空腸彎曲桿菌感染相關(guān)的吉蘭-巴雷綜合征易感基因的研究進展

彭 靜， 邢燕蒙， 吳川杰綜述， 劉洪波審校

綜 述

空腸彎曲桿菌感染相關(guān)的吉蘭-巴雷綜合征易感基因的研究進展

彭 靜1， 邢燕蒙2， 吳川杰1綜述， 劉洪波1審校

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre’ syndrome，GBS)是一種發(fā)生在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，是遺傳易感者在環(huán)境因素的作用下，自身免疫功能發(fā)生紊亂并攻擊自身周圍神經(jīng)組織的成分，如神經(jīng)節(jié)苷脂，造成神經(jīng)組織的損傷。一般將GBS分為急性炎性脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory polyradiculoneuropathy，AIDP)、急性運動軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)、急性運動感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller-Fisher 綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)幾個亞型。

空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni，Cj)是細菌性腸炎最常見的致病微生物之一，其主要通過污染的食物和水傳播。普通人感染后數(shù)天可恢復(fù)正常。在GBS中，空腸彎曲菌感染是最常見的前驅(qū)感染事件，可見于25%～40%以上的患者。目前，O：19型空腸彎曲菌是致GBS最常見的血清型。在GBS患者血清中能檢測到高滴度的抗GM1抗體，尤其是在Cj感染誘發(fā)的GBS中更常見[1]。Cj α-2，3唾液酸化脂寡糖 (lipooligosaccharides，LOS)表達GM1a和 GD1a樣的表位，大多數(shù)研究認為Cj致GBS的發(fā)病機制是分子模擬，即Cj的表面的LOS，主要是唾液酸寡糖與人類的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)相似，免疫耐受被打破后，自身反應(yīng)性淋巴細胞和抗體對自身神經(jīng)組織進行攻擊，導(dǎo)致周圍神經(jīng)的損傷，從而產(chǎn)生肢體無力、感覺異常、自主神經(jīng)功能紊亂、呼吸衰竭等臨床表現(xiàn)。

Cj感染患者發(fā)展為GBS的機率僅為0.1%，而Cj基因多態(tài)性不足以解釋部分Cj感染者發(fā)生GBS的自身免疫機制。另有一家族性GBS的報道提示可能與家族易感性有關(guān)[2]。本文對發(fā)生GBS最常見的感染誘因：空腸彎曲菌(Cj)感染所致的GBS患者的易感基因歸納如下。

1 人類白細胞抗原(human leukocyte antigene，HLA)-Ⅰ類基因

1.1 HLA-B35基因 Yuki等[3]報道了6例日本GBS患者，其中5例在起病前均發(fā)生過腹瀉，血清抗Cj抗體滴度增高4倍，其中2例患者的糞便中分離出Cj，且血清型為LIO7。5例患者血清測到高滴度的抗GM1 IgG抗體，1例患者測到抗GD1aIgG，且隨臨床表現(xiàn)的改善呈下降趨勢。用微量淋巴細胞毒性試驗對HLA血清型分型，結(jié)果6例患者均有HLA-B35抗原的增加，并且電生理檢查均證實為AMAN。隨后報道的伴有血清學(xué)或病原學(xué)檢測為抗Cj抗體陽性或糞便Cj陽性和血清抗GM1、GM2、GD1b IgG或IgM陽性的案例，除Chatzipanagiotou報道的11歲男孩由于病程短、恢復(fù)快，未行神經(jīng)電生理檢查，其余案例均為AMAN，基因檢測顯示患者攜帶有HLA-B35及與其相似的HLA-B52基因[4～6]。國內(nèi)郭力等[7]對國內(nèi)GBS患者的HLA進行分型，結(jié)果為HLA-B15、B35與AMAN相關(guān)，HLA-A33、DR16和DQ5與AIDP的易感性有關(guān)。HLA-B35基因是如何參與Cj感染后GBS發(fā)病的具體機制并不清楚，HLA-B35/Cj (血清型PEN：19)復(fù)合物與T細胞受體結(jié)合之后可更有效地激活T細胞，特異性的B細胞被T細胞激活后產(chǎn)生針對Cj (PEN：19)的脂多糖交叉反應(yīng)性的GM1抗體，從而介導(dǎo)了髓鞘或軸索的損傷。

1.2 HAL-B54、Cwl基因 Koga等[8]對日本Cj感染所致GBS患者的研究發(fā)現(xiàn)其與HAL-B54及Cwl顯著相關(guān)。部分研究中因病例數(shù)少，僅得出在Cj感染后的GBS或FS中B54和Cwl頻率的增高。而Koga等的研究病例中Cj感染比例較大。HLA-B54和Cw1與神經(jīng)Sweet綜合征密切相關(guān)，在日本人群中的研究發(fā)現(xiàn)HLA-B54與DRB1*0405之間存在連鎖不平衡性，并在自身免疫性肝炎患者中的頻率顯著升高[9]。而關(guān)于GBS的研究甚少，亟待進一步研究并揭示其機制。

2 HLA-Ⅱ類基因

Ree等[10]對103例英國患者進行前瞻性研究，其中30例患者均經(jīng)病原學(xué)或血清學(xué)證實有Cj感染，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*05和DQB1*0301在Cj陽性患者中的頻率均高于Cj陰性組和對照組。而將DQB1*0301，0302和0303合為DQB1*03時，有顯著差異，可能由于這三種DQB*03亞型肽結(jié)合溝槽有相似之處，而DRBl*05和DQB1*0301具有連鎖不平衡，而DQB1*03在丹麥和日本人群中與Cj感染致GBS無關(guān)。這可能與HLA基因在疾病中的微效作用、各種HLA分子間的相互作用、種族差異等有關(guān)。

Ma等[11]對日本患者的研究發(fā)現(xiàn)在Cj陽性和抗GM1抗體陽性的亞組中，有HLA-DRB1*0803的頻率增高，并且大多數(shù)患者存在O：19型空腸彎曲菌的感染。HLA-DRB1*08上存在數(shù)量和大小不一的DR基因，因而HLA-DRB1*0803頻率的升高可能有其他基因的參與或與其他基因存在連鎖不平衡性。

Geleijns等[12]的研究認為HLA-Ⅱ類基因不是整體GBS的易感因素，HLA-DRB1*04在發(fā)病前有腹瀉患者和抗GQ1b陽性亞組中升高，在抗GM1陽性亞組中降低，表明抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的產(chǎn)生與HLA-DRB1*04基因有關(guān)。

”Sinha等[13]研究北印度GBS患者的HLA-DRβ1和DQβ1，結(jié)果顯示DRβ1*0701、FcgammaRIIA-H/H131在有微生物前驅(qū)感染的GBS組中有統(tǒng)計學(xué)意義。25例微生物感染者中有19例為Cj感染，且血清中均檢測到抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體。DRβ1*0701與FcgammaRIIA-H/H131可能與增強微生物抗原表位的免疫應(yīng)答有關(guān)，并且在FcgammaRIIA-H/H131高親和力抗體的協(xié)助下，尤其是表達在施萬細胞表面的FcgammaRIIA-H/H131進一步加劇了抗體介導(dǎo)的免疫損傷，導(dǎo)致GBS的發(fā)生[14]。

國內(nèi)的李海峰等[15]檢測47例GBS患者的HLA-Ⅱ類分子，其中20例患者有前驅(qū)Cj感染，17例有抗GM1IgG，15例有抗GM1IgM，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在有抗GM1IgG 抗體的亞組中有DQA1 * 0301頻率的升高，在有Cj前驅(qū)感染的亞組中有DQA1 * 0302頻率的升高。HLA-DQA1 *0301 、DQA1*0302在呈遞外來Cj抗原的過程中起重要作用，并且Cj外膜上的糖蛋白與神經(jīng)節(jié)苷脂上的位點相似，增強的抗原呈遞作用及免疫耐受的打破最終導(dǎo)致自身抗GM1抗體的產(chǎn)生和神經(jīng)髓鞘的損傷。

近年的研究也發(fā)現(xiàn)了新的易感基因，Hasan等[16]在伊拉克人的研究發(fā)現(xiàn)DRB1*03：01 、DRB4*01：01 與GBS相關(guān)。Fekih-Mrissa 等[17]在突尼斯人中發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*14和DRB1*13與GBS的易感性有關(guān)。2015年關(guān)于HLA-DQB1多態(tài)性與GBS的易感性的Meta分析結(jié)果顯示在亞洲患者中HLA-DQB1* 030x和在總患者中HLA-DQB1* 060x趨近有意義[18]。Schirmer等[19]研究了德國14例地方聚集性和區(qū)域聚集性的GBS患者，與散發(fā)性GBS相比，DQB 1*05：01頻率升高并伴更嚴重的臨床表現(xiàn)、更高自身免疫性抗體陽性率和Cj感染率。總之，HLA分子復(fù)等位基因的數(shù)量龐大，且大多存在連鎖不平衡性，加上種族的差異、樣本量的不同、HLA基因檢測技術(shù)的變化，得出的結(jié)果往往不一致。目前缺乏對HLAⅢ類基因的研究，因此HLAⅢ類分子作為候選的易感基因仍具有進一步研究的價值。

3 CD1基因

Caporale等[20]在意大利GBS的研究顯示攜帶CD1*E01/01基因型者有2.5倍的風(fēng)險發(fā)生GBS，而在各臨床亞型、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性組及Cj組中均無顯著性差異。CD1A*01/02 和CD1E*01/02基因型具有保護作用。劉洪波等[21]在中國漢族的126例GBS患者中，關(guān)于CD1基因的研究，得出攜帶CD1A* 02 /02有2.5倍的風(fēng)險患GBS，CD1E與GBS的易感性無關(guān)。CD1分子尤其在涉及Cj前驅(qū)感染和自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生中起重要作用，它可識別糖脂和脂類抗原并將其提呈給抗原特異性T淋巴細胞的MHC-Ⅱ類分子，在啟動炎癥反應(yīng)的過程中起決定作用。CD1A、CD1B、CD1C、CD1D分子均是細胞膜上的分子，能參與提呈LOS分子給T細胞，CD1B表達在樹突狀細胞上，參與Cj脂多糖感染后GM1特異性T細胞的激活，而CD1E是胞內(nèi)分子，以可溶性的形式存在于晚期內(nèi)體和溶酶體中，參與糖脂抗原復(fù)合物的加工處理，再通過CD1B分子間接參與抗原提呈過程[22]。

4 TNFα基因

TNFα是自身免疫反應(yīng)中的促炎性細胞因子，在GBS中TNFα可對周圍神經(jīng)的髓鞘和軸索造成損害，因此對編碼TNFα的基因的研究很有必要。Ma等[23]在日本GBS的患者中發(fā)現(xiàn)Cj陽性和Cj陽性GM1陽性的GBS組比對照組TNFα2基因頻率顯著升高，其中43例患者有前驅(qū)Cj感染，36例患者血清抗GM1抗體滴度增高。Zhang等[24]在中國GBS中發(fā)現(xiàn)TNFα2增加患GBS的風(fēng)險，尤其在AMAN組中更明顯，在TNFα2等位基因純合子和雜合子的患者中血清TNFα水平明顯升高。Prasad等[25]關(guān)于北印度GBS患者的研究發(fā)現(xiàn)TNF-α 308雜合型(G/A)與AMAN有關(guān)，變異型(A/A)與AMAN和AMSAN均有關(guān)。TNF-α 857 T/T變異型與AMAN有關(guān)。攜帶有TNF-α 308G>A和857T/T同時伴血清高水平TNF-α可以預(yù)測軸索型GBS的發(fā)生。Jiao等[26]在中國漢族的研究結(jié)果顯示在GBS患者中TNFα308 A/A基因型頻率升高相對于對照組有顯著性意義，并且在AMAN和 AMSAN中也有統(tǒng)計學(xué)意義。Wu等[27]的一項Meta分析中，TNF-α308 G/A基因多態(tài)性在總的入選者中與患GBS的風(fēng)險顯著相關(guān)，尤其是在亞洲人群中更為相關(guān)。TNFα2基因為TNFα啟動子區(qū)域，轉(zhuǎn)錄起始位點上游第308位(-308位點)，A(腺嘌呤核苷酸)替代了G(鳥嘌呤核苷酸)，與LPS刺激的單核細胞高分泌TNFa有關(guān)[28]。有研究顯示TNF的多態(tài)性與HLA的多態(tài)性有關(guān)，前者位于人類6號染色體短臂上(6p21)，HLAⅢ類基因內(nèi)，且與HLAⅠ類基因相鄰，TNFα2等位基因是否與HLA基因之間存在連鎖不平衡，二者在GBS中的致病作用是協(xié)同還是獨立尚不能確定 。Cj感染相關(guān)GBS的主要易感基因(見表1)。

5 其他候選基因

北印度人中發(fā)現(xiàn)Toll 樣受體4 (Toll-like receptor 4，TLR4)Gly299Gly純合子、Thr399Ile雜合子與AMAN顯著相關(guān)[29]。Geleijns等[30]在高加索人群中的研究卻未得出陽性結(jié)果。TLRs能識別特異的病原體和內(nèi)源性配體，LOS唾液酸化后，TLR/MD2受體復(fù)合物與LOS-LBP-CD14復(fù)合體間的親和力增強，TLR4通路和樹突狀細胞(dendritic cells，DC)激活度增高，增強DC對Cj LOS的應(yīng)答，促進Cj感染后交叉反應(yīng)性抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的產(chǎn)生[31]。美國白種人中，急性Cj感染恢復(fù)期特異性Cj IgA抗體與免疫球蛋白γ鏈基因標志物(genetic markers of γ chains，KM)同種異型抗體相關(guān)[32]。丹麥人中攜帶糖皮質(zhì)激素受體基因單倍型2患者更容易在起病階段發(fā)生頻繁的腹瀉、產(chǎn)生GM1和GD1a抗體并伴更高的血清Cj陽性率和更嚴重的肢體無力癥狀[33]。一些基因如Fc受體樣-3(Fc receptor like 3，F(xiàn)cRL3)、Fas-670單核苷酸多態(tài)性、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinase-2，MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)、IL-17、細胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等也與患GBS的易感性有關(guān)[34，35]。

表1 Cj感染相關(guān)GBS的主要易感基因

A：polymerase chain reaction microtiter plate hybridization(聚合酶鏈反應(yīng)-微滴度板雜交試驗)；b：在抗GQ1b抗體陽性組的頻率為24%；c：25例有前驅(qū)微生物感染患者中有19例為Cj感染；d：基因頻率為占相對應(yīng)臨床表型的比例；e：allele-specific PCR(等位基因特異聚合酶鏈反應(yīng))；f：亞洲和高加索。

CDC：complement dependent cytotoxicity，補體依賴的細胞毒作用；PCR：Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈反應(yīng)；PCR-SSO：Polymerase chain reaction sequence-specific oligonucleotide，聚合酶鏈反應(yīng)-序列特異性寡核苷酸；PCR-SSP：Polymerase chain reaction sequence specific primer，聚合酶鏈反應(yīng)-序列特異性引物；PCR-RFLP：Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性

6 問題與展望

部分研究表明DQ-βRLD55-57/ED70、71和 DR-βE9V11H13與AIDP相關(guān)[36]，HLA-DR2與復(fù)發(fā)性MFS相關(guān)[37]，HLA-DRB1*01與需機械輔助通氣的GBS相關(guān)[38]。對GBS各亞型進行基因分析，并尋找Cj感染相關(guān)的GBS易感基因比整體GBS更有意義。

目前單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)或全外顯子測序(whole exome sequencing，WES)的基因分型廣泛應(yīng)用。GWAS(genome wide association study)可檢測到最小等位基因頻率(minor allele frequency，MAF)>5%的常見變異。WES可尋找疾病的罕見基因，對揭示復(fù)發(fā)性GBS或家族性GBS的發(fā)病機制更有意義。非編碼區(qū)的核酸分析也是研究方向之一[39]。

針對部分人群發(fā)生Cj感染后GBS，尤其是伴有抗GM1抗體陽性、軸索損傷，臨床癥狀嚴重的患者，靜脈免疫球蛋白應(yīng)用及血漿置換等療法不能有效控制疾病發(fā)展，甚至出現(xiàn)短期內(nèi)再次加重時，針對易感基因進行干預(yù)，可能為GBS的診療提供新的作用靶點。

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1003-2754(2017)07-0660-04

R745

2017-01-20；

2017-05-28

國家自然科學(xué)基金(No. U1404809)；河南省2014科技攻關(guān)項目(No. 142102310057)

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450007) 通訊作者：劉洪波，E-mail：liuhongbo6279@126.com