腸道菌群與內(nèi)分泌自身免疫病

陳 雨，鄭少雄

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,天津300211)

腸道菌群與內(nèi)分泌自身免疫病

陳 雨*，鄭少雄

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,天津300211)

腸道菌群作為調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境的一個(gè)重要因素，影響著宿主的營(yíng)養(yǎng)、代謝及免疫，在肥胖、糖尿病、代謝綜合征和非酒精性脂肪肝，橋本氏甲狀腺炎等內(nèi)分泌代謝自身免疫疾病中都有著非常重要的作用。本文針對(duì)此問(wèn)題作一綜述。

1 腸道微生態(tài)菌群

腸道不僅僅有消化，吸收功能，它還是人體內(nèi)最大的微生態(tài)系統(tǒng)及免疫器官，也是人體最大的排毒器官。正常成人的腸道細(xì)菌總重量約為1-2 Kg，包含500-1 000種不同的種類，細(xì)菌總量是人體自身細(xì)胞的10倍，其編碼的基因數(shù)量至少是人體自身基因的100倍。腸道細(xì)菌主要有擬桿菌屬，梭菌屬，乳桿菌屬，大腸埃希菌屬和雙岐桿菌屬等，絕大多數(shù)為厭氧菌。大量數(shù)據(jù)證實(shí)，腸道中的細(xì)菌98%可歸入以下4門，厚壁(64%)，擬桿(23%)，變形(8%)，放線菌門(3%)[1]。然而，腸道中除了各種細(xì)菌外，還有各種真核生物，病毒等等。因此，可以認(rèn)為人體是由龐大的真核細(xì)胞和原核細(xì)胞共同構(gòu)成的復(fù)雜超級(jí)生物體[2]。但目前對(duì)于一些病毒和其他相關(guān)種屬，如產(chǎn)甲烷的古生菌的研究較少[3-5]。

此外，腸道微生物群是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的“器官”，飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)、抗生素使用、壓力、分娩方式、甚至進(jìn)餐次數(shù)等均能影響其結(jié)構(gòu)。有研究顯示，將抵抗素分子β剔除小鼠和抵抗素分子β野生型小鼠的標(biāo)準(zhǔn)餐換為高脂餐后，兩者的腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能變化相同，說(shuō)明飲食的改變對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)變化起決定作用。

2 腸道菌群與免疫系統(tǒng)

腸道是微生物與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的主要場(chǎng)所，其組成的改變與自身免疫病和肥胖的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[6-9]。Flin HJ等研究顯示健康個(gè)體，特別是嬰兒中的腸道菌群具有巨大的差異[10]，但在人類后續(xù)的生命中這種腸道菌群的差異變得越來(lái)越小[6]。越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群在腸道的發(fā)育，營(yíng)養(yǎng)以及功能性的免疫系統(tǒng)發(fā)育中起到必不可少的作用[6,10,11]。

許多研究已證實(shí)，改變腸道菌群的發(fā)育或組成可能會(huì)擾亂微生物群和宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用，也因此會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥如炎癥性腸道等疾病[12,13]的發(fā)生。為了保證腸道微生物處于可控狀態(tài)并維持腸道穩(wěn)態(tài)，宿主必須維護(hù)控制細(xì)菌生長(zhǎng)和組成的免疫機(jī)制。其中，上皮細(xì)胞在腸道的免疫系統(tǒng)中起到了核心關(guān)鍵作用[14,15]。模式識(shí)別受體(PRRS),如TLRs,NLRs的表達(dá)與細(xì)菌表達(dá)的分子模式相互作用，這種分子模式被命名為微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)，PRRs 和 MAMPs之間的相互作用導(dǎo)致了抗炎因子和細(xì)胞因子的上調(diào)，從而能夠調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫細(xì)胞開(kāi)始適應(yīng)性免疫反應(yīng)。除了刺激先天免疫，腸道的細(xì)菌定植可誘導(dǎo)后天的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，如表達(dá)分泌型IgA,Th1,Th2,and Th17細(xì)胞效應(yīng)器的分化，也包括了T調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育等[16]。

3 腸道菌群失調(diào)與橋本甲狀腺炎

有部分研究表明，腸道的生態(tài)失調(diào)能夠擾亂免疫平衡并且破壞對(duì)自身抗原及非致病的非自身抗原的兼容性，從而導(dǎo)致自身免疫疾病的形成。例如，Giongo A和Sokol H等的研究已證實(shí)在炎癥性腸道疾病和1型糖尿病中腸道菌群的組成被改變[17,18]。但是關(guān)于橋本氏甲狀腺炎患者的腸道微生物菌群組成的研究卻很少。

多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)了，益生菌類如雙歧桿菌和乳酸桿菌能夠?yàn)樗拗魈峁┙】狄嫣帯oligne B的研究表明給予小鼠口服益生菌可誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生，并阻止了包括1型糖尿病、結(jié)腸炎、甲狀腺炎等自身免疫疾病的形成，這種益生菌誘導(dǎo)的抗炎作用是通過(guò)樹(shù)突細(xì)胞介導(dǎo)的[19]。然而，一系列的體內(nèi)及體外研究證實(shí)了某些益生菌菌株加重了結(jié)腸炎和腦脊髓炎，提高了IFN-γ的生成，并降低了T調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性，提示我們?cè)谥委熥陨砻庖呒膊?yīng)注意所選用的益生菌株。

在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(ETA)、橋本氏甲狀腺炎的小鼠模型中，益生菌株鼠李糖乳酸桿菌HN001和雙歧桿菌HN019，已被證實(shí)能夠加強(qiáng)小鼠脾細(xì)胞IFN-γ的生成，顯示了對(duì)于疾病的形成沒(méi)有刺激作用和抑制作用[20]。腸道菌群失調(diào)在橋本氏甲狀腺炎中的作用，仍然需要進(jìn)一步研究。

4 腸道菌群與糖尿病

很多研究證實(shí)，糖尿病患者腸道菌群有數(shù)量和結(jié)構(gòu)性的變化，雙歧桿菌、乳酸菌和擬桿菌等有益細(xì)菌減少。就雙歧桿菌而言，新發(fā)糖尿病患者腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量比正常健康人下降了一半左右。然而，腸道菌群紊亂是糖尿病的病因之一嗎？

4.1 腸道菌群和1型糖尿病

Brugman等人研究證明，BB-DP大鼠模型中腸道細(xì)菌與1型糖尿病的發(fā)生有關(guān)系[21]。芬蘭的“糖尿病預(yù)測(cè)及預(yù)防研究(DIPP)”顯示1型糖尿病的兒童們隨著時(shí)間及疾病的進(jìn)展，減少了相對(duì)豐富的厚壁菌并增加了擬桿菌，但與之年齡及HLA相匹配的健康兒童卻相對(duì)的增加了厚壁菌并減少了擬桿菌。相比有持續(xù)自身免疫疾病的個(gè)體而言，健康的兒童有更加多樣和穩(wěn)定的腸道微生物組。因此，對(duì)于有基因遺傳易感性的個(gè)體而言，自身免疫微生物組群仍被認(rèn)為是1型糖尿病的致病原因之一[17]。

飲食的作用亦不可忽視。Tiittanen等[22]推論母乳中高濃度的胰島素造成對(duì)牛胰島素更多的耐受，導(dǎo)致了低水平的胰島素IgG抗體，從而誘導(dǎo)嬰兒產(chǎn)生特殊的胰島素免疫反應(yīng)。另一方面，在亞組中牛乳中的高濃度胰島素與β細(xì)胞的自身免疫有關(guān)，表明了免疫耐受不會(huì)導(dǎo)致兒童更易發(fā)生β細(xì)胞的自身免疫疾病。同時(shí)，飲食干預(yù)(應(yīng)用水解的酪蛋白和延遲暴露于牛奶蛋白)已經(jīng)證實(shí)了能夠減少一些自身抗體的形成，而這些抗體的增加與1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[23]。

在糖尿病患者，腸道通透性的增加于1986年被Mooradian等[24]首次報(bào)道。Secondulfo M等在糖尿病患者和健康對(duì)照個(gè)體中以超聲檢查十二指腸，顯示糖尿病患者在上皮細(xì)胞和基底細(xì)胞之間溫度和轉(zhuǎn)運(yùn)間距有所增加[25]。另一方面，在這些研究中，杯狀細(xì)胞所占的百分比在糖尿病傾向的大鼠中明顯的高于糖尿病胰島素抵抗大鼠。杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的粘液能夠防御可能的病原體，這一點(diǎn)表明炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)先于糖尿病的發(fā)生。進(jìn)一步表明腸道通透性增加可能先于臨床糖尿病發(fā)病之前出現(xiàn)，也有可能是現(xiàn)今糖尿病前期人群越來(lái)越多的原因之一。TEDDY Study等研究關(guān)于腸道菌群組成[26]，我們期待著這些研究的數(shù)據(jù)將會(huì)對(duì)腸道微生物菌群和其他潛在的環(huán)境誘發(fā)因素在1型糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行新的闡述。

4.2 腸道菌群與2型糖尿病

有研究表明，腸道菌群失衡可破壞正常能量?jī)?chǔ)存過(guò)程，及產(chǎn)生細(xì)菌毒素，引起臟器炎癥，加重胰島素抵抗，參與糖尿病或肥胖。

另外，糖尿病自主神經(jīng)病變導(dǎo)致的胃腸蠕動(dòng)的改變，最終會(huì)貫穿整個(gè)胃腸道。在食道，這些不正常的蠕動(dòng)表現(xiàn)為不規(guī)則收縮或雙峰收縮，及下括約肌損傷。胃輕癱在糖尿病患者的發(fā)病率為5%-12%，這與糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)，特別是損傷迷走神經(jīng)，慢性的高血糖以及間質(zhì)細(xì)胞的損傷，并且常常以腹瀉和便秘為主訴[27]。

Damci et al.[28]等研究顯示，與糖尿病對(duì)照組相比，糖尿病神經(jīng)病變組有更高的51Cr-EDTA分泌致使腸道通透性的增加。因此，糖尿病胃腸神經(jīng)病變可能是直接(高血糖)或者間接(細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng))改變了腸道的通透性。

同樣，飲食能夠?qū)е履c道菌群的組成以及粘膜免疫系統(tǒng)的改變，這也同樣會(huì)加速或阻止糖尿病的形成。

臨床和實(shí)驗(yàn)的證據(jù)表明了1型和2型糖尿病均與腸道的通透性增加有關(guān)。腸道上皮屏障功能障礙與否對(duì)于疾病形成易感性是首要的致病因素，并且對(duì)于糖尿病發(fā)病機(jī)理的作用仍有待于進(jìn)一步闡述。

總結(jié)

腸道上皮細(xì)胞形成選擇性的屏障并且保證環(huán)境和宿主之間巨大分子交換的調(diào)節(jié)。改變這種腸道屏障的功能能夠?qū)φ衬っ庖呦到y(tǒng)和飲食抗原、微生物產(chǎn)物之間的相互作用起到重大的影響。降低腸道通透性能夠減少機(jī)體功能障礙和疾病的發(fā)生。

在人類，由于人體實(shí)驗(yàn)的大量不足致使目前還不清數(shù)是否口服特定的食物能夠改變腸道屏障功能。已在嚙齒類動(dòng)物身上進(jìn)行的飲食干預(yù)，如用于臨床干預(yù)試驗(yàn)于人類是否會(huì)獲得益處目前還未知。盡管，在過(guò)去的數(shù)十年中，對(duì)于腸道屏障作用的科學(xué)認(rèn)知已經(jīng)增加的越來(lái)越多，但是，對(duì)于人類確切的證據(jù)仍需要大量的研究數(shù)據(jù)。

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天津市衛(wèi)計(jì)委科技基金計(jì)劃項(xiàng)目(2014KZ099)

1007-4287(2017)02-0361-03

陳雨，33歲，女，博士在讀，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌與代謝病。

2016-02-12)

*通訊作者