲，且SN(-)在RLS中具有較高的敏感度(82%)、特異度(83%)及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(94%)[38]，中縫核呈低回聲的現(xiàn)象較健康對(duì)照組更普遍，并且該特征與抑郁和周期性腿動(dòng)相關(guān)。結(jié)合這兩個(gè)特征，RLS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)97%。對(duì)于PD的鑒別診斷，詳細(xì)詢問病史尤為重要，尤其是患者的發(fā)病年齡、主要癥狀及伴隨癥狀、家族史及加重緩解因素等。

TCS的可行性受患者骨窗及操作者水平限制，但具有耗時(shí)短、費(fèi)用低、無(wú)輻射、患者依從性好、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是PD的重要輔助檢查工具，值得推廣應(yīng)用。

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1003-2754(2017)07-0670-03

R742.5

2017-05-10；

2017-06-20

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科碩士研究生，吉林 長(zhǎng)春 130021，現(xiàn)就職于南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽(yáng) 473000；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科與神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；3.南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 南陽(yáng) 473000；4.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭頸部血管超聲中心，吉林 長(zhǎng)春 130021) 通訊作者：許鵬飛，E-mail：xupf91@163.com；劉 影，E-mail：813158694@qq.com