維生素D水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)系

門(mén) 昆,魏殿軍

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科,天津300222)

維生素D水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)系

門(mén) 昆,魏殿軍

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科,天津300222)

維生素D是一種脂溶性激素原，通過(guò)結(jié)合位于靶組織(如胃腸道、腎、骨、甲狀旁腺和皮膚)細(xì)胞核的維生素D受體(VDR)而發(fā)揮作用，從而維持鈣和骨礦物質(zhì)濃度的體內(nèi)平衡。維生素D以兩種生理形式存在，即維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)。雖然維生素D2和D3可以從飲食中獲得(例如，深海魚(yú)類脂肪、蛋黃、肝、奶制品和一些植物)，但是維生素D的主要來(lái)源(80%)是皮膚暴露于紫外線輻射而合成的維生素D3。維生素D(D2或D3)是由肝臟轉(zhuǎn)化成25-羥基維生素D，并進(jìn)一步通過(guò)腎臟代謝成1,25-二羥基維生素D，即維生素D的生物活性形式。

在大多數(shù)免疫系統(tǒng)細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有VDR，如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，這表明維生素D在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞能夠產(chǎn)生羥化酶，可以以旁分泌的方式將維生素D局部轉(zhuǎn)化成1,25-二羥基維生素D。1,25-二羥基維生素D可結(jié)合至T細(xì)胞細(xì)胞核中的VDR，隨后與類視黃醇X受體進(jìn)行異二聚體反應(yīng)，從而導(dǎo)致編碼某些細(xì)胞因子(如IL-2和IFN-g)的基因轉(zhuǎn)錄減少。在激活的免疫細(xì)胞中，羥化酶的活性大大增強(qiáng)，這表明維生素D可能通過(guò)一種抑制性反饋機(jī)理，來(lái)防止免疫應(yīng)答過(guò)度。

1 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用及其與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性

體外研究表明，1,25-二羥基維生素D3可調(diào)節(jié)先天免疫和特異性免疫反應(yīng)。1,25-二羥基維生素D3可通過(guò)激活受體和誘導(dǎo)抗菌肽，來(lái)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)微生物感染的趨化和吞噬作用，但會(huì)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和成熟，及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-12和IL-23，從而限制了Th1和Th17細(xì)胞的發(fā)育。另一方面，維生素D可通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞增強(qiáng)IL-10和趨化因子CCL22的產(chǎn)生，這促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和趨化性[1]。維生素D也可通過(guò)下調(diào)II類MHC和共刺激分子的表達(dá)，來(lái)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞活化。維生素D的整體效應(yīng)是促進(jìn)T細(xì)胞從Th1和Th17細(xì)胞向Th2細(xì)胞表型的極化移位，以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的促進(jìn)，這對(duì)于自身免疫抑制非常重要。

此外，維生素D還具有調(diào)節(jié)B細(xì)胞的作用。1,25-二羥基維生素D3可抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，抑制B細(xì)胞增殖和免疫球蛋白(如IgG和IgM)產(chǎn)生。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其特征是具有許多免疫功能異常。雖然SLE的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但據(jù)推測(cè)，該病是由遺傳易感性個(gè)體中某些不明確的環(huán)境因素所觸發(fā)的。SLE患者中已確定存在許多病理生理機(jī)制，包括細(xì)胞凋亡異常和凋亡材料的清除缺陷，如核自身抗原和核小體，以及巨噬細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)的免疫復(fù)合物；髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞成熟增加，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞發(fā)育成促炎性Th17細(xì)胞途徑；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能缺陷導(dǎo)致可產(chǎn)生自身抗體的Th細(xì)胞和自身反應(yīng)性B細(xì)胞極度活躍。

許多維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用與SLE患者中觀察到的免疫學(xué)像差相反。研究表明，1,25-二羥基維生素D及其類似物可通過(guò)SLE患者外周血單核細(xì)胞，來(lái)抑制多克隆和抗dsDNA抗體IgG的產(chǎn)生。經(jīng)證明，1,25-二羥基維生素D3能夠抑制SLE患者中樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和IFN-α基因(IFN信號(hào))的表達(dá)。最近的一項(xiàng)研究還表明，與高維生素D水平的患者相比，維生素D缺乏的SLE患者具有較高的血清IFN-α活性和B細(xì)胞活化[2]?？傊?，有力證據(jù)表明維生素D不足可能會(huì)加重SLE患者的免疫異常。

2 維生素D狀態(tài)和SLE發(fā)展的易感性

維生素D缺乏作為環(huán)境觸發(fā)因素，參與一些自身免疫性疾病，以及SLE的發(fā)展[3]。在南卡羅來(lái)納州(美國(guó))123例新發(fā)SLE患者的起始隊(duì)列研究中，這些患者的25-羥基維生素D水平低于240例對(duì)照組人群，并在調(diào)整年齡、性別、季節(jié)與吸煙狀態(tài)后的白種人中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。非裔美國(guó)人患者中25-羥基維生素D的平均水平顯著低于白人患者。在進(jìn)行干預(yù)之前對(duì)維生素D的基線水平進(jìn)行檢查，該研究的數(shù)據(jù)表明，維生素D缺乏是SLE發(fā)展的可能危險(xiǎn)因素。伊朗的另一項(xiàng)研究也報(bào)道了40例新發(fā)SLE患者中25-羥基維生素D缺乏癥的發(fā)病率較高(13%；<12.5 ng/ml)[4]。然而該研究樣本量太小，也沒(méi)有進(jìn)行對(duì)照組比較。

最近的一項(xiàng)研究表明，32例歐美SLE女性患者中血清25-羥維生素D水平顯著低于同等數(shù)量的匹配對(duì)照受試者。維生素D缺乏癥(25-羥維生素D水平<20 ng/ml)SLE患者的血清IFN-α活性高于維生素D水平較高的患者。SLE患者中低維生素D水平與較高的B細(xì)胞活化相關(guān)。有趣的是，研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中抗核抗體陽(yáng)性的受試者(71%)中出現(xiàn)維生素D缺乏的頻率明顯高于無(wú)抗核抗體陽(yáng)性受試者(22%)。這一發(fā)現(xiàn)支持維生素D缺乏可能觸發(fā)自身抗體產(chǎn)生這一概念，從而增加了遺傳易感性個(gè)體自身免疫疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

相反，有些病例對(duì)照研究未發(fā)現(xiàn)飲食中維生素D攝入與SLE發(fā)病率之間具有顯著的關(guān)聯(lián)性。美國(guó)護(hù)士健康研究和護(hù)士健康研究II隊(duì)列中共有186,389例婦女在1980年至2002年間進(jìn)行隨訪，其中有190例確定為SLE。成年后飲食維生素D攝入量和SLE的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)之間未發(fā)現(xiàn)顯著的關(guān)系。對(duì)這些研究對(duì)象進(jìn)行進(jìn)一步研究，未發(fā)現(xiàn)青春期飲食維生素?cái)z入量與成年SLE后續(xù)發(fā)展之間具有顯著的關(guān)系[5]。在此必須謹(jǐn)慎地解釋這些報(bào)道，首先，從自我報(bào)告問(wèn)卷調(diào)查中獲得飲食維生素D的攝入量數(shù)據(jù)；其次，由于飲食維生素D攝入量占體內(nèi)貯存的20%以下，膳食信息不一定與血清1,25-二羥基維生素D水平相關(guān)，這在生理上更為重要；最后，這些結(jié)果不能推廣到非白種人群中。

英國(guó)的最近一項(xiàng)研究表明，先天性免疫介導(dǎo)疾病(包括SLE)患者具有季節(jié)性變化，這些疾病在孕晚期發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)與維生素D狀態(tài)之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，與非妊娠一般女性人群中血清維生素D水平的季節(jié)性變化預(yù)測(cè)一致[6]。

一個(gè)國(guó)家對(duì)待環(huán)境的態(tài)度在一定程度上體現(xiàn)了其是否擁有長(zhǎng)久的發(fā)展計(jì)劃與活力，如果一個(gè)國(guó)家在經(jīng)濟(jì)建設(shè)發(fā)展過(guò)程中，不注重對(duì)生態(tài)環(huán)境的保護(hù)，那么這個(gè)國(guó)家不可能擁有長(zhǎng)足的發(fā)展空間與潛力。資本主義國(guó)家在早期的工業(yè)社會(huì)中，通過(guò)不斷發(fā)展經(jīng)濟(jì)而躋身于世界發(fā)展前列，但這種片面追求經(jīng)濟(jì)一時(shí)發(fā)展的做法，導(dǎo)致了嚴(yán)重的環(huán)境問(wèn)題，而這些環(huán)境問(wèn)題對(duì)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展又形成了巨大的阻礙。社會(huì)主義的價(jià)值和歷史使命就是人的全面自由發(fā)展，這種發(fā)展內(nèi)在地包含著人與自然關(guān)系的和解。習(xí)近平說(shuō):“人民對(duì)美好生活的向往就是我們的奮斗目標(biāo)?！保?0］表明生態(tài)文明和綠色發(fā)展也是政治的一種訴求。

3 SLE患者中維生素D不足的發(fā)生率

SLE患者容易發(fā)生維生素D缺乏癥。這是由許多因素導(dǎo)致的，如由于具有光敏性而避免陽(yáng)光照射，防曬性預(yù)防措施，慢性腎功能不全，使用糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、抗癲癇藥等藥物，而且抗維生素D抗體可能會(huì)增加血漿中維生素D的清除率[7]。

除了一項(xiàng)研究之外，其它所有研究均為橫截面研究，一些研究還具有病例對(duì)照設(shè)計(jì)[8]。在大多數(shù)研究中，定義機(jī)能不全的25-羥基維生素D的截止水平為30 ng/ml，但維生素D缺乏癥則定義為10-20 ng/ml。SLE患者中維生素D不足的發(fā)生率為16-96%，而維生素D缺乏癥的發(fā)生率為4-54%。這些數(shù)字之間具有很大的差異，與許多因素有關(guān)，如所招募患者的年齡、病程、患者選擇(例如，皮膚狼瘡患者與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者)、研究時(shí)的季節(jié)、研究對(duì)象的種族、腎功能不全患者的比例和光敏性、BMI，以及使用不同的藥物(請(qǐng)參閱SLE患者中維生素D不足的危險(xiǎn)因素一節(jié)，如下)?；疾÷蕯?shù)字差異的另一重要來(lái)源是，所使用的維生素D測(cè)定方法的精確度的差異。

雖然維生素D不足/缺乏及其使用分析方法的定義不同，但是以往的研究一致發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平在SLE患者中非常普遍(維生素D缺乏患者高達(dá)54%)。在三個(gè)病例對(duì)照研究中，SLE患者中觀察到的25-羥基維生素D水平變化低于相匹配的對(duì)照組[9]。

主要由非裔美國(guó)(71%)和西班牙裔美國(guó)(22%)SLE患者組成的一項(xiàng)研究表明，相比白種人患者和亞洲患者，非洲裔患者和拉美裔患者的25-羥維生素D水平最低。非洲裔和拉美裔患者患有25-羥維生素D(<10 ng/ml)缺乏癥的頻率分別為29%和12%。一項(xiàng)縱向研究表明，雖然給予60例基線維生素D不足/缺乏患者維生素D補(bǔ)充劑后，其25-羥基維生素D水平有所增加，但是2年后，仍有71%的患者為維生素D不足(<30 ng/ml)，6%為維生素D缺乏(<10 ng/ml)的維生素D[10]。

4 SLE患者維生素D不足的危險(xiǎn)因素

光敏性是SLE的典型表現(xiàn)之一。紫外線暴露可能會(huì)引發(fā)光敏性、皮膚病，甚至全身性SLE紅斑。SLE患者應(yīng)盡量避免不必要的陽(yáng)光暴露，在戶外活動(dòng)時(shí)應(yīng)使用防曬霜。紫外線暴露會(huì)導(dǎo)致維生素D水平變低，因?yàn)榫S生素D形成的主要過(guò)程是將皮膚中的7-二羥基膽固醇光轉(zhuǎn)換為維生素D3。光敏性和使用防曬霜可能是維生素缺乏癥SLE患者的危險(xiǎn)因素。另一方面，由于色素沉著膚色較深的個(gè)體更容易出現(xiàn)維生素D缺乏，這是因?yàn)楹谏乜蓽p少維生素D的合成，從而防止紫外線照射的有害影響。據(jù)幾項(xiàng)研究報(bào)道，非洲SLE患者具有更嚴(yán)重的維生素D缺乏癥。

腎臟對(duì)于1-羥化維生素D轉(zhuǎn)化成其活性形式起著重要作用。狼瘡性腎病患者，尤其是腎功能不全患者，更容易出現(xiàn)維生素D缺乏癥。此外，脂肪組織是維生素D的主要存儲(chǔ)部位，因?yàn)樗且环N脂溶性維生素。體重超重的患者更容易患有缺乏維生素D。關(guān)于SLE患者的兩項(xiàng)研究報(bào)道，維生素D不足和BMI較高之間具有一定的相關(guān)性[11]。

用于治療SLE的某些藥物可能會(huì)加重維生素D不足。糖皮質(zhì)激素可減少腸內(nèi)吸收，并增加25-羥基維生素D和1,25-二羥維生素D的分解代謝。使用慢性糖皮質(zhì)激素的患者往往需要補(bǔ)充較高劑量的維生素D以維持足夠的水平。CYP450酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥(如苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平和卡馬西泮)可上調(diào)維生素D代謝酶，從而導(dǎo)致25-羥基維生素D轉(zhuǎn)換成無(wú)活性代謝物，并減少1,25-二羥基維生素D的水平[12]。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢霉素A和他克莫司)越來(lái)越多地用于SLE患者的治療。動(dòng)物研究表明，環(huán)孢素A和他克莫司可增加1,25-二羥維生素D的循環(huán)水平，但抑制VDR和幾個(gè)維生素D調(diào)控基因，從而導(dǎo)致腎臟對(duì)鈣的消耗[13]。因此，使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生抗維生素D狀態(tài)，以及維生素D正常生理效應(yīng)減值。

5 維生素D水平與SLE疾病活動(dòng)性

一些研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與SLE活動(dòng)性之間有顯著負(fù)相關(guān)性[8,9,10,14]，但其它研究可能沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性[15,16]。雖然樣本量較小會(huì)導(dǎo)致維生素D水平出現(xiàn)選擇偏倚和季節(jié)性變化，可能產(chǎn)生假陰性結(jié)果，但是涉及大樣本患者的研究普遍表明，SLE的疾病活動(dòng)評(píng)分和血清25-羥維生素D水平之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著負(fù)相關(guān)性[10,14]。

以我們的經(jīng)驗(yàn)[14]，維生素D水平與SLE活動(dòng)性之間的顯著相關(guān)性主要是由于腎臟、血液系統(tǒng)和肌肉骨骼活動(dòng)?；顒?dòng)期狼瘡紅斑患者的維生素D水平顯著低于其緩解期。此外，25-羥基維生素D水平與抗C1q和抗dsDNA的滴度呈負(fù)相關(guān)[16]。與抗dsDNA用于檢測(cè)同期SLE的臨床腎臟和非腎臟活性相比，25-羥基維生素D3水平<15 ng/ml作為疾病活動(dòng)性的標(biāo)志物具有較強(qiáng)的特異性，但其敏感性較差[16]。其它研究表明，25-羥基維生素D水平較低與B細(xì)胞活化和IFN-α信號(hào)表達(dá)較高，抗dsDNA和免疫球蛋白水平較高[10]，腎病，和蛋白尿[9]的嚴(yán)重程度，以及漿膜炎和神經(jīng)精神疾病有關(guān)。

6 SLE患者維生素D缺乏的后果

越來(lái)越多的證據(jù)表明，維生素D狀態(tài)與心血管疾病有關(guān)。維生素D缺乏癥對(duì)心血管系統(tǒng)的有害作用機(jī)制包括腎素活性降低，胰島素外周阻力增加，細(xì)胞因子和激素(如TNF-α，IL-10和甲狀旁腺激素)的免疫調(diào)節(jié)作用降低，以及血管內(nèi)皮功能的改變和冠狀動(dòng)脈鈣化的增加。在一般人群中，冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣硬化與維生素D缺乏有關(guān)。其它觀察性研究表明， 25-羥基維生素D3水平低與中風(fēng)、心肌梗死、糖尿病、高血壓性心臟疾病、肥胖和血脂異常有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析表明，25-羥基維生素D循環(huán)水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間呈線性負(fù)相關(guān)[17]。在美國(guó)高血壓成年人中，25-羥基維生素D水平與全因死亡率和心血管死亡率呈負(fù)相關(guān)[18]。研究還發(fā)現(xiàn)，維生素D嚴(yán)重缺乏與急性冠脈綜合征患者院內(nèi)心血管疾病死亡率增加呈獨(dú)立相關(guān)性[19]。

與普通人群相比，SLE患者更容易發(fā)生早熟性動(dòng)脈粥樣硬化，并具有較高的動(dòng)脈血栓形成標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率[19]。維生素D水平低與SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化的某些危險(xiǎn)因素有關(guān)。Wu等人對(duì)181例SLE患者進(jìn)行了研究，并證明低25-羥維生素D水平與舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白和體重指數(shù)有關(guān)。在對(duì)年齡、季節(jié)變化和種族進(jìn)行調(diào)整后，較高的空腹血糖與低維生素D水平具有獨(dú)立相關(guān)性。作者先前已證實(shí)，SLE患者的維生素D缺乏與低密度脂蛋白/高密度脂蛋白膽固醇比例較高和甘油三酯水平較高有關(guān)[14]。然而，由于樣本量有限，作者沒(méi)能證明維生素D水平與冠狀動(dòng)脈/頸動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。一項(xiàng)針對(duì)75例SLE女性患者的最近研究表明，25-羥基維生素D水平較低與BMI較高，胰島素抵抗和疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)有關(guān)[11]。通過(guò)脈搏波速度測(cè)量主動(dòng)脈僵硬，與血清25-羥維生素D水平成反比獨(dú)立相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)維生素D水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化之間具有相關(guān)性。與此相反，一項(xiàng)針對(duì)51例SLE患者的較小樣本研究表明，25-羥維生素D水平與總頸動(dòng)脈斑塊面積和調(diào)整年齡之間具有顯著的相關(guān)性[20]。

維生素D缺乏是SLE患者骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素之一，其它還有持久的疾病活動(dòng)性，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，腎功能不全和過(guò)早絕經(jīng)。維生素D水平導(dǎo)致腸道鈣吸收減少，觸發(fā)甲狀旁腺激素的釋放，從而刺激骨吸收動(dòng)員鈣庫(kù)。

一項(xiàng)針對(duì)38例亞洲SLE患者的縱向研究表明，與維生素D不足(21-30 ng/ml)患者相比，維生素D缺乏(<20 ng/ml)患者的股骨頸骨密度顯著降低[21]。骨活性劑治療2年后，可觀察到維生素D不足患者比維生素D缺陷患者具有更好的骨密度收益趨勢(shì)。

研究顯示，肌肉細(xì)胞和慢性維生素D缺乏的VDR與近端肌病和II型肌纖維減少有關(guān)。研究證明，在一些慢性疾病中，肌肉強(qiáng)度和疲勞之間呈反比關(guān)系[22]。一項(xiàng)主要針對(duì)98例白種人SLE患者的研究表明，經(jīng)視覺(jué)模擬評(píng)分，25-羥維生素D水平極低與自測(cè)疲勞得分較高有關(guān)?？v向隨訪這些患者2年，結(jié)果表明維生素D水平的提高與疲勞得分的下降具有顯著相關(guān)性。然而，目前尚不清楚疲勞得分的微小變化是否具有臨床顯著意義。另一項(xiàng)24例SLE患者的研究通過(guò)疲勞嚴(yán)重程度量表測(cè)量疲勞，但未表明疲勞與維生素D水平之間具有相關(guān)性[23]。

維生素D缺乏還與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加和感染易感性有關(guān)[7]。然而，目前尚沒(méi)有關(guān)于SLE患者這些領(lǐng)域的研究。

7 SLE患者補(bǔ)充維生素D

鑒于維生素D對(duì)免疫調(diào)節(jié)的潛在有利作用和SLE患者維生素D缺乏癥的高發(fā)病率，補(bǔ)充維生素D是疾病治療策略中的一個(gè)重要問(wèn)題。SLE患者應(yīng)盡量避免陽(yáng)光照射，這是維生素D的主要來(lái)源。由于食物來(lái)源維生素D僅占維生素D合成的一小部分，所以增加維生素D豐富食物的攝入量可能僅略有增加其血清水平。因此，大多數(shù)SLE患者需要以維生素D3(D3)或骨化三醇(1,25-二羥維生素D3)的形式來(lái)補(bǔ)充維生素D?？诜S生素D3優(yōu)于麥角鈣化醇(維生素D2)，因?yàn)楹笳邔?duì)于血清25-羥基維生素D水平提高效果不大，并且其貯藏壽命較短[24]。

對(duì)于SLE患者，尚沒(méi)有具體的維生素D補(bǔ)充用量建議。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院建議使用慢性糖皮質(zhì)激素的患者每天攝入800-1000 IU的維生素D。然而，由于糖皮質(zhì)激素可干擾維生素D的吸收，并提高其分解代謝，所以要達(dá)到治療水平可能需要補(bǔ)充較高的劑量。個(gè)體患者中的最佳維生素D劑量常常很難預(yù)測(cè)，因?yàn)檫@依賴于基線的維生素D水平，BMI，使用的糖皮質(zhì)激素劑量，患者的耐受性，以及其它危險(xiǎn)因素的存在。如果可行的話，可以得到25-羥基維生素D的基線水平，為了達(dá)到至少30 ng/ml的目標(biāo)水平，可以補(bǔ)充維生素D[7]。必須謹(jǐn)慎地監(jiān)測(cè)維生素D過(guò)度補(bǔ)充的跡象，如惡心，嘔吐，厭食，多尿，脫水，便秘，易怒和腎結(jié)石，這些癥狀可能提示具有高鈣血癥。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清鈣和磷水平。BMI迅速減少的患者更容易出現(xiàn)維生素D中毒，這是因?yàn)閺闹窘M織中動(dòng)員維生素。

最近的兩次治療試驗(yàn)提供了一些信息，可支持SLE患者補(bǔ)充維生素D產(chǎn)生的有益影響[25,26]。Abou-Raya等人對(duì)267例SLE患者隨機(jī)化分配，按2∶1的比例給予口服維生素D3(2000 IU /天)或安慰劑[25]，總共有88%的患者完成了研究，12個(gè)月結(jié)束后，治療組中觀察到促炎細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，IL-18，TNF-α)、抗dsDNA、C4、止血標(biāo)志物(纖維蛋白原，von Willebrand因子)水平和疾病活性分?jǐn)?shù)顯著改善，但安慰劑組未觀察到此現(xiàn)象。維生素D補(bǔ)充后，維生素D不足患者的比例(25 -羥基維生素D < 30 ng/ml)從基線69%下降到12個(gè)月后的19%。與安慰劑治療的患者相比，高劑量維生素D的耐受性良好，便秘(4%比2%)、厭食(2%比1%)、高鈣血癥(2%比0%)和高尿鈣(2%比0%)的發(fā)生率增加。在另一項(xiàng)單組開(kāi)放性前瞻性研究中，20例具有輕度/中度疾病活動(dòng)度和維生素D不足(水平< 30 ng/ml)的SLE患者，分別給予維生素D3形式的高劑量維生素D補(bǔ)充劑(每周100,000 IU連續(xù)4周，隨后每月100,000 IU連續(xù)6個(gè)月)。在研究結(jié)束時(shí)，25-羥基維生素D的血清水平顯著升高，并可誘導(dǎo)初始CD4+ T細(xì)胞優(yōu)先增加，以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增加和效應(yīng)Th1和Th17細(xì)胞的減少。補(bǔ)充維生素D也與記憶B細(xì)胞和抗DNA抗體的減少有關(guān)。在需要調(diào)整強(qiáng)的松劑量或增加新的免疫抑制劑的研究期間，沒(méi)有病人出現(xiàn)紅斑。同時(shí)治療耐受性良好，并且沒(méi)有高鈣血癥、高磷血癥和結(jié)石的報(bào)道。這兩項(xiàng)研究證實(shí)，SLE患者通常可以耐受較大劑量的維生素D治療。

有確鑿的證據(jù)表明，維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)具有較多的監(jiān)管作用。維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用可能有助于減輕SLE固有的免疫畸變。避免陽(yáng)光、腎功能不全、肥胖和使用藥物(如糖皮質(zhì)激素)是維生素D不足SLE患者的主要危險(xiǎn)因素。這就解釋了為什么SLE患者中維生素D缺乏現(xiàn)象較一般人群更為普遍和嚴(yán)重，因?yàn)槠渚S生素D合成減少，且分解代謝增強(qiáng)。色斑皮膚的患者情況更糟糕，如非洲人，因?yàn)楹谏乜勺柚棺贤饩€誘導(dǎo)合成維生素D。

一些研究表明，SLE患者維生素D水平低與更活躍的疾病和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加(如骨質(zhì)疏松癥，亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和疲勞)有關(guān)。雖然需要大量患者的數(shù)據(jù)為其他臨床變量的混雜影響進(jìn)行調(diào)整，從而進(jìn)一步證實(shí)該觀察結(jié)果，但研究表明維生素D狀態(tài)可能是影響SLE長(zhǎng)期發(fā)病率和存活的重要因素。

由于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，SLE患者中觀察到維生素D不足癥狀加重，需要補(bǔ)充更高劑量的維生素D。因此應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)維生素D過(guò)度替代(如高鈣血癥)的跡象，靶定至少30 ng/ml的血清25-羥基維生素D目標(biāo)水平。最近的臨床試驗(yàn)表明，維生素D可改善SLE患者免疫異常和疾病活動(dòng)性的生物標(biāo)記物?？磥?lái)，SLE患者中大劑量膽鈣化醇的耐受性良好。維生素D治療SLE的當(dāng)前和今后大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)有待期盼。具有低血鈣活性的合成VDR激動(dòng)劑可誘導(dǎo)耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞，抑制抗原特異性T細(xì)胞的發(fā)育，以及體液免疫應(yīng)答，包括IgE。這些藥物保證了未來(lái)自身免疫性、炎癥和過(guò)敏性疾病的進(jìn)一步研究。

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