煙霧病的診治進(jìn)展

潘 揚 曹文鋒

1) 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院2016級研究生，江西 南昌 330006 2) 江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006

·綜述·

煙霧病的診治進(jìn)展

潘 揚1)曹文鋒2)△

1) 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院2016級研究生，江西 南昌 330006 2) 江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006

煙霧?。荒X血管造影；抗血小板聚集；腦血管重建；遺傳易感性

1 流行病學(xué)

地域分布上，最初認(rèn)為煙霧病(moyamoya disea-se，MMD)僅發(fā)生在日本，但現(xiàn)已明確其在世界各地均有報道，主要發(fā)生在亞洲國家，以日本為著。發(fā)病年齡上，既往認(rèn)為本病發(fā)病年齡呈雙峰表現(xiàn)，分別是兒童期(4歲左右)和中年期(30～40歲)，平均年齡29.25歲，兒童較為多見，兒童與成人的發(fā)病率之比為5：2；而現(xiàn)在認(rèn)為，男性患者有3個發(fā)病高峰，分別是10～14歲、35～39歲和55～59歲，而女性有2個發(fā)病高峰，分別為20～24歲和50～54歲。性別特征上，除中國之外的大部分地區(qū)，本病的男女患病率之比1：1.4～1.8，而在中國男女患病率之比約為1：1[1]。

2 發(fā)病機制

目前本病原因及機制尚無定論，可能與免疫性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、種族、地域或環(huán)境等因素相關(guān)，并有一定的遺傳易感性。以下是目前對該病發(fā)病機制的最新研究。

2．1病毒感染Tanigawara等[2]發(fā)現(xiàn)，MMD患者抗EB病毒抗體滴度和EB病毒DNA檢出陽性率明顯高于對照組，提示該病與EB病毒感染有關(guān)。Charles等[3]進(jìn)行的一項多中心研究表明，在17例患獲得性HIV感染或HIV相關(guān)性血管病的南非兒童中，5例有進(jìn)行性的MMD，而隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的進(jìn)行，患者進(jìn)行性的血管病變得到改善。由于僅部分南非兒童有條件進(jìn)行影像學(xué)檢查，所以，受HIV影響的兒童可能更多。

2．2分子標(biāo)志特定分子標(biāo)記物的異常與MMD顱內(nèi)血管異常增生有關(guān)，包括酶類[α1抗胰蛋白酶↑[4]、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)↓[5]、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)↑[5]、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)↓[5]、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)↓[5]]，生長因子[血小板源性生長因子-BB(PDGF-BB)↑[5]、肝細(xì)胞生長因子(HGF)↑[5]、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)↑[5]、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)↑[5]]，黏附分子[血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)↑、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)↑、選擇素E↑][6]，炎癥相關(guān)因子[白介素-1β(IL-1β)↑[5]、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)↑[7]]、凝血相關(guān)因子[D-二聚體↑[8]、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1α)↑[9]]。

2．3基因標(biāo)志Park[10]認(rèn)為單核苷酸的多樣性(SNPs)與MMD的遺傳學(xué)有關(guān)，家族性MMD并非罕見，多達(dá)15%的具有該病家族史的患者有遺傳病因；全基因組和特定基因聯(lián)合分析研究表明，ATCA2-R179基因[11]和RNF213(14576G>A)基因[12-14]突變可以誘發(fā)MMD；Kim等[15]認(rèn)為RNF213是MMD的易感基因。Matsuda等[16]認(rèn)為，RNF213 p.R4810K錯義變異體的基因分型可以用于評估MMD患者家族成員閉塞性頸內(nèi)動脈疾病的風(fēng)險：變異型家族成員閉塞型頸內(nèi)動脈疾病的患病率23.5%(95%置信區(qū)間9.27%～37.78%)明顯高于無變異型(0，P=0.016 0)。Park等[17]研究了RNF213的rs112735431的多態(tài)性之后得出結(jié)論，RNF213基因的rs112735431多態(tài)性與非煙霧病性頸內(nèi)動脈末端閉塞性疾病(P=0.001，優(yōu)勢比14.3，95%置信區(qū)間2.8～73.2)和煙霧病(P<0.000 1，優(yōu)勢比126.0，95%置信區(qū)間24.2～656.0)顯著相關(guān)。臨床中，部分MMD被誤診為頸內(nèi)動脈硬化(ICAS)，在這種復(fù)雜病例中，RNF213多樣性的存在對MMD的診斷非常有益，尤其是早期MMD；TIMP-2-418G>C(rs8179090)啟動子、MMP-2-1575GA/-1306CC和MMP-9 Q279R(rs17576)主型(GG及GA+AA)中的G/C雜合子基因型是MMD進(jìn)展的易感基因。MMD進(jìn)程中，這些基因多態(tài)性可能破壞組織重塑，從而引起腦出血或腦梗死[18]；第3、6、8、17號染色體[19]和HLA-1、HLA-2[20]可能在MMD患者中存在特定遺傳。

2．4遺傳疾病Smith等[21]回顧性報道了16例伴動-靜脈瘺(AVF)的MMD患者有進(jìn)行性四肢麻痹和尿失禁的神經(jīng)纖維瘤?、裥?NF-Ⅰ)病史，提示MMD與NF-Ⅰ相關(guān)；許多患有鐮狀細(xì)胞性貧血(SCA)的兒童也有臨床和放射學(xué)結(jié)果提示MMD[21]。Kainth等[22]研究表明，在21-三體綜合征患兒中，其MMD患病率(145/10萬)是無21-三體綜合征患兒的26倍。

2．5 MMD與Graves’病Ohba等[23]對31例MMD伴Graves’病的患者進(jìn)行研究顯示，此類患者女性居多，過量的甲狀腺激素可增加腦代謝和耗氧量，且甲狀腺激素能增加血管交感神經(jīng)系統(tǒng)敏感性并誘發(fā)血管的病理變化，這種患者抗甲狀腺治療是必要和有效的，因為它可以防止血管閉塞的進(jìn)一步發(fā)展，而部分患者需要手術(shù)治療。Malik等[24]的研究也支持上述觀點，并指出抗甲狀腺藥物、抗血小板聚集藥物、糖皮質(zhì)激素及必要時血漿置換能穩(wěn)定MMD患者病情。

3 臨床特點

MMD常見的臨床表現(xiàn)有短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦梗死、腦實質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、暈厥、頭痛、癲癇、認(rèn)知障礙、智能減退等。那些經(jīng)常大哭、吃熱干面、吹口風(fēng)琴或長笛的人容易反復(fù)發(fā)作TIA，因過度換氣導(dǎo)致動脈血二氧化碳分壓降低、引起正常血管過度擴(kuò)張，進(jìn)而產(chǎn)生盜血現(xiàn)象，使易受影響區(qū)域發(fā)生低灌注。疲勞、壓力、脫水、感染也可促成缺血癥狀[1]。

當(dāng)異常血管網(wǎng)中的某一支閉塞而血流中斷時，側(cè)支循環(huán)的建立形成代償，此為缺血性事件。腦底異常血管網(wǎng)形成后可并發(fā)動脈瘤，動脈瘤破裂出血可導(dǎo)致腦實質(zhì)內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，此為出血性事件。Acker等[25]報道了153例MMD患者的臨床特征，其中青年患者25例(16.34%)，成人患者128例(83.66%)。81%的患者表現(xiàn)為梗死，8.5%的患者表現(xiàn)為出血，9.5%的患者表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、頭痛或癲癇，其中3例(1.96%)患者既有梗死也有出血；缺血性事件中成人(82.8%)比青年(72.0%)常見，而出血性事件中青年(12.0%)比成人(7.8%)常見。77.80%的患者累及雙側(cè)大腦半球，17.0%的患者累及單側(cè)大腦半球，5.2%的患者表現(xiàn)不典型。缺血性事件是MMD最重要的臨床表現(xiàn)，MMD也是腦梗死的經(jīng)典例子。

4 診斷

以往認(rèn)為MMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須要求有雙側(cè)ICA終末端狹窄或閉塞的證據(jù)，而現(xiàn)在并不強調(diào)這一點，也就是說，單側(cè)ICA終末端狹窄或閉塞也應(yīng)該診斷為MMD。但單側(cè)病變MMD的診斷證據(jù)必須要求是DSA檢查結(jié)果，而雙側(cè)病變MMD則DSA、CTA或MRA均可。

盡管DSA是MMD診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但DSA是有創(chuàng)性操作并可能產(chǎn)生操作相關(guān)并發(fā)癥。因此，在行DSA檢查時應(yīng)做到充分水化，尤其兒童患者。基于各種DSA表現(xiàn)，Suzuki等[26]提出MMD的進(jìn)展表現(xiàn)分為六期，Ⅰ期(頸內(nèi)動脈分叉部狹窄期)：頸內(nèi)動脈狹窄伴側(cè)支血管形成；Ⅱ期(異常血管網(wǎng)初發(fā)期)：基底節(jié)區(qū)側(cè)支血管形成；Ⅲ期(異常血管網(wǎng)增多期)：煙霧狀血管更加明顯，此期往往開始出現(xiàn)臨床癥狀；Ⅳ期(異常血管網(wǎng)變細(xì)期)：整個Willis環(huán)和大腦后動脈嚴(yán)重狹窄或完全閉塞，煙霧狀血管開始狹窄，顱外代償血管開始形成；Ⅴ期(異常血管網(wǎng)縮小期)：顱外血管更加突出是其標(biāo)志；Ⅵ期(異常血管網(wǎng)消失期)：頸動脈完全閉塞，顱外血管成為唯一血液來源。但僅有部分MMD患者的DSA表現(xiàn)完整地從第一階段進(jìn)展到第六階段。MRA和CTA是無創(chuàng)性檢查，并可以發(fā)現(xiàn)ICA或MCA終末端的狹窄或閉塞性病變，但它們對顱底側(cè)支循環(huán)的顯示效果有限。Suzuki等[26]的DSA分級系統(tǒng)中的早期患者，往往無足夠證據(jù)說明腦底異常血管網(wǎng)的存在，而現(xiàn)代診斷技術(shù)能夠?qū)MD作出精確診斷。顱腦MRA提高了對MMD的診斷能力。Kaku等[27]提出了血管緊縮性重塑理論，即責(zé)任血管的外徑減小是MMD的早期特征性改變。Yuan等[28]也報道，顱腦MRA證實的責(zé)任血管壁變薄和動脈外徑減小是MMD早期特異形態(tài)改變，除血管外徑減小，MMD患者也存在起始段同心增強；也有部分MMD患者發(fā)病類似多發(fā)性硬化，盡管兩者機制不一樣，但兩種疾病共有一些臨床特征(均可累及年青人、引起間歇性神經(jīng)癥狀、顱腦MRI顯示多灶異常)[29-31]，常混淆診斷，必須鑒別。此外，基因分析也有助于MMD的診斷。

MMD的診斷尚需排外動脈粥樣硬化、結(jié)締組織病、鉤端螺旋體感染、腦腫瘤、21-三體綜合征、神經(jīng)纖維瘤?、裥偷纫阎臒熿F綜合征或類煙霧病。

5 治療

由于病因不明，所以只能對癥治療，包括以減少腦出血、梗死及預(yù)防再發(fā)作為目的的藥物治療和外科搭橋。

5．1藥物治療不少醫(yī)生習(xí)慣用抗血小板聚集藥物防止MMD患者發(fā)生卒中事件，尤以北美區(qū)域居多，根據(jù)世界范圍內(nèi)的調(diào)查報告，31%的被調(diào)查醫(yī)生同意長期預(yù)防性使用抗血小板聚集藥物[32]。然而，抗血小板聚集藥物用于預(yù)防MMD發(fā)生缺血性腦卒中事件的證據(jù)并不充分。最近，一項大樣本研究反映了抗血小板聚集藥物預(yù)防卒中的作用[33]，結(jié)果認(rèn)為，該類藥物并不能降低有癥狀的MMD腦梗死的發(fā)生率，分析原因考慮MMD患者腦缺血損害的本質(zhì)不是血栓栓塞性梗死，而是血流動力學(xué)性梗死，內(nèi)皮損害可引起血小板聚集，但MMD患者ICA分叉附近的血管病理學(xué)改變并非典型的內(nèi)皮損傷。因此，理論上，抗血小板聚集藥物對預(yù)防MMD患者發(fā)生卒中并無益處。盡管抗血小板聚集藥物有出血風(fēng)險，但其與MMD腦實質(zhì)出血增加并無相關(guān)性[34]。Sundanam等[35]對照了藥物治療(抗血小板聚集藥物、抗癲癇藥物或降壓藥物)和手術(shù)治療(血管重建)對煙霧病(MMD)或煙霧綜合征(MMS)患者長期預(yù)后的影響。作者研究了2002—2012年的36名印度患者，其中20例(55.6%)選擇藥物治療，16例(44.4%)選擇手術(shù)治療，中位隨訪期28個月(3～90個月)。隨訪期間，手術(shù)組中3例(18%)出現(xiàn)再缺血事件，而藥物組則沒有；改良Rankin評分≤2分病例，手術(shù)組12例(75%)，而藥物組16例(80%)(P=0.17)。因此，印度MMD或MMS患者使用抗血小板聚集藥物、抗癲癇藥物或降壓藥物治療，中風(fēng)復(fù)發(fā)率低且功能障礙較輕。Oyama等[36]對30例成人MMD患者行顳淺動脈-大腦中動脈(STA-MCA)吻合術(shù)或保守治療后腦出血或腦梗死進(jìn)行研究，23個大腦半球行手術(shù)治療，2個(8.7%)半球發(fā)生腦出血，3個(13%)半球發(fā)生腦梗死；37個半球行保守治療，5個(13.5%)半球發(fā)生腦出血，2個(5.4%)半球發(fā)生腦梗死。STA-MCA吻合術(shù)比保守治療更能降低患者腦出血概率，但保守治療比STA-MCA吻合術(shù)更能降低患者腦梗死概率。

5．2外科治療外科血管再通最重要的目的是通過提高腦血流灌注及恢復(fù)儲備容量防止腦梗死。公認(rèn)的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)發(fā)生的嚴(yán)重腦缺血癥狀。因兒童進(jìn)展比成人更具特征性，所以外科治療更適合于兒童患者。對于兒童MMD，在發(fā)生不可逆的腦損傷之前早期診斷并積極干預(yù)對患兒預(yù)后是非常重要的[1]。確定治療方法之前，應(yīng)該考慮以下情況：對于TIA發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間逐漸增加的患者，即使其血流動力學(xué)狀態(tài)接近正常，也應(yīng)考慮外科治療。因手術(shù)的收益與風(fēng)險是均等的，且絕大多數(shù)發(fā)生在圍手術(shù)期，所以，選擇手術(shù)時必須謹(jǐn)慎考慮并發(fā)癥的性質(zhì)。

Jiang等[37]對2007-01—2011-08 113例出血性MMD患者行腦血運重建后進(jìn)行隊列研究顯示，由于前脈絡(luò)膜動脈和后交通動脈的分支擴(kuò)張和延伸的改善可以降低再出血風(fēng)險，因此，血運重建比保守治療對出血性MMD患者更有益。日本成人煙霧病協(xié)會[38]研究了外科治療在減少出血事件和改善預(yù)后方面的作用。外科治療組患者中5例(11.9%)發(fā)生再出血，非外科治療組12例(31.6%)(P=0.052)。因此，該機構(gòu)認(rèn)為，對于成人MMD，直接搭橋?qū)︻A(yù)防出血有效。Kim等[39]根據(jù)無出血的成人MMD的外科治療方法[STA-MCA聯(lián)合EDAGS(硬腦膜動脈-血管帽狀腱膜吻合術(shù)) vs EDAGS]研究其預(yù)后。聯(lián)合搭橋術(shù)比直接搭橋術(shù)后造影發(fā)現(xiàn)其血管再通率更高。但聯(lián)合搭橋術(shù)更易發(fā)生圍手術(shù)期并發(fā)癥，且兩者臨床轉(zhuǎn)歸并無顯著差異。因此，他們認(rèn)為，EDAGS是成人聯(lián)合搭橋術(shù)的可靠替代方法。Choi等[40]也表示，成人MMD患者中，聯(lián)合搭橋術(shù)比直接搭橋術(shù)經(jīng)造影檢查反映的再通率要高。研究中，聯(lián)合搭橋組 (n=12，48.0%)比間接搭橋組(n=9，27.3%)的再通(超過2/3的MCA供血區(qū)域)更多。對于成人MMD患者，實施外科搭橋可以減少患者出血風(fēng)險，其中直接搭橋比間接搭橋更可靠。Zhang等[41]探討了STA-MCA治療MMD的療效，STA-MCA后患者腦血流量明顯改善，吻合組腦出血和腦缺血發(fā)生率明顯低于對照組，因STA-MCA可以明顯降低內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，降低再生風(fēng)險，改善腦缺血發(fā)作。Ge等[42]回顧性分析了北京天壇醫(yī)院82例(164個半球)處于鈴木分期末期的MMD患者，在(55.1±16.2)個月的隨訪期間內(nèi)，75個保守治療的半球中7例(9.3%)發(fā)生卒中，而89例手術(shù)治療的半球中9例(10.1%)發(fā)生卒中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。直接旁路手術(shù)雖能有效改善處于鈴木分期末期的MMD患者的腦灌注，但與保守治療相比并未降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

6 展望

隨著輔助檢查技術(shù)的進(jìn)步，DSA完全可以對MMD作出準(zhǔn)確診斷。但我們對MMD的病因知之甚少，所以MMD的治療相對于診斷來說要困難得多，并只停留在對癥治療上?？寡“寰奂委熡谐鲅L(fēng)險，但仍占據(jù)無法替代的地位。由于MMD具有進(jìn)展性，對于癥狀性MMD首選外科治療；對于兒童MMD，早期診斷、干預(yù)至關(guān)重要；外科治療對預(yù)防缺血性和出血性卒中都是有效的。目前MMD的外科治療略占優(yōu)勢，但內(nèi)科、外科治療仍需繼續(xù)探索。

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10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.029

江西省科技計劃項目(20132BBG70064)

△通信作者：曹文鋒(1969—)，男，碩士，主任醫(yī)師。研究方向：腦血管病。Email：13870965608@139．com

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1673-5110(2017)23-0108-05

(收稿 2017-06-11)

夏保軍

信息：潘揚，曹文鋒．煙霧病的診治進(jìn)展[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(23)：108-112．