臨床藥師對(duì)晚期結(jié)腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

吳 薇，戚慧潔，呂遷洲

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院藥劑科，上海 201907)

·藥學(xué)監(jiān)護(hù)·

臨床藥師對(duì)晚期結(jié)腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

吳 薇1*，戚慧潔2，呂遷洲1#

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院藥劑科，上海 201907)

目的：探討臨床藥師在晚期結(jié)腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例晚期結(jié)腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者的臨床治療，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂與優(yōu)化治療方案，并監(jiān)護(hù)患者用藥過程。結(jié)果：抗腫瘤藥卡培他濱與左旋甲狀腺素片發(fā)生相互作用，拮抗甲狀腺素的功能，是導(dǎo)致患者甲狀腺功能減退癥狀控制不佳的主要原因，臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化治療方案后，患者甲狀腺各項(xiàng)指標(biāo)的水平恢復(fù)正常。結(jié)論：抗腫瘤藥與其他藥物的相互作用應(yīng)引起臨床足夠重視，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)此方面的用藥監(jiān)護(hù)，促進(jìn)臨床合理用藥。

卡培他濱； 甲狀腺素； 藥物相互作用； 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

目前，藥物是治療惡性腫瘤的主要手段之一，伴發(fā)其他疾病的腫瘤患者往往存在抗腫瘤藥與其他藥物同時(shí)使用的情況，易發(fā)生藥物相互作用，導(dǎo)致療效降低及不良反應(yīng)增加。現(xiàn)對(duì)1例晚期結(jié)腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者的資料進(jìn)行分析，探討臨床藥師如何發(fā)揮自身專業(yè)特長(zhǎng)，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂治療方案，改善甲狀腺各項(xiàng)指標(biāo)控制不佳的情況，促進(jìn)合理用藥。

1 病例資料

某女性患者，60歲，身高163 cm，體質(zhì)量54 kg，體表面積1.59 m2。因“乳腺癌術(shù)后8年余，陣發(fā)性腹痛伴排便改變8個(gè)月余”入住復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)。患者2008年1月12日于外院行左乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果顯示：左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，雌激素受體(+)，孕激素受體(+)，表皮生長(zhǎng)因子受體2(+)。術(shù)后予輔助化療6個(gè)周期(注射用環(huán)磷酰胺0.8 g、第1日+注射用吡柔比星60 mg、第1日+注射用氟尿嘧啶0.75 g、第1—3日)，化療結(jié)束后，口服三苯氧胺片2年，后改為來(lái)曲唑片口服至2013年1月，定期隨訪至今。2015年8月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性腹部絞痛，每次持續(xù)數(shù)分鐘，可自行緩解，未予重視。2016年3月起大便變稀，1日2～3次，偶有黑便，無(wú)惡心、嘔吐，于外院檢查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)占位。2016年4月，患者至我院就診，腹部核磁共振成像結(jié)果提示：肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶；正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像檢查提示：結(jié)腸肝曲惡性腫瘤伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，為求進(jìn)一步診治于2016年4月25日收入我院?；颊呒韧屑谞钕俟δ軠p退癥病史，口服左旋甲狀腺素片100 μg、1日1次，平時(shí)未監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。入院診斷：結(jié)腸惡性腫瘤Ⅳ期(肝)；乳腺惡性腫瘤根治術(shù)后；甲狀腺功能減退癥。

2 治療經(jīng)過

4月25日，患者甲狀腺功能檢查顯示：三碘甲腺原氨酸(T3)1.1 nmol/L↓，超敏促甲狀腺激素(s-TSH)9.580 μIU/ml↑。調(diào)整左旋甲狀腺素片劑量至112.5 μg、1日1次、口服。4月29日，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.51×109/L↑，高敏感C反應(yīng)蛋白27.1 mg/L↑，降鈣素原0.22 ng/ml↑，分別給予左氧氟沙星、頭孢他啶等抗菌藥物抗感染治療。4月30日，給予患者卡培他濱1.5 g、1日2次、口服抗腫瘤治療，療程為14 d。5月6日，患者體溫36.8 ℃，甲狀腺功能檢查結(jié)果顯示：T31.2 nmol/L↓，s-TSH 5.240 μIU/ml↑，提示患者入院后甲狀腺功能減退癥狀控制不佳。繼續(xù)給予卡培他濱治療，在合并用藥期間增加左旋甲狀腺素片的用藥劑量，1次125 μg、1日1次、口服，1周后患者甲狀腺指標(biāo)恢復(fù)正常。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 甲狀腺功能減退癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者有甲狀腺功能減退癥病史，平素一直口服左旋甲狀腺素片，1次100 μg、1日1次。該次入院后，患者T3和s-TSH水平未達(dá)標(biāo)，左旋甲狀腺素加量至112.5 μg、1日1次，口服后T3仍偏低，s-TSH偏高。甲狀腺功能減退癥是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應(yīng)不足所致的一種全身代謝減低綜合征，好發(fā)于40～60歲人群，男女之比1∶4～5[1]。其可引起血脂水平異常，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。甲狀腺素替代治療是目前臨床治療甲狀腺功能減退癥的主要手段[2]。該患者甲狀腺激素水平控制不佳，綜合考慮其病因可能為：(1)患者從29日開始持續(xù)發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃，提示存在感染，使用抗菌藥物抗感染治療后，體溫波動(dòng)于37～38.8 ℃，感染期間機(jī)體對(duì)甲狀腺素的需求增加，導(dǎo)致甲狀腺激素水平偏低。(2)患者乳腺癌術(shù)后8余年，此次因“陣發(fā)性腹痛伴排便改變8個(gè)月余”入院，入院后完善檢查，診斷為：結(jié)腸惡性腫瘤IV期(肝)。腫瘤本身為消耗性疾病，且該患者目前腫瘤負(fù)荷較大，機(jī)體消耗較大，因此對(duì)甲狀腺素的需求也會(huì)增加。(3)左甲狀腺素的半衰期為7 d，用于甲狀腺功能減退癥時(shí)其半衰期可延長(zhǎng)至9～10 d，一般需要經(jīng)過3～4個(gè)半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)。此時(shí)該患者左旋甲狀腺素片的血藥濃度未達(dá)到穩(wěn)態(tài)，促甲狀腺激素(TSH)監(jiān)測(cè)值不能正確反映左旋甲狀腺素片的治療效果，應(yīng)間隔4～6周后復(fù)查甲狀腺功能[3]。該案例中，臨床藥師與臨床醫(yī)師溝通后，密切關(guān)注患者的甲狀腺各項(xiàng)指標(biāo)變化情況，根據(jù)患者各指標(biāo)變化情況調(diào)整劑量，將左旋甲狀腺素片的劑量調(diào)整至1次125 μg、1日1次，患者甲狀腺各項(xiàng)指標(biāo)水平恢復(fù)正常。由于患者病情較為復(fù)雜，故對(duì)患者及家屬進(jìn)行左旋甲狀腺素片的用藥教育：(1)注意服藥時(shí)間。左旋甲狀腺素片應(yīng)在餐前服用，以免食物影響該藥的吸收。(2)關(guān)注藥物相互作用。有研究認(rèn)為，奧美拉唑和蘭索拉唑可能因?yàn)橛绊懻Ｎ杆岬姆置冢瑥亩蓴_甲狀腺素的吸收；但也有研究認(rèn)為，蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑?qū)谞钕偌に氐挠绊懮胁幻鞔_，泮托拉唑?qū)谞钕偌に貨]有影響[4-5]。因此，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡病情后給藥。硫糖鋁、硫酸亞鐵和水合氫氧化鋁可在腸道內(nèi)與T4結(jié)合[6-8]，可能影響甲狀腺激素在胃腸道的吸收，建議間隔數(shù)小時(shí)給藥。(3)調(diào)整用藥劑量。某些藥物如酪氨酸激酶抑制劑(如舒尼替尼、索拉非尼、伊馬替尼和莫特塞尼)可引起甲狀腺功能減退[9-10]。甲狀腺功能減退癥患者對(duì)甲狀腺激素的需求量可能增加，應(yīng)引起注意，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整用藥劑量。(4)定期復(fù)查?；颊邞?yīng)每月復(fù)查甲狀腺功能，避免劑量加量過快導(dǎo)致不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)心動(dòng)過速、心悸、心絞痛、頭痛、潮紅、發(fā)熱等癥狀，需要及時(shí)就診[3]。

3.2 結(jié)腸癌用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

氟尿嘧啶類藥物可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌患者甲狀腺功能紊亂，使TSH水平升高(發(fā)生率接近60%)，其導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂的情況也在進(jìn)展期乳腺癌患者中得到證實(shí)。該類藥物導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂可能與位氟尿嘧啶的分子結(jié)構(gòu)與丙硫氧嘧啶相似有關(guān)[11]。丙硫氧嘧啶為硫脲類抗甲狀腺藥，其作用機(jī)制為抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，阻止攝入到甲狀腺內(nèi)的碘化物氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，從而阻礙T3和T4的合成[12]；其還可抑制外周組織中的T4脫碘生成T3，使血清中活性較強(qiáng)的T3含量較快降低。氟尿嘧啶能影響甲狀腺激素水平，包括影響TSH分泌，影響T4和T3在甲狀腺中的產(chǎn)生、在血清中的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝等。卡培他濱屬于新型氟尿嘧啶類藥物，其在腫瘤組織中的濃度明顯高于正常組織，單藥治療晚期結(jié)直腸癌的有效率為24%[13]?？ㄅ嗨麨I在體內(nèi)經(jīng)過肝臟和腫瘤組織內(nèi)的酶轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，所以不能排除其在藥理學(xué)上拮抗左旋甲狀腺素功能的可能。該案例中較為理想化的藥學(xué)建議是避免使用氟尿嘧啶類藥物。臨床藥師綜合考慮患者病情后認(rèn)為，卡培他濱為治療該患者的首選藥物，對(duì)于該患者腫瘤的控制非常重要，權(quán)衡利弊后認(rèn)為應(yīng)繼續(xù)使用卡培他濱，同時(shí)再增加左旋甲狀腺片劑量至125 μg、1日1次、口服，并定期監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能，根據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)變化情況調(diào)整劑量。臨床醫(yī)師采納了該建議。1周后，患者甲狀腺功能各指標(biāo)正常。臨床藥師同時(shí)加強(qiáng)了對(duì)患者及家屬關(guān)于卡培他濱的用藥宣教：(1)該藥為口服化療藥，每日早、晚餐后30 min以水吞服，一般情況下，服用14 d后需停藥。(2)患者家屬應(yīng)盡可能降低藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)，如藥物不可掰開或嚼碎服用；不應(yīng)將藥品隨意丟棄；不應(yīng)將藥物放在食物或飲料存儲(chǔ)處等[14]。(3)卡培他濱常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征等，用藥期間患者應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能[15-16]。手足綜合征是卡培他濱特有的不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為手足麻木、疼痛、腫脹、脫屑等，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，根據(jù)病情調(diào)整藥物劑量。(4)華法林是晚期腫瘤患者常用抗凝血治療藥物，目前研究結(jié)果顯示，卡培他濱與華法林存在藥物相互作用[17]，可導(dǎo)致華法林作用增強(qiáng)，兩藥合用期間要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，根據(jù)結(jié)果調(diào)整華法林劑量。

綜上述所，對(duì)腫瘤化療患者應(yīng)全程開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)[18]。伴有基礎(chǔ)疾病的腫瘤患者，因其用藥種類繁多，臨床藥師需關(guān)注藥物間的相互作用，分析臨床用藥問題，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂和優(yōu)化治療方案，促進(jìn)臨床合理用藥。

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Participation of Clinical Pharmacists in Pharmaceutical Care for Patients with Advanced Colon Cancer Accompanied with HypothyroidismΔ

WU Wei1, QI Huijie2, LYU Qianzhou1

(1.Dept of Pharmacy, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Dept of Pharmacy, Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201907, China)

OBJECTIVE：To probe into the effect of clinical pharmacists in treatment of advanced colon cancer accompanied with hypothyroidism. METHODS: Clinical pharmacists participated in clinical treatment of a case of advanced colon cancer accompanied with hypothyroidism, gave assistance to clinicians for formulating and optimizing therapeutic regimen, and monitored the patients’ medication. RESULTS: The major cause of poor control of hypothyroidism was the interaction between antineoplastic drug capecitabine and Levothyroxine sodium tablets, therefore against the antithyroidin. The index levels of thyroid returned to normal after the clinical pharmacists optimized the therapeutic regimen. CONCLUSIONS: The interaction between antineoplastic drugs and other drugs has to be paid enough attention, pharmacists should reinforce pharmaceutical care to improve rational drug application.

Capecitabine; Thyroxin; Interactions of drugs； Pharmaceutical care

上海市藥學(xué)會(huì)藥學(xué)管理創(chuàng)新與臨床藥師合理用藥課題(No.2014-YY-01)

R979.1；R977.1+4

A

1672-2124(2017)04-0554-03

2016-12-21)

*副主任藥師。研究方向: 臨床藥學(xué)。E-mail: wuwei751117@sohu.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：lv.qianzhou@zs-hospital.sh.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.045