生長抑素類似物在1型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的治療進(jìn)展

李遠(yuǎn)良，譚煌英

（中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

綜述

生長抑素類似物在1型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的治療進(jìn)展

李遠(yuǎn)良，譚煌英?

（中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）是起源于胃內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤。隨著內(nèi)鏡的普及和對(duì)疾病意識(shí)的提高，g-NENs的診出率在不斷增長，其診斷，分型及治療日益受到中國臨床醫(yī)生的關(guān)注。g-NENs可分為4型，其中1型預(yù)后良好，占所有g(shù)-NENs的70%～80%，治療手段包括內(nèi)鏡隨訪和治療、胃竇切除術(shù)、生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）等。SSA在部分1型g-NENs的治療中起重要作用，但臨床研究較少，其最佳用藥時(shí)程也有待進(jìn)一步闡明。

1 g-NENs的流行病學(xué)

g-NENs的發(fā)生率較低，發(fā)展緩慢，侵襲性低，接近良性，屬于罕見病種。郭林杰等[1]匯總了1954年～2011年的國內(nèi)發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤共11671例，g-NENs 838例，占7.2%。根據(jù)阿根廷的一項(xiàng)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查，g-NENs占所有的消化系NENs的6.9%[2]，而美國SEER數(shù)據(jù)是8.7%，在以亞洲人種為主的臺(tái)灣是7.4%[3]，三者相近。近年來，隨著內(nèi)鏡檢查普及，其發(fā)生率逐漸增加。

2 g-NENs的分型

根據(jù)臨床病理，g-NENs可分為4個(gè)亞型，分化好的g-NENs分為1、2、3型[4]，分化差的胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌歸為4型[5，6]，其中1型、2型是由高胃泌素血癥引起的腸嗜鉻樣細(xì)胞瘤（ECLoma）。1型與A型慢性萎縮性胃炎（即自身免疫性胃炎）相關(guān)，多為G1。2型與胃泌素瘤和多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病1型（MEN-1）相關(guān)，多為G1、G2。Ⅲ型g-NENs多為散發(fā)，無相關(guān)疾病，可以為G1、G2、G3。分化差的NEC G3和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌則屬于4型，惡性程度較高。1、2、3型分化好，而 4型分化差，其生物學(xué)行為類似胃腺癌。

3 1型g-NENs的特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

1型g-NENs低度惡性，預(yù)后良好，占所有g(shù)-NENs的70%～80% ，其進(jìn)展緩慢，預(yù)后良好，罕見轉(zhuǎn)移，5年及 10年隨訪腫瘤相關(guān)生存率為100%，女性較男性多發(fā)，其概率約為64.5%，其復(fù)發(fā)率為63.6%～97.6%[7，8]。1型g-NENs的發(fā)病與自身免疫性胃炎有關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制為：在漫長的自身免疫性胃炎的發(fā)展過程中，胃壁細(xì)胞萎縮，胃酸分泌減少，反饋性刺激胃竇G細(xì)胞的增生，胃泌素分泌過多出現(xiàn)高胃泌素血癥。由于胃泌素對(duì)腸嗜鉻樣細(xì)胞（ECL cell）的營養(yǎng)作用，血中過高的胃泌素可刺激ECL細(xì)胞過度增殖[9]，再經(jīng)過環(huán)境因素、基因突變影響，導(dǎo)致其異型增生，逐漸發(fā)展為腫瘤。胃體及胃底是1型g-NENs多發(fā)的部位，且其病灶多發(fā)，直徑小，患者的血清胃泌素、血清嗜鉻粒蛋白A（CgA）升高，胃壁細(xì)胞抗體陽性，部分患者合并橋本氏甲狀腺炎等其它自身免疫性疾病。

4 1型g-NENs的治療

4.1 內(nèi)鏡隨訪及治療

1型g-NENs多數(shù)表現(xiàn)為胃底/體多發(fā)、小的、息肉樣病灶，生長緩慢，預(yù)后良好，因此內(nèi)鏡下治療為首選。2016年版ENETS共識(shí)指南建議對(duì)于1型g-NENs，病灶＜1cm的可常規(guī)內(nèi)鏡隨訪（6～12個(gè)月復(fù)查 1次），對(duì)于腫瘤直徑接近或＞1cm，或者存在肌層浸潤風(fēng)險(xiǎn)的1型g-NENs患者，推薦內(nèi)鏡下治療 （EMR或ESD）。息肉樣病灶直徑＞1cm，須在內(nèi)鏡治療前做超聲內(nèi)鏡以評(píng)估腫瘤侵犯深度。也有一些專家認(rèn)為應(yīng)在內(nèi)鏡下用活檢鉗鉗除所有可視的病灶，＞5mm病灶應(yīng)使用內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)（EMR）[8，10]。內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（ESD）與內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)相比，并發(fā)癥發(fā)生率相同，而ESD對(duì)腫瘤病灶完整切除率更高，尤其在對(duì)腫瘤垂直緣的切除上[11]。

4.2 外科治療

1型g-NENs發(fā)展緩慢，轉(zhuǎn)移罕見[12]，因此外科手術(shù)的機(jī)會(huì)較少，僅適合于腫瘤侵犯到肌層或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，根據(jù)情況行腫瘤局部切除術(shù)，胃大部切除術(shù)及全胃切除術(shù)[13]。

對(duì)于1型g-NENs復(fù)發(fā)的患者（隨訪期間腫瘤明顯增大、數(shù)目增多），NCCN指南認(rèn)為可以考慮行胃竇切除術(shù)。胃竇切除術(shù)能夠顯著的降低血清胃泌素和CgA水平，降低ECL細(xì)胞的增生級(jí)別。在美國胃竇切除術(shù)較常實(shí)施，但ENETS指南對(duì)于胃竇切除術(shù)治療1型g-NENs值得討論的。迄今為止，胃竇切除術(shù)在我國還沒有得到廣泛開展，其治療1型g-NENs在我國也是鮮有報(bào)道。

4.3 胃泌素/縮膽囊素受體拮抗劑

近年來Natazepide（YF476），一種口服的具有高度選擇性的胃泌素/縮膽囊受體拮抗劑，被推薦用于1型g-NENs患者的治療，其在動(dòng)物體內(nèi)可抑制由高胃泌素血癥引起的ECL細(xì)胞增生[14]。研究表明，患者在使用natazepide后，腫瘤的數(shù)量及大小較前減小約30%，血漿CgA水平可降至正常，但血清胃泌素未見明顯變化，停用后血漿CgA水平可回到治療前水平[15，16]。Natazepide作為一種新藥，患者耐受良好，副作用小，但其療效需要更多的臨床研究支持。

4.4 生長抑素類似物（SSA）治療

SSA在部分1型g-NENs的治療中起重要作用，隨訪過程中未見復(fù)發(fā)的1型g-NENs并不推薦用SSA治療。SSA具有降低血清胃泌素和抑制腫瘤的作用，用于治療復(fù)發(fā)性的1型g-NENs患者有其合理性。SSA用于1型g-NENs的機(jī)制：1型g-NENs是ECL細(xì)胞腫瘤，其表面過表達(dá)生長抑素受體（SSTR1-5），主要為SSTR2和SSTR5兩種受體，其與生長抑素或其類似物特異性結(jié)合后能抑制胃泌素的分泌，降低血中胃泌素水平，減少了胃泌素對(duì)ECL細(xì)胞的營養(yǎng)作用，抑制ECL細(xì)胞的異型增生，進(jìn)而阻止了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生[17]。

此外，SSA還具有抗腫瘤增殖的作用，其作用方式可分為直接和間接兩種。SSA與腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體的結(jié)合，通過抑制細(xì)胞周期，阻斷生長因子的作用及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的方式發(fā)揮其直接抗腫瘤增殖作用；間接抗腫瘤增殖的作用則無需與生長抑素受體結(jié)合，而是通過抑制生長因子及營養(yǎng)性激素的分泌、抑制血管生成及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的方式來實(shí)現(xiàn)[18]。

2004年～2016年共有4項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用長效SSA治療1型g-NENs的患者的研究?？偨Y(jié)4項(xiàng)研究，入組41例患者，中位年齡64.5歲，28例女性患者占68.3%，患者胃內(nèi)腫瘤直徑都＜10mm，數(shù)量均＞3個(gè)，Ki67＜7.33%。具體情況為：2004年 Fykse運(yùn)用 20mg奧曲肽治療 5例 1型 g-NENs患者，12個(gè)月后腫瘤負(fù)荷減少＞50%，ECL細(xì)胞密度降低，胃泌素水平由421PM降至186PM，隨訪1年未見明顯復(fù)發(fā)[19，20]；2008年 Grozinsky-Glasberg報(bào)道了 14例接受奧曲肽30mg治療的患者，1例接受蘭瑞肽90mg治療的患者，治療結(jié)束后，胃泌素水平由898m I/L降至304m I/L，11例患者腫瘤消失，4例患者由多發(fā)轉(zhuǎn)為單發(fā)且腫瘤體積減少[21]；同年Campana報(bào)道了奧曲肽30mg治療1型g-NENs患者9例，所有患者在治療12個(gè)月后，胃內(nèi)腫瘤病灶消失，胃粘膜病理未見腫瘤，胃泌素水平由1041.8 ng/m l降至358.1ng/m l，治療明顯有效[22]；2016年Massironi也報(bào)道了運(yùn)用長效奧曲肽30mg治療1型g-NENs患者2例，運(yùn)用長效蘭瑞肽120mg治療10例，其結(jié)果顯示在中位治療時(shí)間12個(gè)月后（11～32個(gè)月），患者胃內(nèi)腫瘤病灶消失，胃泌素由802pg/ml降至299pg/ml，在中位隨訪時(shí)間46.5個(gè)月內(nèi)（11～138個(gè)月），有 4例患者復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間是19.5個(gè)月，與首次復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月相比無顯著差異，治療期間，僅有1例患者出現(xiàn)無癥狀性膽囊結(jié)石[23]。

上述研究表明，對(duì)于多發(fā)性病灶，內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)或內(nèi)鏡下無法切凈，病灶局限于粘膜及粘膜下，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病理分級(jí)為NETG或G2的1型g-NENs患者，SSA治療是有效的。其可以降低患者胃泌素及CgA的水平，有效控制腫瘤的復(fù)發(fā)，減少腫瘤負(fù)荷，甚至使腫瘤逐漸消失，且患者對(duì)藥物耐受良好，無明顯的副作用，但長期應(yīng)用可出現(xiàn)膽囊結(jié)石。

奧曲肽與蘭瑞肽同屬于長效的生長抑素類似物，與生長抑素受體2和5具有較高的親和力，二者的對(duì)受體的親和力略有差異，均可與g-NENs中生長抑素受體結(jié)合，降低胃泌素的分泌，減少復(fù)發(fā)。另外二者還具有抗腫瘤增殖的作用，所以均可運(yùn)用于1型g-NENs，二者無明顯的療效差異，臨床均可選擇。在臨床應(yīng)用中，建議SSA的劑量及使用方法：奧曲肽20～30mg，4周1次，肌肉注射；蘭瑞肽40mg，10～14d 1次，肌肉注射（或蘭瑞肽凝膠劑120mg每4周1次，皮下注射）。二者的副作用相似且較輕微，患者對(duì)藥物的耐受性良好，最常見的副作用腹瀉、脂肪瀉、胃腸脹氣、惡心、嘔吐、高血糖等，但長期運(yùn)用生長抑素制劑的患者可出現(xiàn)膽囊結(jié)石，故長期運(yùn)用SSA治療的患者，應(yīng)每6～12個(gè)月進(jìn)行1次膽囊超聲檢查[24]。

一些研究者報(bào)道了患者在停用SSA后，腫瘤雖然沒有復(fù)發(fā)，但胃黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞的增殖出現(xiàn)反彈[20，25]。更有研究報(bào)道，在使用奧曲肽治療1年的5例g-NENs患者的5年隨訪中，發(fā)現(xiàn)在停用SSA治療后，所有患者在1年后出現(xiàn)進(jìn)展， 表明 SSA治療一旦開始不應(yīng)長期停用[26]。 在Massironi的研究中，患者在停用SSA治療后，也有1/3的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此建議SSA治療應(yīng)長期、間斷治療[23]。

上述研究均以 12個(gè)月為 1個(gè)治療周期，2016年Massironi的研究發(fā)現(xiàn)，患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間為19.5個(gè)月，與首次復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月相比無顯著差異，Massironi是在觀察到患者復(fù)發(fā)時(shí)才繼續(xù)進(jìn)行下一個(gè)12個(gè)月的SSA治療。那么，SSA的一個(gè)治療周期多長才合適？距離下一個(gè)治療周期的間歇時(shí)間又是多長？期待有設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究以回答這些臨床問題。

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R735.2

A

1001-0025（2017）03-0187-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.03.018

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81673763）* 本文通訊作者。

李遠(yuǎn)良（1992-），男，碩士研究生。

2017-02-13

2017-04-12