帕金森病與谷氨酸代謝的相關(guān)研究

王新亭，陳軍虎，劉遠(yuǎn)新

帕金森病與谷氨酸代謝的相關(guān)研究

王新亭，陳軍虎，劉遠(yuǎn)新

帕金森病(PD)屬于中醫(yī)“顫證”范疇，是一種常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著人們對(duì)疾病不斷探索和認(rèn)識(shí)，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病致病因素不詳，其治療療效及預(yù)后均欠佳。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸異常代謝已成為影響帕金森病的重要因素，部分學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)藥對(duì)干預(yù)谷氨酸的代謝較為重要，在PD病程中起重要的作用。為今后更全面認(rèn)識(shí)PD和PD的病因及治療預(yù)后的探索又有新的見(jiàn)解，進(jìn)一步緩解病人臨床癥狀減少痛苦，減輕社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)。

帕金森??；中醫(yī)藥；谷氨酸

帕金森病(Parkinson disease，PD)又稱(chēng)為震顫麻痹，屬于中醫(yī)“顫證”范疇，是僅次于阿爾茨海默病的第二種常見(jiàn)中樞神經(jīng)退行性疾病，隨著人口老齡化加速預(yù)計(jì)將不斷增長(zhǎng)[1]。PD是一個(gè)復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，認(rèn)為是一種全身性疾病，非癥狀先于臨床運(yùn)動(dòng)跡象，包括嗅覺(jué)和自主功能障礙(如：便秘)及睡眠與認(rèn)知障礙；大多數(shù)病人表明他們可作為前驅(qū)PD的臨床前標(biāo)記[2-3]。近年來(lái)PD發(fā)病趨勢(shì)呈明顯上升，老齡化社會(huì)現(xiàn)象日漸突出，PD病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙是普通人群的2倍～6倍[4]，是中老年人致殘的主要原因之一。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸異常代謝已成為影響帕金森病的重要因素，本文對(duì)有關(guān)中醫(yī)藥干預(yù)谷氨酸代謝及谷氨酸代謝在PD病程的相關(guān)研究予以綜述。

1 帕金森病現(xiàn)狀

帕金森病屬于中醫(yī)“顫證”范疇，是一種常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成的生化改變，以震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀和嗅覺(jué)減退、便秘、睡眠行為異常和抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征[5]。從首例帕金森(James Parkinson)于1817年被英國(guó)詹姆斯醫(yī)師首次正式報(bào)道以來(lái)，帕金森病作為一種獨(dú)立疾病被人們認(rèn)識(shí)已達(dá)198年，各國(guó)學(xué)者深入了解PD的病因病機(jī)及其轉(zhuǎn)歸，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是一組以靜止性震顫、肌僵直、行動(dòng)遲緩的病理變化，紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低是由多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平引起的。約1/6病人會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的沖動(dòng)控制障礙，其對(duì)生活質(zhì)量影響大于運(yùn)動(dòng)障礙[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PD有深入了解、研究新的治療方法，但大多數(shù)帕金森病病人最終會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性功能殘障。全球約有600萬(wàn)病人，中國(guó)約有200萬(wàn)～300萬(wàn)，65歲人群中約1%患有此??；在40歲以上人群則為0.4%[6]。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，45歲以下人群發(fā)病率為1.3/10萬(wàn)人，75歲～85歲人群發(fā)病率為3 100/10萬(wàn)，而85歲以上人群發(fā)病率為4 300/10萬(wàn)，隨著年齡增長(zhǎng)而升高，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[7-8]。

2 谷氨酸干預(yù)帕金森病機(jī)制

2.1 中醫(yī)藥干預(yù)與谷氨酸 近年來(lái)，國(guó)外未發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，劉洋等[9]研究首烏方能減輕左旋多巴(L-DOPA)引起的副反應(yīng)，改善左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥(levodopa-induced dyskinesias,LID)大鼠行為學(xué)癥狀，其作用機(jī)制或與其改善LID大鼠腦內(nèi)異常與谷氨酸(glumatic acid，Glu)神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)；王倩倩等[10]研究刺五加葉中金絲桃苷和1，5-二咖啡?？鼘幩徇M(jìn)入大鼠腦內(nèi)氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)Glu、天冬氨酸(Asp)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA)水平明顯改善；朱曉勤等[11]研究發(fā)現(xiàn)栝樓桂枝湯可抑制谷氨酸代謝；王景霞等[12]研究服用芍藥苷后大鼠海馬組織γ-羧基谷氨酸(Gla)、一氧化氮(NO)含量下降；秦偉等[13]通竅活血中藥復(fù)方研究血清可明顯改善缺氧條件下Müller細(xì)胞Glu攝取功能；滕龍等[14]研究復(fù)方地黃方干預(yù)LID模型大鼠可能是通過(guò)激活紋狀體內(nèi)大麻素CB1受體，抑制興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)釋放和誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)減弱神經(jīng)元興奮性；劉新迎等[15]研究發(fā)現(xiàn)燈盞細(xì)辛能抑制谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；程發(fā)峰等[16]研究精制清開(kāi)靈注射液可顯著抑制大腦中動(dòng)脈阻斷實(shí)驗(yàn)(MCAO)大鼠腦組織Glu的異常升高；何甜等[17]研究針刺王氏夾脊穴可通過(guò)降低興奮性氨基酸谷氨酸的含量，從而發(fā)揮抗痙攣效應(yīng)，緩解臨床癥狀。

2.2 Glu與PD Glu是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，生理濃度下誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)發(fā)揮作用[18]。病理?xiàng)l件下包括腦缺血性損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病，大腦中Glu濃度可能增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷[19-21]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)[21-22]，高水平Glu在大腦神經(jīng)元會(huì)增加活性氧(ROS)積累，導(dǎo)致不平衡細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，Glu的興奮毒性在PD發(fā)展過(guò)程發(fā)揮主要作用。根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)，電生理和行為激活mGluR4可規(guī)范化基底神經(jīng)節(jié)巡回活動(dòng)，并緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀。

多個(gè)研究表明，PD病人存在氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)Glu和GABA失衡，既往已有研究發(fā)現(xiàn)Glu和GABA循環(huán)代謝障礙與抑郁發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[23]。有研究報(bào)道task-contingent濃度變化的神經(jīng)遞質(zhì)Glu和GABA在蒼白球內(nèi)肌(GPi)內(nèi)的基底神經(jīng)節(jié)直接參與認(rèn)知功能[24]，GABA和其他神經(jīng)遞質(zhì)氨基酸在PD病人腦脊液含量下降[25]，異常谷氨酸可能導(dǎo)致神經(jīng)在PD中退化[26]。近年來(lái)有進(jìn)行氨基酸氨基端截?cái)喾核豤端(hydrolase-L1，UCH-L1)阻止帕金森病的相關(guān)損害[27]。研究顯示代謝型谷氨酸受體的藥理調(diào)制(mGlu)與抗帕金森的活動(dòng)減弱和神經(jīng)保護(hù)作用[28-29]；谷氨酸受體4(mGlu4)負(fù)向調(diào)節(jié)GABA，對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)是基底神經(jīng)節(jié)Glu釋放[30]。袁永勝等[31]研究早期PD組血漿Glu、天冬氨酸和GABA水平均明顯低于對(duì)照組，ROC分析提示3種氨基酸均可以較高的敏感度和特異度識(shí)別早期PD和健康者。

3 小 結(jié)

帕金森病是全球常見(jiàn)老年性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一[6]，目前PD已嚴(yán)重影響人類(lèi)身體健康。綜上所述，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PD病人常伴有諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)病人生活質(zhì)量及疾病預(yù)后具有重要影響[32]。中醫(yī)藥干預(yù)谷氨酸代謝均有改善，谷氨酸代謝在帕金森病病程中起重要作用。運(yùn)用多種手段干預(yù)病人異常谷氨酸代謝，可降低PD發(fā)病率同時(shí)尋找PD病因和發(fā)病機(jī)制新的突破點(diǎn)。因此有必要積極研究中醫(yī)藥結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)帕金森病谷氨酸代謝的相關(guān)特點(diǎn)。隨著老齡化社會(huì)加快，在今后防治帕森病，降低帕金森病發(fā)病率是我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生工作長(zhǎng)期重點(diǎn)任務(wù)之一，為預(yù)防、控制疾病提供新理論、新思路、新方法、新突破，為帕金森病診療提有利的科學(xué)依據(jù)。

[1] Lees AJ，Hardy J，Revesz T.Parkinson’s disease[J].Lancet，2009，373(9680)：2055-2066.

[2] Mielke MM，Maetzler W.A “bird’s eye” view on the current status and potential benefits of blood biomarkers for Parkinson's disease[J].Biomark Med，2014，8(2)：225-227.

[3] Son Y，Byun SJ，Pae HO.Involvement of heme oxygenase-1 expression in neuroprotection by piceatannol，a natural analog and a metabolite of resveratrol，against glutamate-mediated oxidative injury in HT22 neuronal cells[J].Amino Acids，2013，45(2)：393-401.

[4] 趙鵬，朱紅燦，李玉生，等.帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率及影響因素[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，47(6)：869-872.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國(guó)帕金森病治療指南(第三版)[J].中華神經(jīng)科雜志，2014，47(4)：10002.

[6] 林華.中醫(yī)對(duì)帕金森病的病因分析及治療[J].中華魂，2014，12(16)：61-63.

[7] Schapira AHV，C Warren O，J Timothy G，et al.Slowing of neurodegeneration in Parkinson’s disease and Huntington’s disease：future therapeutic perspectives[J].Lancet，2014，384(9942)：545-555.

[8] Meissner WG，F(xiàn)rasier M，Gasser T，et al.Priorities in Parkinson’s disease research[J].Nature Reviews Drug Discovery，2011，10(5)：377-393.

[9] 劉洋，焦玥，孫丹丹，等.首烏方對(duì)左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥模型大鼠腦內(nèi)氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志，2016，26(1)：7-13.

[10] 王倩倩，張艷，孟璐璐，等.刺五加葉藥物成分腦內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)及治療腦缺血作用的在線微透析-質(zhì)譜分析[J].分析化學(xué)，2015：43(11)：1754-1760.

[11] 朱曉勤，李鉆芳，毛敬潔，等.栝樓桂枝湯對(duì)谷氨酸所致的PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].福建中醫(yī)藥，2015，25(2)：35-36.

[12] 王景霞，張建軍，屈勝勝，等.芍藥苷對(duì)血虛肝郁證候模型大鼠海馬CA3區(qū)組織形態(tài)及一氧化氮通路的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，38(2)：85-88.

[13] 秦偉，楊宇琦，翟楠，等.通竅活血方對(duì)體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞缺氧狀態(tài)下谷氨酸攝取功能的影響[J].江蘇中醫(yī)藥，2016，48(1)：77-79.

[14] 滕龍，洪芳，何建成.陰虛動(dòng)風(fēng)證帕金森病異動(dòng)癥大鼠大麻素CB1受體變化及復(fù)方地黃方的干預(yù)作用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2016，24(1)：31-36.

[15] 劉新迎，巫祖強(qiáng)，李蓉，等.燈盞細(xì)辛對(duì)谷氨酸致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響及其作用機(jī)制[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26(4)：504-507.

[16] 程發(fā)峰，宋文婷，鄔金洋，等.精制清開(kāi)靈注射液對(duì)腦缺血后大鼠腦微透析液中谷氨酸含量的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2015，26(3)：582-584.

[17] 何甜，閆超群，曾祥紅，等.針刺對(duì)卒中后痙攣大鼠紋狀體和脊髓中氨基酸含量的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，9(9)：3105-3107.

[18] Yunes R，Estrella CR，García S，et al.Postnatal administration of allopregnanolone modifies glutamate release but not BDNF content in striatum samples of rats prenatally exposed to ethanol[J].Bio Med Research International，2015，27(10)：6.

[19] Girbovan C，Plamondon H.Resveratrol downregulates type-1 glutamate transporter expression and microglia activation in the hippocampus following cerebral ischemia reperfusion in rats[J].Brain Research，2015，517(5)：203-214.

[20] Guerriero RM，Giza CC，Rotenberg A.Glutamate and GABA imbalance following traumatic brain injury[J].Current Neurology & Neuroscience Reports，2015，15(5)：1-11.

[21] Buchanan RJ，Gjini K，Darrow D，et al.Glutamate and GABA concentration changes in the globus pallidus internus of Parkinson’s patients during performance of implicit and declarative memory tasks：a report of two subjects[J].Neuroscience Letters，2015，589(3)：73-78.

[22] Son Y，Byun SJ，Pae HO.Involvement of heme oxygenase-1 expression in neuroprotection by piceatannol，a natural analog and a metabolite of resveratrol，against glutamate-mediated oxidative injury in HT22 neuronal cells[J].Amino Acids，2013，45(2)：393-401.

[23] Sanacora G，Treccani G，Popoli M.Towards a glutamate hypothesis of depression：an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders[J].Neuropharmacology，2012，62(62)：63-77.

[24] Liguz-Lecznar M，Lehner M，Kaliszewska A，et al.Altered glutamate/GABA equilibrium in aged mice cortex influences cortical plasticity[J].Brain Structure & Function，2015，220(3)：1681-1693.

[25] Jiménez FJ，Alonso-Navarro H，García-Martín E，et al.Cerebrospinal fluid biochemical studies in patients with Parkinson’s disease：toward a potential search for biomarkers for this disease[J].Frontiers in Cellular Neuroscience，2014，8(11)：369.

[26] Wright A，Vissel B.The essential role of AMPA receptor GluR2 subunit RNA editing in the normal and diseased brain[J].Frontiers in Molecular Neuroscience，2012，5(4)：34.

[27] Hee-Jung Kim，Hyun Jung Kim，Jae-Eun Jeong，et al.N-Terminal truncated UCH-L1 prevents Parkinson’s disease associated damage[J].PLoS One，2014，9(6)：99654.

[28] Picconi B，Calabresi P.Glutamate receptors and levodopa-induced dyskinesia[M].London：Springer London，2014：229-243.

[29] Litim N，Morissette M，Di Paolo T.Metabotropic glutamate receptors as therapeutic targets in Parkinson’s disease：an update from the last 5 years of research[J].Neuropharmacology，2016，56(3)：36.

[30] Iderberg H，Maslava N，Thompson AD，et al.Pharmacological stimulation of metabotropic glutamate receptor type 4 in a rat model of Parkinson’s disease and L-DOPA-induced dyskinesia：comparison between a positive allosteric modulator and an orthosteric agonist[J].Neuropharmacology，2015，55(9)：121-129.

[31] 袁永勝、佟睛、徐勤榮，等.早期帕金森病患者血漿谷氨酸、天冬氨酸和Y-氨基丁酸水平的改變及其診斷價(jià)值的研究[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2013，12(6)，601-605.

[32] Santos-Garcia D，de la Fuente-Fernandez R.Impact of non-motor symptoms on health-related and perceived quality of life in Parkinson’s disease[J].J Neurol Sci，2013，332(1-2)：136-140.

(本文編輯薛妮)

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81160480)

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院(烏魯木齊 830000)

劉遠(yuǎn)新，E-mail：sjnk1234@sina.com

R742.5 R255

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.016

1672-1349(2017)02-0180-03

2016-09-25)

引用信息：王新亭，陳軍虎，劉遠(yuǎn)新.帕金森病與谷氨酸代謝的相關(guān)研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(2)：180-182.