梅毒免疫學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

唐利利 程玉燕 高金平 楊 森

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梅毒免疫學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

唐利利 程玉燕 高金平 楊 森

在梅毒螺旋體感染的不同病期，細(xì)胞免疫和體液免疫均有部分涉及，目前認(rèn)為主要與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，血清抗體僅有部分保護(hù)作用，同時(shí)還存在不同程度的免疫抑制現(xiàn)象。梅毒早期出現(xiàn)的體液免疫和細(xì)胞免疫對(duì)梅毒螺旋體的清除起重要作用，而在晚期出現(xiàn)的細(xì)胞免疫反應(yīng)則主要引起組織損害。本文就近年來關(guān)于梅毒螺旋體的免疫原性、感染梅毒后機(jī)體的免疫反應(yīng)以及梅毒螺旋體免疫逃逸等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

梅毒； 免疫學(xué)機(jī)制； 細(xì)胞因子； 免疫逃逸

TprK蛋白屬于TprP重復(fù)蛋白家族，它作為潛在的有效性抗原，是調(diào)理素抗體和保護(hù)性免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)。Centurion-Lara等[5]通過對(duì)TprK基因的ORF進(jìn)行測(cè)序，推測(cè)其包括若干個(gè)含有高度保守序列的恒定區(qū)及7個(gè)可變區(qū)(V區(qū))，其中V區(qū)序列與TprP其他亞家族缺乏同源性，可能具有較強(qiáng)的免疫特異性，而且TprK蛋白能誘導(dǎo)機(jī)體同時(shí)產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫。研究還發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫反應(yīng)中T細(xì)胞識(shí)別TprK的相對(duì)保守表位，而B細(xì)胞識(shí)別V區(qū)的多變表位[6]。最近國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TP的主要抗原之一TpF1蛋白具有生長因子樣活性，通過激活I(lǐng)L-8通路誘導(dǎo)血管生成，同時(shí)發(fā)現(xiàn)晚期梅毒患者體內(nèi)可檢出TpF1特異性T細(xì)胞，后者一旦被TpF1激活，即可刺激HUVECs分泌IL-8和CCL-20[7]，促進(jìn)血管炎癥、血管生成及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[8]，提示TpF1在二期及晚期梅毒癥狀發(fā)展中亦有一定作用，同時(shí)說明針對(duì)IL-8活性的治療策略可能對(duì)梅毒的治療起到積極的作用。這些發(fā)現(xiàn)將進(jìn)一步推動(dòng)梅毒的血清學(xué)診斷及免疫治療的發(fā)展。

2 機(jī)體的免疫反應(yīng)

梅毒的發(fā)生發(fā)展除與TP的數(shù)目、毒力等因素有關(guān)外，與機(jī)體的免疫功能也密切相關(guān)，其中固有免疫、細(xì)胞免疫及體液免疫均有所涉及，三者協(xié)同作用保護(hù)機(jī)體減少再感染，同時(shí)造成梅毒臨床癥狀的多樣性。

2.1 固有免疫 固有免疫是出生后即具有的非特異性防御功能，應(yīng)答迅速，是針對(duì)TP感染的第一道屏障。TP含多種脂蛋白，可以通過CD14、Toll樣受體1(TLR1)和TLR2依賴性信號(hào)通路激活吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)，這些病原相關(guān)模式分子(PAMPs)被認(rèn)為是TP感染過程中的主要促炎因素。Marra等[9]對(duì)TLR多態(tài)性與神經(jīng)梅毒的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TLR1多態(tài)性(TLR1-1805GG)與實(shí)驗(yàn)室確診神經(jīng)梅毒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而TLR2和TLR6多態(tài)性(TLR2-2258GA和TLR6-745CT/TT)與實(shí)驗(yàn)室和臨床共同確診神經(jīng)梅毒的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，提示宿主因素影響梅毒的自然病程。然而，由于TP特殊的外膜結(jié)構(gòu)，表面缺乏暴露的脂蛋白，其PAMPs較難接觸到單核巨噬細(xì)胞或DC表面的TLRs或其他模式識(shí)別受體(PRR)，最終因不能激活先天性病原識(shí)別系統(tǒng)而致使TP在組織中復(fù)制和播散[6]。

2.2 細(xì)胞免疫 細(xì)胞免疫在梅毒患者的免疫反應(yīng)中占主導(dǎo)地位，是影響病情發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的重要因素。Fitzgerald[10]曾提出一期梅毒Th1型細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，二期梅毒Th2型細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的“Th1/Th2漂移”學(xué)說。正常機(jī)體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)間維持動(dòng)態(tài)平衡：Th1細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素(IL)-2和干擾素(IFN)-1等，促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)；Th2細(xì)胞分泌IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β，抑制Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答，后續(xù)動(dòng)物模型研究證實(shí)了這種T細(xì)胞亞群的變化，Leader等[2]發(fā)現(xiàn)，TP的成分優(yōu)先激活Th1型細(xì)胞，通過分泌IFN-γ激活巨噬細(xì)胞清除TP，IFN-γ和IL-10的mRNA最高水平分別在感染后11天和18天后被檢測(cè)出，同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著皮損的好轉(zhuǎn)及消除，CD8+T細(xì)胞逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位。一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估6 682例HIV陰性梅毒患者(包含1 962例血清固定梅毒)潛在預(yù)測(cè)因子的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，梅毒血清固定患者CD4+T細(xì)胞、IL-2、IL-6水平減少，CD8+T細(xì)胞及IL-10水平增加，T細(xì)胞亞群出現(xiàn)失衡，細(xì)胞免疫功能受到抑制，出現(xiàn)Th1/Th2平衡向Th2型轉(zhuǎn)向的現(xiàn)象；同時(shí)提示血清固定梅毒可能與TP的隱匿性感染有關(guān)[11]。Singer等[12]也進(jìn)行了相關(guān)的Meta分析，發(fā)現(xiàn)IFN-γ水平與神經(jīng)梅毒的病情進(jìn)展相關(guān)。Pastuszczak等[13]對(duì)IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性與神經(jīng)梅毒的相關(guān)性進(jìn)行了研究，證實(shí)在攜帶-1082G和-592C等位基因的梅毒患者中，其腦脊液IL-10水平更高，提示宿主相關(guān)性因素如免疫調(diào)節(jié)基因的多態(tài)性可能影響神經(jīng)梅毒的易感性。趨化因子CXCL13是神經(jīng)萊姆病的診斷參數(shù)之一，Dersch等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在未治療神經(jīng)梅毒患者腦脊液中CXCL13水平明顯升高，超過了神經(jīng)萊姆病的診斷閾值，經(jīng)抗生素治療后其水平有所下降，與臨床癥狀改善程度及腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降相平行，提示CXCL13水平變化可能為腦脊液感染TP的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)之一，或許可以作為神經(jīng)梅毒病情活動(dòng)的相關(guān)標(biāo)記。

CD4+CD25+/CD4+CD25high調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)：Treg是近年來發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制功能的獨(dú)立T細(xì)胞亞群，主要通過細(xì)胞間接觸(如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原CTLA-4、TGF-β等)及產(chǎn)生細(xì)胞因子(IL-10、IL-4等)兩種機(jī)制發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)在二期梅毒患者中，TP抗原TpF1可促進(jìn)Treg細(xì)胞的發(fā)育[15]。Li等[16]對(duì)431例梅毒患者、100例神經(jīng)梅毒患者及100名健康對(duì)照血液及腦脊液中的Treg頻數(shù)及TGF-β水平進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示二期梅毒及血清固定梅毒患者外周血中Treg百分比及TGF-β水平均升高，且血清RPR滴度與Treg數(shù)目呈正相關(guān)；而神經(jīng)梅毒患者外周血Treg頻數(shù)及TGF-β水平較無神經(jīng)受累的梅毒患者更高，提示梅毒患者的神經(jīng)系統(tǒng)受累可能與外周血中升高的Treg相關(guān)；有趣的是，研究中發(fā)現(xiàn)有癥狀性神經(jīng)梅毒患者腦脊液Treg頻數(shù)及TGF-β水平較無癥狀性神經(jīng)梅毒患者顯著下降，提示神經(jīng)梅毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能源于失控的宿主免疫反應(yīng)，這種Treg在外周血及腦脊液中的不一致現(xiàn)象也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了梅毒病程中機(jī)體免疫反應(yīng)的高度復(fù)雜性。

Th17細(xì)胞：Th17細(xì)胞亞群是一類不同于Th1和Th2的CD4+T細(xì)胞，可分泌IL-17，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的募集。研究發(fā)現(xiàn)，二期梅毒患者外周血Th17和Th22細(xì)胞數(shù)顯著增加并呈正相關(guān)，兩者均隨著血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的升高而升高；其中Th17與血清IL-1β、IL-6水平呈正相關(guān)，兩者可能協(xié)同促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化及增殖，研究還發(fā)現(xiàn)患者外周血Th1細(xì)胞有所減少，這種Th17與Th1之間的失衡狀態(tài)提示Th17介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在參與清除TP的同時(shí)也促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生[17]。Pastuszczak等[18]發(fā)現(xiàn)，無癥狀神經(jīng)梅毒患者腦脊液中IL-17A和IFN-γ明顯上升。后來Wang等[19]的研究也證實(shí)了神經(jīng)梅毒患者腦脊液中IL-17水平升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦脊液IL-17水平與腦脊液VDRL滴度及腦脊液總蛋白呈正相關(guān)，表明Th17細(xì)胞可能與梅毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷及患者的臨床癥狀有關(guān)，提示Th17細(xì)胞/IL-17可以作為評(píng)估神經(jīng)梅毒臨床療效的選擇性替代指標(biāo)。

2.3 體液免疫 研究發(fā)現(xiàn)，梅毒的長期感染主要與Th2介導(dǎo)的體液免疫有關(guān)，是造成TP長期潛伏感染的主要原因[1]。TP侵入人體后可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)其不同抗原成分的抗體，主要包括抗心磷脂抗體和抗TP特異性抗體，是臨床中血清學(xué)試驗(yàn)診斷梅毒的基礎(chǔ)。TP外膜蛋白是免疫的主要靶點(diǎn)，相關(guān)研究已證實(shí)9種具有免疫活性的蛋白，即TP15、TP17、TP33、TP37、TP39、TP43、TP45、TP47和TP97，其中TP15、TP17、TP45和TP47被認(rèn)為在梅毒的致病與診斷中起重要作用。Herremans等[20]認(rèn)為，只要機(jī)體內(nèi)有存活的TP作為抗原不斷刺激免疫系統(tǒng)，其IgM抗體就會(huì)持續(xù)存在并保持一定的水平，因此IgM抗體被認(rèn)為是TP早期感染且具有活動(dòng)性的血清學(xué)標(biāo)志物之一。Sun等[21]分析了機(jī)體在不同梅毒病程中所產(chǎn)生的針對(duì)主要TP外膜蛋白-TP15、TP17、TP45和TP47的抗體情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tp45 IgM首先出現(xiàn)，Tp15 IgM則在晚期才出現(xiàn)，而隨著患病持續(xù)時(shí)間的增加，所有TP-IgG的陽性率均增加。研究還發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞不僅可抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，同時(shí)還抑制TP制動(dòng)抗體的產(chǎn)生，因此有學(xué)者認(rèn)為在梅毒常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用免疫調(diào)節(jié)劑可以明顯改善治療效果[22]。

近年來，關(guān)于TP DNA疫苗的研究也逐漸增多，對(duì)促進(jìn)梅毒的防治起著積極的推動(dòng)作用。Zhao等[23]將以聚胺葡萄糖納米顆粒和IL-2質(zhì)粒為佐劑的Tp Gpd DNA疫苗注射到家兔體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)抗Tp Gpd DNA的抗體水平和T細(xì)胞增殖明顯升高，而出現(xiàn)梅毒皮損的比例則明顯低于對(duì)照組。

3 TP免疫逃逸

近年來，關(guān)于TP的免疫逃逸機(jī)制研究主要集中在TP脂蛋白的抗原變異方面。TprK基因具有高度變異性，目前研究認(rèn)為其所表達(dá)的TprK蛋白既能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)，又是TP發(fā)生免疫逃逸的重要原因之一。TprK基因的V區(qū)存在著大量重復(fù)的等位基因，其中V6區(qū)是最易發(fā)生基因轉(zhuǎn)換的區(qū)域。LaFond等[24]以新西蘭兔為模型對(duì)V區(qū)的可變性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示經(jīng)不同的TP菌株感染后獲得的血清可對(duì)不同的V區(qū)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，且各型菌株與血清之間幾乎不存在交叉反應(yīng)，提示TprK基因的高度可變性可能在TP逃避宿主免疫反應(yīng)中發(fā)揮一定作用。Giacani等[25]對(duì)免疫壓力作用下TP的抗原變異狀況及其原因進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著感染時(shí)間的延長，V6區(qū)基因多樣性的增加與抗-V6抗體數(shù)目的增長呈平行關(guān)系，證實(shí)TprK變體的存在可能由宿主免疫壓力所引起，進(jìn)一步表明TprK基因序列的異質(zhì)性和多變性與免疫逃逸和免疫耐受有關(guān)。最近，Reid等[26]對(duì)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，TprK突變體能夠逃避培養(yǎng)液中針對(duì)V區(qū)的初始免疫反應(yīng)，同時(shí)96%的播散性二期梅毒疹是由于逃避免疫清除的同一個(gè)TprK變體所致，進(jìn)一步支持TprK蛋白在免疫逃逸中的作用?？傊ㄟ^持續(xù)改變TprK基因尤其是V區(qū)的變異，TP能夠避免被特異性抗體清除，從而達(dá)到免疫逃逸的目的，這可能是TP能逃避宿主免疫反應(yīng)和造成持續(xù)感染的原因之一[27]。

4 小結(jié)

綜上所述，TP感染后機(jī)體的免疫反應(yīng)極其復(fù)雜，涉及多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子。作為一種特殊的TP膜蛋白，TprK既能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)，又是TP發(fā)生免疫逃逸的重要原因。隨著基因工程、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，梅毒的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制必將得到深入研究和細(xì)化，為其診斷、治療及預(yù)防等臨床轉(zhuǎn)化提供進(jìn)一步的支持。

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(收稿：2016-05-21 修回：2016-06-13)

Update of the immunopathogenesis of syphilis

TANGLili,CHENGYuyan,GAOJinping,YANGSen.

InstituteofDermatology;DepartmentofDermatovenereology,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

YANGSen,E-mail:yangsen@medmail.com.cn

At the different stages of Treponema pallidum (TP) infection, cellular and humoral immunity are partly involved. T-cell-mediated immune response is considered to be dominant, while serum antibodies are only partially protective with different degree of immune suppression. The humoral and cellular immune responses play an important role in the clearance of TP during early syphilis, while the cellular immune response mainly causes tissue damage at the late stage. In this paper, the update of the immunogenicity of TP the body's immune response to TP infection and immune evasion of TP are reviewed.

syphilis; immunopathogenesis; cytokines; immune evasion

1 TP的免疫原性

安徽省自然科學(xué)基金(編號(hào)：1408085MKL26)

安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，合肥，230022

楊森，E-mail: yangsen@medmail.com.cn

梅毒(syphilis)是由梅毒螺旋體(Treponema pallidum，TP)引起的慢性、系統(tǒng)性性傳播疾病，其免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制尚不明確。機(jī)體感染TP后的免疫反應(yīng)復(fù)雜多樣，以T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主[1]。病程早期主要啟動(dòng)細(xì)胞免疫清除TP，同時(shí)引起組織損害及相關(guān)臨床癥狀的發(fā)生；感染晚期細(xì)胞免疫受到相應(yīng)抑制[2]，TP在一定程度上也可逃避宿主免疫應(yīng)答，導(dǎo)致長期潛伏狀態(tài)，最終造成梅毒感染的慢性化。

TP外膜及細(xì)胞周質(zhì)含有豐富的脂蛋白，這些脂蛋白具有強(qiáng)大的前炎癥活性，在激活單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞中起著關(guān)鍵作用。Zhang等[3]研究了重組TP蛋白Tp0965(rTp0965)對(duì)內(nèi)皮屏障的影響，發(fā)現(xiàn)rTp0965能使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的ICAM-1、E-selectin、MCP-1 mRNA及蛋白表達(dá)水平升高，同時(shí)減少緊密連接(TJ)蛋白的表達(dá)、改變肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架組織，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使單核細(xì)胞募集并通過內(nèi)皮細(xì)胞層遷移，最終引起內(nèi)皮屏障功能障礙而導(dǎo)致感染[4]。