瘦素對神經(jīng)退行性病變保護作用的研究進展

余 誠 張 平

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 衡陽 421000

·綜述與講座·

瘦素對神經(jīng)退行性病變保護作用的研究進展

余 誠 張 平△

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 衡陽 421000

瘦素，主要在脂肪組織內(nèi)合成，其分子量16 KD，瘦素能穿透血腦屏障進入腦組織，并廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可控制攝食、增加能量消耗、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌等功能。瘦素可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)分泌及高級神經(jīng)功能來發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

瘦素；神經(jīng)保護作用；帕金森??；阿爾茲海默病

瘦素作為激素的功能第一次被報道是在下丘腦作為“飽感信號”，通過與其受體結(jié)合激活下丘腦而調(diào)節(jié)大腦中能量平衡和神經(jīng)內(nèi)分泌功能[1]。瘦素及其受體在大腦中廣泛表達，包括在腹側(cè)被蓋區(qū)及中腦多巴胺能神經(jīng)元[2-3]。瘦素的減少或增多都會導(dǎo)致相關(guān)疾病。先天性瘦素缺乏可導(dǎo)致一種罕見的嚴(yán)重的早發(fā)性肥胖[4-5]。高水平瘦素可興奮交感神經(jīng)，從而控制血壓、心率和肝葡萄糖生產(chǎn)，所以選擇性瘦素抵抗可能是肥胖和代謝綜合征的一個關(guān)鍵機制[6]。瘦素不僅影響下丘腦功能(如飲食、產(chǎn)熱，和神經(jīng)內(nèi)分泌功能)，也參與調(diào)節(jié)高級神經(jīng)的功能，如學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬突觸可塑性[7]。本文將論述瘦素在最常見的兩個神經(jīng)退行性病變疾病(帕金森病、阿爾茲海默病)中的研究進展，現(xiàn)介紹如下。

1 瘦素在帕金森病中的保護作用

帕金森病(PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病。PD的臨床表現(xiàn)為運動遲緩，靜止性震顫或肌肉強直。其主要病理改變是黑質(zhì)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元變性壞死和路易小體(Lewy’s body，LB)的形成。6-OHDA及MPP +能損傷多巴胺能細胞，被廣泛用于制造帕金森的動物模型。在6-羥多巴胺(6-OHDA)損傷多巴胺能細胞的小鼠模型中，瘦素能增加多巴胺神經(jīng)元存活，反轉(zhuǎn)其不對稱行為，恢復(fù)紋狀體兒茶酚胺水平，同時利用小鼠多巴胺能細胞系MN9D進行體外研究，表明瘦素抑制6-OHDA誘導(dǎo)的多巴胺細胞凋亡[8]。瘦素能通過維持ATP水平和線粒體膜電位(MMP)來對抗MPP +所致神經(jīng)元SH-SY5Y細胞損傷，并伴隨著UCP2表達的增加，表明瘦素通過增加UCP2而維持MMP和ATP水平，對抗MPP +誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性而增加SH-SY5Y細胞存活率[9]。

腦深部電刺激治療帕金森病的機制是通過增加胃饑餓素、神經(jīng)肽Y、瘦素而實現(xiàn)[10]。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用瘦素，連續(xù)治療12周后，患者分別進行日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)及簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分，表明瘦素治療帕金森病具有較好的療效，能夠明顯改善帕金森病患者的神經(jīng)功能，并且不良反應(yīng)輕微。低水平的瘦素水平與帕金森患者中直立傾斜試驗所致的直立性低血壓可能相關(guān)[11]。然而有趣的是，有文獻報道，帕金森患者與正常組相比，外周血漿中的瘦素水平無明顯變化[12]。據(jù)此推測帕金森患者腦脊液或腦組織中瘦素濃度或瘦素受體數(shù)量的改變，是帕金森病的一個重要發(fā)病機制。綜上所述，瘦素能抑制多巴胺神經(jīng)元退變，減緩帕金森相關(guān)癥狀的進展，對帕金森病具有潛在的治療作用。

2 瘦素在阿爾茲海默病中的保護作用

阿爾茲海默病(AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認(rèn)知功能障礙和行為損害特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。阿爾茨海默病特征的病理改變是Aβ被嗜銀神經(jīng)軸索突起包繞形成神經(jīng)炎性斑、過度磷酸化的微管tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

瘦素減少轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-kappaB)介導(dǎo)的Abeta生成限速酶天冬氨酰蛋白酶β-位點AbetaPP-切割酶1(BACE1)轉(zhuǎn)錄，從而減少淀粉樣蛋白β的發(fā)生，發(fā)揮抗阿爾茲海默病的作用[13]。瘦素可通過減少神經(jīng)元表面的DRMs中的神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)表達，從而抑制抑制Abeta組裝[14]。27-OHC處理的SH-SY5Y人類神經(jīng)母細胞瘤細胞中瘦素的表達降低，致使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致β淀粉狀蛋白質(zhì)和磷酸化tau蛋白的積累，表明瘦素具有潛在的抗阿爾茲海默病的作用[15]。此外，在原代神經(jīng)元培養(yǎng)中，瘦素可以調(diào)節(jié)神經(jīng)軸突向外生長，影響突觸形態(tài)，與行為改善相關(guān)，表明瘦素對Aβ的小鼠模型的Aβ靶向治療具有治療潛力[16]。瘦素處理的轉(zhuǎn)基因小鼠阿爾茲海默病理模型中，大腦中淀粉樣蛋白β(Abeta)顯著減少，同時海馬的淀粉樣蛋白負荷顯著減少；瘦素處理的TgCRND8小鼠tau蛋白的磷酸化的顯著降低，并在行為學(xué)測試中顯著優(yōu)于生理鹽水對照組[17]。在基因轉(zhuǎn)染的Aβ沉積的小鼠阿爾茲海默病模型中，瘦素可能通過影響突觸，并參與行為學(xué)的改變[16]。體內(nèi)及體外實驗表明，外源性增加瘦素水平能減少淀粉樣β(Abeta)生產(chǎn)和tau磷酸化[18]。表明瘦素能改變轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病的動物模型的病情，將在推動治療人類相關(guān)疾病安全性和有效性中發(fā)揮積極的作用。

肥胖是阿爾茲海默病發(fā)病的獨立風(fēng)險因素，而瘦素是調(diào)節(jié)脂肪組織的重要激素，因而瘦素可作為阿爾茲海默病的一種生物指標(biāo)，將對僅有前驅(qū)癥狀的臨床進展期的阿爾茲海默病提供新的思路[19]。在阿爾茨海默病中，體質(zhì)量降低可先于智力下降并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。最近的流行病學(xué)和人類的研究表明，瘦素可在阿爾茲海默病中發(fā)揮重要作用，低體質(zhì)量與低血漿瘦素水平增加認(rèn)知功能下降與阿爾茲海默病的發(fā)展的風(fēng)險[21]。然而，并不是所有的研究都發(fā)現(xiàn)血漿瘦素水平與阿爾茲海默病及認(rèn)知下降相關(guān)聯(lián)[22]。相對年輕的阿爾茲海默患者與健康的人群相比，血清中瘦素水平并無明顯改變，表明其認(rèn)知能力下降與血清瘦素水平無關(guān)，外周瘦素水平并不在阿爾茲海默病病理演變中發(fā)揮作用[23]。在老年輕度認(rèn)知障礙患者中，血漿瘦素水平與認(rèn)知功能無相關(guān)性[22]。與對照相比，女性阿爾茲海默病受試者中血漿瘦素水平和代謝狀態(tài)較低，而瘦素受體濃度高，表明在阿爾茲海默患者體內(nèi)，血漿中可溶性瘦素受體與代謝狀態(tài)相關(guān)，但與認(rèn)知障礙的程度無關(guān)[24]。這些研究之間的差異可能是由于相對較小的樣本，或未能考慮鍛煉或飲食或其他激素相互作用等混雜因素，腦脊液或腦組織中的瘦素水平可能在疾病的發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。

阿爾茲海默患者的腦脊液及海馬組織中瘦素水平升高顯著，然而，瘦素受體mRNA的水平在阿爾茲海默病腦中降低，這表明在瘦素信號傳導(dǎo)的不連續(xù)性，退化的神經(jīng)元細胞內(nèi)缺乏有效瘦素信號而造成瘦素抵抗，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病[25]。也有報道指出，在阿爾茲海默病患者的病情進展過程中，其腦脊液中的瘦素水平無明顯變化，但在海馬中，瘦素信號傳導(dǎo)減少，且瘦素大多錨定在星型角質(zhì)細胞而非神經(jīng)元細胞中，表明在阿爾茲海默患者海馬中，瘦素信號傳導(dǎo)受損[26]。瘦素能激活海馬組織中齒狀回顆粒細胞纖毛中瘦素受體，減少Aβ沉積，影響成年神經(jīng)發(fā)生和記憶形成，而在阿爾茨海默氏癥中海馬中瘦素傳導(dǎo)受損，導(dǎo)致Aβ沉積而影響，引起阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知功能減退[27]。

綜上所述，瘦素在神經(jīng)退行性病變的保護作用逐漸受到重視，將成為一個新的研究熱點。瘦素可減少神經(jīng)元細胞損傷引起的病理改變和行為學(xué)改變，特別是在神經(jīng)退行性疾病中，瘦素傳導(dǎo)通路受損所致的瘦素抵抗可作為一個新的突破口，將對推動神經(jīng)退行性疾病診療方案的更新具有重大意義。

[1] Myers MG，Cowley MA，Munzberg H．Mechanisms of leptin action and leptin resistance[J]．Annu Rev Physiol，2008，70：537-56．

[2] Leshan RL，Bjornholm M，Munzberg H，et al．Leptin receptor signaling and action in the central nervous system[J]．Obesity，2006，14(Suppl 5)：208S-212S．

[3] Scott MM，Lachey JL，Sternson SM，et al．Leptin targets in the mouse brain[J]．J Comp Neurol，2009，514(5)：518-532．

[4] Frank S，Heni M，Moss A，et al．Long-term stabilization effects of leptin on brain functions ina leptin-deficient patient[J]．PloS One，2013，8(6)：e65 893．

[5] Wabitsch M，F(xiàn)uncke JB，von Schnurbein J，et al．Severe Early-Onset Obesity Due to Bioinactive Leptin Caused by a p．N103K Mutation in the Leptin Gene[J]．J Clin Endocrinol Metab，2015，100(9)：3 227-3 230．

[6] Enriori PJ，Sinnayah P，Simonds SE，et al．Leptin action in the dorsomedial hypothalamus increases sympathetic tone to brown adipose tissue in spite of systemic leptin resistance．[J]．J Neurosci，2011，31(34)：12 189-12 197．

[7] Moult PR，Cross A，Santos SD，et al．Leptin regulates AMPA receptor trafficking via PTEN inhibition[J]．J Neurosci，2010，30(11)：4 088-4 101．

[8] Weng Z，Signore AP，Gao Y，et al．Leptin protects against 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic cell death via mitogen-activated protein kinase signaling[J]．J Biol Chem，2007，282(47)：34 479-34 491．

[9] Ho PW，Liu HF，Ho JW，et al．Mitochondrial uncoupling protein-2(UCP2)mediates leptin protection against MPP+ toxicity in neuronal cells[J]．Neurotox Res，2010，17(4)：332-343．

[10] Markaki E，Ellul J，Kefalopoulou Z，et al．The role of ghrelin，neuropeptide Y and leptin peptides in weight gain after deep brain stimulation for Parkinson's disease[J]．Stereotact Funct Neurosurg，2012，90(4)：104-112．

[11] Nakamura T，Suzuki M，Okada A，et al．Association of leptin with orthostatic blood pressurechanges in Parkinson's disease[J]．Mov Disord，2016，31(9)：1 417-1 421．

[12] Rocha NP，Scalzo PL，Barbosa IG，et al．Circulating levels of adipokines in Parkinson's disease[J]．J Neurol Sci．，2014，339(1-2)：64-68．

[13] Marwarha G，Raza S，Meiers C，et al．Leptin attenuates BACE1 expression and amyloid-beta genesis via the activation of SIRT1 signaling pathway[J]．Biochim Biophys Acta，2014，1 842(9)：1 587-1 595．

[14] Yamamoto N，Tanida M，Kasahara R，et al．Leptin inhibits amyloid beta-protein fibrillogenesis by decreasing GM1 gangliosides on the neuronal cell surface through PI3K/Akt/mTOR pathway[J]．J Neurochem，2014，131(3)：323-332．

[15] Marwarha G，Dasari B，Ghribi O．Endoplasmic reticulum stress-induced CHOP activation mediates the down-regulation of leptin in human neuroblastoma SH-SY5Y cells treated with theoxysterol 27-hydroxycholesterol[J]．Cell signal，2012，24(2)：484-492．

[16] Perez-Gonzalez R，Alvira-Botero MX，Robayo O，et al．Leptin gene therapy attenuates neuronal damages evoked by amyloid-beta and rescues memory deficits in APP/PS1 mice[J]．Gene Ther，2014，21(3)：298-308．

[17] Greco SJ，Bryan KJ，Sarkar S，et al．Leptin reduces pathology and improves memory in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J]．J Alzheimers Dis，2010，19(4)：1 155-1 167．

[18] Marwarha G，Ghribi O．Leptin signaling and Alzheimer's disease[J]．Am J Neurodegener Dis，2012，1(3)：245-265．[19] Magalhaes CA，Carvalho MG，Sousa LP，et al．Leptin in Alzheimer's disease[J]．Clin Chim Acta，2015，450：162-168．

[20] Ishii M．The Role of the Adipocyte Hormone Leptin in Alzheimer's Disease[J]．Keio J Med，2016，65(1)：21．

[21] Littlejohns TJ，Kos K，Henley WE，et al．Serum leptin and risk of cognitive decline in elderly italians[J]．J Alzheimers Dis，2015，44(4)：1 231-1 239．

[22] Oania R，McEvoy LK．Plasma leptin levels are not predictive of dementia in patientswith mild cognitive impairment[J]．Age Ageing，2015，44(1)：53-58．

[23] Teunissen CE，van der Flier WM，Scheltens P，et al．Serum leptin is not altered nor related to cognitive decline inAlzheimer's disease[J]．J Alzheimers Dis，2015， 44(3)：809-813．

[24] Baranowska-Bik A，Bik W，Styczynska M，et al．Plasma leptin levels and free leptin index inwomen with Alzheimer's disease[J]．Neuropeptides，2015，52：73-78．

[25] Bonda DJ，Stone JG，Torres SL，et al．Dysregulation of leptin signaling in Alzheimer disease：evidencefor neuronal leptin resistance[J]．Journal of neurochemistry，2014，128：162-172．

[26] Maioli S，Lodeiro M，Merino-Serrais P，et al．Altera-tions in brain leptin signalling in spite of unchanged CSF leptin levels in Alzheimer's disease[J]．Aging cell，2015，14(1)：122-129．

[27] Whitfield JF，Chiarini A，Dal Pra I，et al．The Possible Roles of the Dentate Granule Cell's Leptin and Other Ciliary Receptors in Alzheimer's Neuropathology[J]．Cells，2015，4(3)：253-274．

(收稿2017-01-08)

國家自然科學(xué)基金委員會資助項目(81471310)，衡陽市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃項目(2012KJ62)，南華大學(xué)“神經(jīng)退行性病變”創(chuàng)新團隊計劃項目

R742.5

A

1673-5110(2017)09-0139-03

△通訊作者：張平，男，副主任醫(yī)師，E-mail：zhangp-usc@foxmail.com