多奈哌齊對一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病患者認知障礙的療效及安全性觀察

李 銳

河南鹿邑縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鹿邑 477200

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多奈哌齊對一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病患者認知障礙的療效及安全性觀察

李 銳

河南鹿邑縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鹿邑 477200

目的 觀察多奈哌齊治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(DEACMP)認知障礙的臨床療效及其安全性。方法 選取我院2010-10—2016-03 DEACMP認知障礙患者40例，將其隨機分成觀察組和對照組各20例。對照組予高壓氧、激素、預防腦水腫、清除自由基、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、康復訓練等治療，療程6周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上，予口服多奈哌齊5 mg，1次/d，療程6周。2組患者治療前，治療后2、4、6周進行蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡明智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分對比，2組治療后90 d進行安全性評定比較。結(jié)果 2組治療前后MoCA、MMS評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后2、4、6周，觀察組的MoCA、MMSE平均值較對照組均有不同程度提高，且隨治療時間延長，評分同步提高，但2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后90 d不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 綜合治療能顯著改善DEACMP的認知障礙，聯(lián)用多奈哌齊治療DEACMP認知障礙，能夠獲得臨床療效且安全可靠，其治療作用需加大樣本量、多中心及擴大多奈哌齊治療時問進一步研究探討。

多奈哌齊；一氧化碳中毒；遲發(fā)性腦病；認知障礙

一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(DEACMP)指經(jīng)急救治療，急性一氧化碳中毒患者癥狀完全消失，大多經(jīng)2～60 d的假愈期，個別長達29 a[1]，再次出現(xiàn)異常神經(jīng)精神癥狀，其臨床癥狀表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)局部、錐體及錐體外系功能障礙及精神意識障礙，其中以急性癡呆為主[2]，如生活無法自理，不認識熟人，重者有嚴重神經(jīng)功能障礙[3]。在高壓氧等治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用多奈哌齊能夠明顯改善DEACMP認知障礙，目前國內(nèi)研究報道尚少見[4-5]。本文旨在探討多奈哌齊治療DEACMP認知障礙的有效性及其安全性，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取我院2010-10—2016-03收治的DEACMP認知障礙患者40例，隨機分成觀察組和對照組各20例。觀察組20例，男11例，女9例，年齡(47.23±8.23)歲，昏迷時間3～39 h，假愈期4～26 d，受教育年限(9.16±3.16)a，MoCA值(16.6±2.6)分，MMSE值(15.6±2.6)分。對照組20例，男9例，女11例，年齡(46.31±7.21)歲，昏迷時間4～40 h，假愈期3～25 d，受教育年限(8.84±3.785)a，MoCA值(16.6±3.5)分，MMSE值(15.5±2.5)分。2組患者昏迷時間、假愈期時間及年齡、性別、受教育年限、病情程度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2 治療方法 對照組予高壓氧、激素、預防腦水腫、改善腦循環(huán)、清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、康復訓練等治療，療程6周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上予多奈哌齊(規(guī)格5 mg，衛(wèi)材藥業(yè)，國藥準字J2004002)口服5 mg，1次/d，療程6周。

1．3 影像學檢查 40例均行頭顱MRI和腦電圖檢查，頭顱MRI均可見雙側(cè)大腦白質(zhì)、蒼白球或基底節(jié)均呈不同程度的密度改變；腦電圖α波減慢或消失，彌散性θ波及δ波活動占優(yōu)勢，可有尖波-棘-慢綜合波，高波幅棘波。

1．4 納入標準 (1)明確的一氧化碳中毒史；(2)急性一氧化碳中毒意識恢復后有2～60 d的假愈期；(3)以癡呆癥狀為其主要表現(xiàn)或有記憶力減退或其他認知功能損害主訴；(4)頭顱磁共振成像(MRI)廣泛的腦白質(zhì)病變，腦電圖異常；(5)均取得患者或家屬知情同意[6-7]。

1．5 排除標準 (1)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)、混合型癡呆和帕金森、路易小體癡呆；(2)由腦炎、腫瘤、精神病、癲癇、甲狀腺功能低下等原因引起的認知障礙；(3)存在意識障礙、失明、聾啞等影響認知功能評價情況；(4)并發(fā)嚴重心、肺、腎等疾??；(5)對多奈哌齊過敏[8]。

1．6 評分標準 在2組患者治療前，治療后2、4、6周進行MoCA、MMSE評分。MoCA：評分標準：滿分36分，>126分為正常，對于受教育年限≤12 a者加1分；MMSE評分標準：滿分30分，每項正確得1分。正常值文盲≥17分；小學≥20分；初中及以上≥24分[9]。量表檢測均由經(jīng)過培訓的同一位神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師完成。

1．7 記錄指標 記錄2組90 d病死率及不良反應(住院期間觀察及出院后通過門診隨訪、電話隨訪)。

2 結(jié)果

2．1 療效評定 2組治療后認知障礙均有不同程度的改善，治療后2、4、6周的MoCA、MMSE平均值均較治療前有顯著提高，2組治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后2、4、6周觀察組的MoCA、MMSE平均值較對照組均有不同程度提高，隨著治療時間延長，評分也呈同步提高，但2組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表l。

表1 治療前后2組患者MoCA、MMSE評分比較 (±s，分)

注：與同組治療前比較，aP<0.05

2．2 不良反應 觀察組1例腹瀉，1例皮疹，堅持口服多奈哌齊2～3 d后，上述癥狀自動消失；對照組l例乏力。治療組死亡1例(肺部感染)，對照組死亡1例(急性心肌梗死)，2組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

DEACMP的主要病理損傷為彌漫性大腦白質(zhì)脫髓鞘，但髓鞘脫失的機制目前仍不清楚。海馬區(qū)與大腦學習記憶功能密切相關(guān)，其損傷會對這一功能產(chǎn)生嚴重影響。而DEACMP患者臨床表現(xiàn)正是以癡呆、記憶力受損等癥狀為主，提示海馬區(qū)神經(jīng)元的壞死可能是DEACMP發(fā)病的病理基礎(chǔ)[10-11]。DEACMP病灶多累及血供氧供相對較差及有髓鞘的部位，如大腦白質(zhì)病變、基底節(jié)區(qū)部位，腦白質(zhì)病變則表現(xiàn)為智能障礙、精神異常、反應遲鈍、大小便失禁，腦白質(zhì)病合并基底節(jié)區(qū)病變，臨床上則同時表現(xiàn)出智能障礙及錐體外系功能障礙癥狀。本研究中頭顱MRI顯示，病灶在雙側(cè)大腦白質(zhì)、蒼白球或基底節(jié)，與相關(guān)研究一致[12-13]。DEACMP臨床最常見的是以癡呆為特征的遲發(fā)性腦病，如不認識家人，不會穿衣洗臉，生活不能自理，記憶力及計算力喪失或出現(xiàn)大、小便失禁，嚴重者可喪失勞動能力，甚至造成植物人狀態(tài)。存在明顯的認知障礙DEACMP患者，一方面可加重DEACMP的病情，不利于臨床療效[14]；另一方面，認知障礙嚴重影響了DEACMP患者的生活質(zhì)量和預后。DEACMP的確切機制尚不清楚，目前有以下幾種學說：(1)缺血缺氧機制。CO易與血紅素鐵基團結(jié)合的特性是其毒性作用的基礎(chǔ)，從而出現(xiàn)缺氧損害，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病損。(2)細胞毒性機制。CO與細胞色素氧化酶結(jié)合，使氧利用受到抑制，導致細胞內(nèi)線粒體呼吸功能和代謝過程受阻。(3)再灌注損傷和自由基學說。再灌注過程中會產(chǎn)生大量的自由基，并使細胞內(nèi)鈣離子濃度顯著增加，這種變化參與DEACMP時神經(jīng)髓鞘的損害。(4)興奮性氨基酸學說。急性CO中毒后腦組織中谷氨酸的釋放量顯著增加，通過細胞內(nèi)鈣超載介導細胞毒性作用。雖然DEACMP發(fā)病機制尚未完全清楚，但大多數(shù)學者公認DEACMP與缺血缺氧有關(guān)。

多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，通過抑制膽堿酯酶降解并提高活性，改善神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞功能。多奈哌齊上世紀被批準用于輕中度的AD治療，隨著研究進展，目前廣泛用于VaD、混合型癡呆和帕金森、路易小體癡呆及其他原因?qū)е碌陌V呆，還有輕度認知障礙(MCI)。同時使用多奈哌齊不良反應少且輕，不良反應可自行消退。本實驗結(jié)果也證實，口服多奈哌齊是安全可靠。DEACMP患者大部分臨床癥狀具有可逆性，如不存在較為嚴重的致死因素或并發(fā)癥，多數(shù)患者可通過早期、規(guī)范的合理綜合治療，實現(xiàn)完全治愈，從而恢復其正常水平。多奈哌齊治療DEACMP認知功能障的可能作用機制：(1)多奈哌齊對大腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用，強于其在血漿中對乙酰膽堿酯酶的抑制作用，多奈哌齊在腦內(nèi)的濃度比血漿內(nèi)的濃度高6～8倍。研究發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)和海馬回是多奈哌齊在顱內(nèi)作用最敏感的結(jié)構(gòu)。(2)多奈哌齊可使全腦血流量全面增加，額葉是腦血流增加最為明顯的區(qū)域。(3)多奈哌齊也可以降低大鼠海馬神經(jīng)N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N-methyl-D-asparfate receptor 1，NMDARl)的表達，提高抗氧自由基，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活力，從而對大鼠海馬神經(jīng)元有保護作用[15]。該實驗檢測評定標準采用MoCA和MMSE相結(jié)合，在檢測、評定DEACMlP認知障礙時，可起到很好的互補作用，能夠避免漏診部分DEACMP認知障礙患者，從而早期治療。同時MoCA和MMSE得分具有較好的相關(guān)性。因MMSE只能檢出較嚴重的認知障礙患者，敏感性相對MoCA量表較低；MoCA可檢出MMSE所遺漏的認知功能輕度減退的患者。與MMSE相比，MocA敏感度和準確性高，評估的認知領(lǐng)域更全面，重測信度較好[16]。

總之，綜合治療DEACMP，能夠有效改善DEACMP患者的認知障礙，提高患者智能水平，同時聯(lián)合使用多奈哌齊治療，能夠進一步改善患者認知障礙，且安全可靠，具有較高的臨床推廣和使用價值，由于本實驗的樣本量較小和未進行中心研究，結(jié)果需要擴大樣本量和多中心復測后進一步證實。

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(收稿2017-01-11)

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1673-5110(2017)09-0101-03