血管性癡呆患者紅細(xì)胞流變性變化特點(diǎn)和中藥防治的研究

吳 瓊 劉劍剛 劉美霞 李 浩 劉 方△

1)中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院老年病科 中國中醫(yī)科學(xué)院老年病研究所，北京 100091 2)中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，北京 100091

·綜述·

血管性癡呆患者紅細(xì)胞流變性變化特點(diǎn)和中藥防治的研究

吳 瓊1)劉劍剛2)△劉美霞1)李 浩1)劉 方1)△

1)中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院老年病科 中國中醫(yī)科學(xué)院老年病研究所，北京 100091 2)中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，北京 100091

目前血管性癡呆(VD)已成為僅次于阿爾茨海默病的癡呆類型，也是目前唯一可以預(yù)防的癡呆類型。血液流變學(xué)在醫(yī)學(xué)各個(gè)領(lǐng)域也得到廣泛而深入的研究，且目前已是腦血管病重要指標(biāo)之一，VD是由腦血管疾病引起并發(fā)展而成，血液流變與血管性癡呆之間的關(guān)系也成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。中醫(yī)藥在防治VD方面具有整體施治、辨證調(diào)理的優(yōu)勢(shì)。本文主要探討血管性癡呆患者的紅細(xì)胞流變性變化特點(diǎn)和中藥防治的研究進(jìn)展。

血管性癡呆；血液流變學(xué)；紅細(xì)胞流變學(xué)

血管性癡呆(vascular dementia，VaD或VD)是指由腦血管病變引起的或與腦血管病變相關(guān)的一種獲得性、進(jìn)行性智力損害綜合征，臨床表現(xiàn)為智能障礙，包括認(rèn)知能力、記憶力、判斷和思維能力、計(jì)算能力和社會(huì)生活能力的減退，并伴情感、人格的改變[1]。VD起病較為迅速，病情呈波動(dòng)性、階梯性進(jìn)展，人格改變不如阿爾茨海默病明顯，以記憶障礙最為典型，并表現(xiàn)為情緒易波動(dòng)、非全面障礙型記憶損害，伴明顯的局灶性腦組織病變體征[2]。腦血管性病變是VD的病理基礎(chǔ)，腦組織在血流灌注下維持正常的生理功能，除血管組織、形態(tài)及生理功能外，血液的流變性也起著重要的作用[3]。而高血壓、糖尿病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等都存在血液流變性的異常[4]，這些均是VD的危險(xiǎn)因素。而紅細(xì)胞是機(jī)體血液循環(huán)系統(tǒng)中最多的有形成分，具有攜帶氧氣、清除自由基、參與免疫、維持血流結(jié)構(gòu)和電解質(zhì)平衡諸多功能。因此，紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常在血管性癡呆過程中的作用引起人們的關(guān)注。改善紅細(xì)胞的流變性方法已在防治血管性癡呆中顯示出良好療效。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)干預(yù)的作用，在防治VD方面具有整體施治、辨證調(diào)理的優(yōu)勢(shì)。本文就近年來研究血管性癡呆的紅細(xì)胞流變性和中醫(yī)藥防治進(jìn)展作一綜述。

1 血管性癡呆血液流變性的研究

血液流變性障礙是血管性癡呆發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制之一，血液黏度升高和血流動(dòng)力學(xué)改變加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損害和腦組織缺血缺氧，影響腦的生理功能[5]。因此，研究VD患者的血液流變學(xué)特點(diǎn)有助于我們進(jìn)一步研究血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制。研究證實(shí)，VD患者在不同切變率下血液黏度、血漿黏度、血小板聚集率及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均高于非癡呆患者，且紅細(xì)胞變形指數(shù)低于非癡呆患者[6]。李國春等[7]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，VD模型組大鼠有明顯血液流變學(xué)障礙，其全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比積及紅細(xì)胞沉降率均明顯升高且與假手術(shù)組比較有顯著差異(P<0.05)。

1．1血管性癡呆患者的紅細(xì)胞變形性改變血液黏度是決定外周血管阻力的主要因素之一，亦是防治腦血管疾病重要的檢測(cè)指標(biāo)。紅細(xì)胞是血液中主要有形成分，其流變特性的改變將影響血液黏度，因此，紅細(xì)胞流變特性與腦血管關(guān)系密切，也與血管性癡呆的發(fā)病密切相關(guān)。

紅細(xì)胞變形性是指紅細(xì)胞在外力作用下可迅速改變自身形態(tài)，外力消除后又能恢復(fù)原形的一種能力。紅細(xì)胞在人體內(nèi)可以通過微小血管，實(shí)現(xiàn)對(duì)組織的供氧，因此，紅細(xì)胞的變形性對(duì)于微循環(huán)來說十分重要。由于紅細(xì)胞變形能力的下降，使血液黏度升高，血流速度減慢，而血液的黏度越高，血液的外周阻力也就越大，因此影響腦組織的血液供應(yīng)[8]。腦缺血后，腦部相應(yīng)區(qū)域會(huì)處于缺氧狀態(tài)，而近年的研究結(jié)果已表明，低氧會(huì)導(dǎo)致Tau蛋白磷酸化、β-淀粉樣蛋白積累、血腦屏障功能失調(diào)及神經(jīng)元變性等，從而導(dǎo)致VD的發(fā)生[9]。研究發(fā)現(xiàn)[6，10-11]，血管性癡呆患者在高剪切率下血液黏度較正常人明顯升高，且紅細(xì)胞變形指數(shù)比正常人顯著降低。

1．2血管性癡呆患者的紅細(xì)胞聚集性變化紅細(xì)胞聚集性是指紅細(xì)胞在血液中相互聚集的特性，聚集性正常的紅細(xì)胞呈分散單獨(dú)流動(dòng)，若紅細(xì)胞表面負(fù)電荷減少，或某些蛋白含量過高，會(huì)使紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)、血液黏度增高[3]，這些會(huì)加重腦組織的微循環(huán)障礙，造成腦組織缺血缺氧，長期又會(huì)引發(fā)癡呆。研究發(fā)現(xiàn)[6，10-11]，在低剪切率下VD患者的全血黏度高于正常人群，且VD患者的紅細(xì)胞聚集指數(shù)也高于正常人群。

1．3血管性癡呆患者的紅細(xì)胞比積改變血液黏度的升高又主要受血細(xì)胞比積、紅細(xì)胞聚集性和紅細(xì)胞變形性的影響[15]。全血黏度的增加，可使腦循環(huán)阻力升高，血流速度減慢，腦血流量降低，腦組織灌注不足而導(dǎo)致缺血缺氧[5]。近年來研究表明，腦反復(fù)缺血是VD發(fā)病的主要病因[16]。海馬作為人類記憶、學(xué)習(xí)的高級(jí)中樞，其神經(jīng)元的存活數(shù)量直接影響人的記憶功能，當(dāng)腦組織缺血缺氧后，海馬神經(jīng)元細(xì)胞損傷、凋亡，繼而出現(xiàn)認(rèn)知障礙[17]。另外，全血黏度的增加還可造成血管壁和內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板聚集性增強(qiáng)，促使動(dòng)脈粥樣硬化的加劇及血栓形成[15]，這些又是引發(fā)血管性癡呆的危險(xiǎn)因素。因此，血液流變學(xué)的異常會(huì)誘發(fā)或加重腦血管病和血管性癡呆，對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有著極其重要影響。紅細(xì)胞比積是指紅細(xì)胞占全血容積的百分比。血液黏度隨血細(xì)胞比積升高而增大[12]。血液流變學(xué)研究證實(shí)，血液黏滯性與HCT呈直線相關(guān)，與腦血流量呈負(fù)相關(guān)，即HCT增高，血液黏滯性就會(huì)增大，使腦血流量降低[13]，長期的腦血流量不足便會(huì)引發(fā)腦組織缺血缺氧，誘發(fā)癡呆。臨床試驗(yàn)[14]也證實(shí)，血管性癡呆患者的紅細(xì)胞比積高于非癡呆腦血管病患者。

2 血管性癡呆的中藥藥物防治

中醫(yī)藥防治血管性癡呆已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有整體施治、辨證調(diào)理的優(yōu)勢(shì)，適宜長期服用，同時(shí)在改善體征和調(diào)暢情志等方面有許多獨(dú)到之處，形成了較為系統(tǒng)的理論。目前臨床應(yīng)用治療血管性癡呆的中成制劑種類繁多，且臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)部分中藥藥物對(duì)改善VD患者具有較好的臨床效果和藥理作用，且改善患者的血液流變性達(dá)到治療目的。

2．1單味中藥對(duì)VD的研究馬海涵等[18]通過36例VD患者的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)何首烏能有效改善血管癡呆患者的血液流變性，對(duì)全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比積、血小板聚集率指標(biāo)均明顯改善。三七的主要活性部分由人參皂苷Rg1、Rb1、Re和三七皂苷R等成分組成，研究發(fā)現(xiàn)[19]，三七總皂苷伍用淫羊藿苷能降低血管性癡呆模型大鼠不同剪切率下的全血黏度，促進(jìn)血液運(yùn)行流暢，減少因缺血造成的多部位繼發(fā)性損害，從而改善血管性癡呆大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶障礙。王景明等[20]研究證實(shí)，燈盞花素抗血小板聚集、降低血液黏度、從而改善血液流變性，并通過其他機(jī)制聯(lián)合作用改善VD患者的腦循環(huán)，減輕神經(jīng)功能缺損，提高認(rèn)知功能。姜黃素是莪術(shù)活血化瘀作用的主要活性成分，實(shí)驗(yàn)證明姜黃素能夠改善全血黏度、血漿黏度和血沉值等血液流變學(xué)指標(biāo)，同時(shí)增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量增加氧自由基清除作用[21]。銀杏葉提取物以銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯為主要有效成分，實(shí)驗(yàn)證明其可以明顯逆轉(zhuǎn)反復(fù)腦缺血再灌注大鼠血漿纖維蛋白原含量和紅細(xì)胞比積異常升高，還可以明顯降低反復(fù)腦缺血再灌注損傷小鼠的血液黏度、血漿黏度等，并聯(lián)合其他作用機(jī)制共同防治腦功能衰退[22]。

2．2改善VD的中藥復(fù)方研究研究表明，淫羊霍注射液具有降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集性功能，從而達(dá)到改善血液循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的目的[23]。杜貴友等[24]應(yīng)用天智顆粒治療肝陽上亢證為主的VD患者100例，其療效與都可喜相似(P<0.05)，可以顯著改善認(rèn)知功能和行為能力，同時(shí)對(duì)中醫(yī)臨床證候及生活能力有顯著的改善作用，降低其不同剪切率下全血黏度、血漿黏度，對(duì)紅細(xì)胞變形和聚集指數(shù)異常均有顯著作用。夏翔等[25]應(yīng)用百歲方口服液(黃芪、葛根組成)治療符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的VD患者，結(jié)果表明其能夠改善臨床癥狀和中醫(yī)證候，降低血脂，改善血流變學(xué)特性，提高患者多種智能量表積分。黃旖旎等[26]應(yīng)用腦靈湯觀察對(duì)VD模型大鼠血液流變學(xué)及NF-kappaB的影響，實(shí)驗(yàn)證實(shí)腦靈湯組及喜德鎮(zhèn)組全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及剛性指數(shù)均較模型組降低，促進(jìn)血液流速，增加腦血流量，促進(jìn)缺血缺氧神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)，有效治療血管性癡呆。

血管性癡呆病因病機(jī)較復(fù)雜，但反復(fù)腦缺血造成多部位損害是主要原因，而造成腦血管性癡呆，除腦血管因素外，血液流變性的異常也是重要因素。紅細(xì)胞變形性降低導(dǎo)致血液黏度升高，加大血流阻力，特別是微小血管的血液循環(huán)，對(duì)代謝活躍的主要靶器官，如心臟、腦組織和肺臟等影響更加顯著[27]。紅細(xì)胞是血液中主要有形成分，其流變特性的改變將影響血液黏度，進(jìn)而影響和調(diào)節(jié)血壓的變化。中醫(yī)藥在防治VD方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，目前根據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論及藥理研究組方的中藥具有改善患者的血液流變性，增加腦循環(huán)血流和提高氧利用度，改善腦部微循環(huán)。因此，研究VD患者紅細(xì)胞流變性變化可以幫助我們進(jìn)一步了解血管性癡呆的病因病機(jī)，尋找干預(yù)VD的防治新的治療途徑。

[1] 鐘汝佳，陶定波，樂衛(wèi)東．血管性癡呆病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志，2015，4(4)：193-196．

[2] 石苗茜，劉衛(wèi)平．血管性癡呆發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]．第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，28(9)：860-862．

[3] 王麗娟．腦血管病與血液流變學(xué)[J]．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志2002，81(5)：453-454．

[4] 張桂俠．血液流變學(xué)臨床應(yīng)用的進(jìn)展[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(15)：82．

[5] 鄧曉玲，汪健，趙斌．高壓氧對(duì)血管性癡呆患者認(rèn)知和生活能力及血液流變學(xué)的影響[J]．中國康復(fù)，2011，26(2)：97．

[6] 趙偉苗．血液流變學(xué)指標(biāo)與血管性癡呆的相關(guān)性研究[J]．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19(2)：79-80．

[7] 李國春，黃新武，張紅，等．不同時(shí)點(diǎn)分別結(jié)扎左、右頸總動(dòng)脈建立的大鼠血管性癡呆模型血流變學(xué)及生化學(xué)研究[J]．現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38(4)：718-720．

[8] 張玲玲，羅守娟，于永梅，等．心腦血管病患者紅細(xì)胞聚集性和變形性的測(cè)定與分析[J]．黑龍江醫(yī)學(xué)，2010，34(4)：295；298．

[9] Zhang X，Le W．Pathological role of hypoxia in Alzheimer’s disease[J]．Experimental Neurol，2010，223(2)：299-303．

[10] 黃偉強(qiáng)，李惠，鄒立華，等．血管性癡呆患者乙酰膽堿血漿一氧化氮水平及血液流變學(xué)指標(biāo)的研究[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12(14)：2 076-2 077．

[11] 王曉朵，顏又偉，陳月敏．阿爾茨海默病及血管性癡呆的血液流變學(xué)初步研究[J]．中國民政醫(yī)學(xué)雜志，2002，14(2)：78．

[12] 王柏生，金寒，胡志榮，等．臨床血液流變學(xué)[M]．鄭州：河南醫(yī)科大學(xué)出版社，1999：120-121．

[13] 孫巖．老年腦梗死患者紅細(xì)胞比積與腦梗死部位關(guān)系探討[J]．內(nèi)蒙古中醫(yī)，2010，29(11)：130-131．

[14] 裘麗紅，何蘊(yùn)．老年血管性癡呆血液流變學(xué)與腦血管血液動(dòng)力學(xué)變化[J]．實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，1998，12(6)：277-278．

[15] 萬向軍，杜會(huì)博，張靜．腦梗死的微循環(huán)及血液流變學(xué)變化[J]．微循環(huán)學(xué)雜志，2008，18(3)：64-66．

[16] 王鵬琴，王健．眼針對(duì)血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙及血液流變的影響[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2007，34(10)：1 487-1 488．

[17] 白雪，錢海霞，唐紅梅，等．祛風(fēng)通竅方對(duì)血管性癡呆大鼠血液流變學(xué)及神經(jīng)元細(xì)胞的影響[J]．瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，36(5)：436-439．

[18] 馬海涵，邵志成，邵陽．何首烏對(duì)血管性癡呆患者血液流變學(xué)作用研究[J]．中外醫(yī)療，2014，33(32)：30-31；33．

[19] 金情政，鄭彩霞．三七總皂苷伍用淫羊藿苷改善血管性癡呆大鼠空間學(xué)習(xí)記憶及抗脂質(zhì)過氧化研究[J]．中藥藥理與臨床，2012，28(2)：48-50．

[20] 王景明，呂秀云，王春紅．燈盞花素治療血管性癡呆的臨床研究[J]．濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，29(6)：428-430．

[21] 黃新武，張紅，李華，等．姜黃素對(duì)血管性癡呆大鼠血流變學(xué)及自由基的影響[J]．中成藥，2012，34(3)：566-568．

[22] 張愛林．復(fù)方銀杏滴丸防治血管性癡呆的作用及其機(jī)理分析[D]．北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2005：57-66．

[23] 宮洪濤，郭可紅，王寶亮，等．淫羊蕾注射液穴位注射治療血管性癡呆60例療效觀察[J]．中醫(yī)雜志，2003，44(2)：103-104．

[24] 杜貴友，朱新成，趙建軍，等．天智顆粒治療老年血管性癡呆臨床觀察[J]．中國中藥雜志，2003，28(1)：73-77．

[25] 夏翔，沈小珩，柳玉瑾，等．百歲坊口服液治療血管性癡呆的臨床觀察[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21(8)：569-572．

[26] 黃旖旎．腦靈湯對(duì)VD模型大鼠血液流變學(xué)及NF-kappaB的影響[D]．長沙：中南大學(xué)，2007．

[27] 劉劍剛，張大武．活血化瘀中藥有效組分的細(xì)胞流變學(xué)研究進(jìn)展[J]．中國血液流變學(xué)雜志，2015，25(1)：1-6．

(收稿 2017-05-15)

責(zé)任編輯：夏保軍

R749.1+6

A

1673-5110(2017)18-0114-03

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.18.037

中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題資助項(xiàng)目(No：ZZ0808003)；北京市科技計(jì)劃課題“十病十藥”研發(fā)項(xiàng)目資助(No：Z171100001717016)

△通信作者：劉方(1967-)，女，醫(yī)學(xué)博士，教授。研究方向：老年病的中西醫(yī)臨床。Email：bjfrancisliu@sina.com

劉劍剛(1963-)，男，本科，研究員。研究方向：心血管病的中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)和臨床。Email：liujiangang2002@sina.com