抗病毒治療對慢性乙型病毒性肝炎臨床結(jié)局的影響

王星月 張璐 李明慧

100015 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)是指由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病，是一個全球性的公共健康問題。據(jù)報道，全世界60億人口中約20億曾感染HBV，其中3～4億人為慢性感染，其中15%～40%的慢性感染者最終死于肝硬化和肝癌及其相關(guān)合并癥，每年因乙肝死亡約100萬例，中國約有9 000萬HBV攜帶者，其中約3 000萬人為慢性感染患者[1]。有研究表明，男性患者、年齡的增長、病毒發(fā)生耐藥突變及HBeAg陽性與肝癌發(fā)生密切相關(guān)[2]。cccDNA為存在于細胞核內(nèi)的與病毒的擴增密切相關(guān)的微小基因組，它以及免疫缺陷的存在是導(dǎo)致HBV感染慢性化的關(guān)鍵因素[3]。在未治療的慢乙肝患者中，肝硬化的發(fā)生比率約為8%～20%，代償期肝硬化患者5年后發(fā)生失代償期肝硬化的比率接近20%[4]，失代償期肝硬化患者的5年生存率僅為14%。目前抗病毒治療無法做到清除細胞核內(nèi)的病毒感染，慢乙肝的難治性也體現(xiàn)于此。本文主要闡述干擾素和核苷類似物兩種抗病毒藥物治療慢乙肝過程中對其臨床結(jié)局(包括肝硬化及并發(fā)癥、肝癌、死亡)的影響。

1 病原學(xué)及發(fā)病機制

HBV屬于嗜肝病毒科，為一種部分環(huán)狀的雙鏈DNA。完整的HBV顆粒內(nèi)層是核心抗原構(gòu)成的核衣殼，核衣殼內(nèi)包裹著HBV基因組和聚合酶，外層為HBsAg組成的包膜。HBV基因組是部分雙鏈DNA分子，其負鏈包含四個開放閱讀框，即pre-s/s ORE、pre-c/c ORE、pol ORE、x ORE，分別編碼膜蛋白、衣殼蛋白、聚合酶和x多肽[5]。乙肝病毒進入人體后與肝細胞附著進入肝細胞質(zhì)，然后再脫去外膜和衣殼進入細胞核內(nèi)，形成cccDNA。cccDNA是乙肝病毒轉(zhuǎn)錄的模板，而細胞核內(nèi)的cccDNA可使病毒持續(xù)存在并對抗病毒治療高度耐受[6]，目前的抗病毒藥物無法達到清除細胞核內(nèi)病毒基因組的作用，因此乙肝病毒可持續(xù)存在，這也是導(dǎo)致其慢性化的主要因素。綜上所述，影響HBV的徹底清除的因素包括[7]：(1)HBV DNA在感染早期就整合在宿主的基因組上。(2)cccDNA侵犯肝細胞核，并且作為乙肝病毒轉(zhuǎn)錄的模板，也是抗病毒治療后復(fù)發(fā)的主要原因。國內(nèi)外多數(shù)研究證實，血清HBsAg 滴度與肝細胞內(nèi) cccDNA水平呈現(xiàn)正相關(guān)，可作為監(jiān)測 cccDNA 水平的替代指標(biāo)[8]，而目前的核苷類藥物無法對其阻斷。(3)慢乙肝患者對HBV的免疫反應(yīng)缺陷。

HBV的持續(xù)存在可導(dǎo)致肝細胞持續(xù)受到損害，激活肝星狀細胞，使肝細胞內(nèi)膠原含量增加，并沉積在Disse間隙，使得肝竇內(nèi)的物質(zhì)到達肝細胞的過程受到阻礙，肝細胞缺少養(yǎng)分供給，導(dǎo)致肝細胞功能受損，肝細胞壞死。肝細胞廣泛壞死，壞死后再生，肝內(nèi)纖維組織彌漫增生，導(dǎo)致正常肝小葉結(jié)構(gòu)遭到破壞，形成假小葉，假小葉沒有正常的血運系統(tǒng)，從而可再發(fā)壞死及纖維結(jié)締組織增生，導(dǎo)致肝臟逐漸變形、變硬，形成肝硬化，肝臟功能進一步減退。進展期肝硬化可表現(xiàn)為快、慢或分散，只因疾病所處時期及肝臟炎癥和破壞程度的不同而不同。肝硬化亦可引起多種并發(fā)癥的產(chǎn)生，如門脈高壓所致靜脈曲張、曲張破裂所致出血、腹水、肝性腦病、肝腎及肝肺綜合征等，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量并威脅著患者的生命安全。慢性乙型病毒性肝炎導(dǎo)致肝癌的發(fā)生也與多種因素相關(guān)，在Chan[9]的一項研究中指出肝癌發(fā)生早期可表現(xiàn)為HBV基因組的整合；HBV感染產(chǎn)生的X蛋白可結(jié)合P53基因的特殊序列，阻斷依賴于P53基因的自主凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。HBV基因型可分為10種(A-J)[10]，其中B型及C型多見于亞洲地區(qū)。HBV突變、高病毒載量及肝硬化均是導(dǎo)致HCC發(fā)生的高危險因素[11]，也是導(dǎo)致患者生存期下降的重要危險因素。有效抑制HBV DNA的復(fù)制可改善肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期進展，進而延緩肝癌的發(fā)生[6]。慢乙肝肝硬化患者5年及20年的生存率分別為55%和25%，而對于無肝硬化的患者其5年及20年生存率分別為97%和63%[12]，可見，肝硬化可增加患者的死亡率。對慢性乙肝患者行抗病毒治療的目的是通過提高免疫和(或)直接抑制病毒來持久的抑制HBV復(fù)制從而有效地阻斷或延緩肝硬化及肝癌的發(fā)生，進而提高患者的生存期。

2 抗病毒藥物

目前應(yīng)用于乙肝抗病毒治療的藥物有兩大類：一類為干擾素(IFN)，分為普通干擾素和Peg-干擾素；另一類為核苷及核苷類似物(NAs)，主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等。IFN是細胞因子類抗病毒藥物，既能抑制病毒復(fù)制，又能調(diào)節(jié)宿主免疫功能，NAs僅有抑制病毒復(fù)制的作用[13]。抗病毒治療可增加HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，降低血清中HBV DNA水平，從而致肝臟組織學(xué)的改善并阻止疾病進展[14]。據(jù)報道，血清中HBV DNA水平與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，而抗病毒治療可降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險[15]，且HBsAg的血清學(xué)清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的狀態(tài)，可明顯降低終末期肝病及死亡的發(fā)生。因此需要根據(jù)不同個體的不同特征、每種抗病毒藥物的效果、發(fā)生耐藥風(fēng)險、長期應(yīng)用的安全性、治療的方法及費用問題等選擇最佳治療藥物，從而延長患者生存期，減少或延緩相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生，提高患者生存質(zhì)量。

2.1干擾素干擾素為皮下注射類藥物，目前應(yīng)用最為廣泛的為Peg-IFN，180 μg/周治療48周，停藥后繼續(xù)隨訪24周。干擾素可以調(diào)節(jié)宿主免疫功能[16]，其優(yōu)點是療效確定，療程固定，較少出現(xiàn)耐藥或病毒變異，有較高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，根據(jù)2015版慢性乙型肝炎防治指南，干擾素短期治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為29%～32%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為7%～14%，ALT復(fù)常率為32%～41%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率為3%～7%[17]。干擾素抗病毒治療的缺點是應(yīng)答率低，禁忌證較多，另外在使用過程中不良反應(yīng)也較多，如流感樣癥狀、消化系統(tǒng)癥狀、內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)、神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病惡化等，但大部分患者可以耐受，且不良反應(yīng)在停藥后可停止[18]。

干擾素與靶細胞結(jié)合后可使其產(chǎn)生抗病毒蛋白及多種免疫調(diào)節(jié)因子，干擾病毒的復(fù)制并調(diào)節(jié)宿主的免疫，且干擾素對肝星狀細胞激活也有明顯的抑制作用，從而減少肝臟細胞內(nèi)總膠原的沉積，緩解肝纖維化[19]。對于基線轉(zhuǎn)氨酶水平較高、HBV DNA水平較低、HBsAg定量較低的患者，干擾素治療48周后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為7%～14%，繼續(xù)隨訪HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率仍有升高，部分患者可實現(xiàn)HBsAg的血清學(xué)清除[17]。在一項回顧性研究中[20]，應(yīng)用干擾素治療96周獲得HBsAg消失的患者中，HBsAg基線水平較低的慢乙肝患者在12周之內(nèi)HBsAg的下降會非常迅速，且在48周達到血清學(xué)清除的比率較高，因而HBsAg基線水平較低應(yīng)該考慮應(yīng)用 PEGIFN抗病毒治療來達到HBsAg的消失。且干擾素治療結(jié)束后3～4年HBsAg持續(xù)的消失率可達11%。在應(yīng)用IFN抗病毒治療的HBeAg陽性患者中，HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換對于臨床結(jié)局的提升是個強有力的預(yù)測因子。肝硬化的進展與血清中HBV DNA的水平密切相關(guān)，高水平相較于低水平者發(fā)生肝硬化的比率明顯升高，而干擾素可抑制HBV DNA在血清中的水平，對于延緩肝硬化的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用。在干擾素治療HBeAg陽性患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，干擾素可以降低肝臟纖維化的進展，特別是在已有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中，效果更加明顯。肝硬化的進展會出現(xiàn)失代償期并發(fā)癥，如腹水、脾亢、門脈高壓及其所致的上消化道出血，肝性腦病等，干擾素抗病毒治療延緩了肝硬化的發(fā)生，從而也延緩了失代償期肝硬化及其并發(fā)癥的產(chǎn)生。對于失代償期肝硬化的患者，由于干擾素可促進肝臟炎癥的進展而成為它的禁忌癥，此時抗病毒藥物僅可選擇核苷類似物。一組隨機對照研究顯示干擾素治療也可以降低HBeAg陽性的慢性活動性肝炎患者的HCC發(fā)生率(2.7%vs12.5%P=0.011)[21]，從而極大的提高了患者的存活率及生存質(zhì)量。大部分慢乙肝患者對干擾素的治療有良好反應(yīng)，包括ALT的復(fù)常，HBeAg及HBsAg的血清學(xué)清除及HBV DNA的抑制，從而延長了患者的生存期限。在部分非活動性HBsAg攜帶者中，肝臟會向肝硬化或肝癌發(fā)展，而經(jīng)IFN治療后血清中HBsAg消失的患者則不會發(fā)展為肝硬化或肝癌[22]。在應(yīng)用IFN抗病毒治療得到HBsAg消失的患者中無肝硬化及肝癌的發(fā)生[20]，提示HBsAg的清除是唯一提示好的預(yù)后的參數(shù)。因而持續(xù)的干擾素抗病毒治療對于HBsAg消失是非常重要的。對于有失代償期肝硬化、未控制的自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染、心衰、慢性阻塞性肺疾病、妊娠或有短期內(nèi)妊娠計劃的、未能控制的癲癇的患者則為干擾素治療的絕對禁忌癥。

2.2核苷類似物核苷類似物為口服治療慢乙肝的藥物，對于許多進展期的肝臟疾病具有很好的療效[23]。核苷類似物的作用機制為抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，使得前基因組HBV RNA無法反轉(zhuǎn)錄為HBV DNA，因此核苷類似物僅有抑制病毒的作用而無免疫調(diào)節(jié)的作用。核苷類似物具有很好的耐受性，但因為在停止服藥后會出現(xiàn)病毒復(fù)燃，所以需要長期治療，因而其主要缺點需要長期用藥，有時甚至需要終生服藥，因核苷類似物可模仿宿主體內(nèi)核苷酸，因此可阻斷病毒復(fù)制的過程，但因cccDNA的持續(xù)存在，使得在停止NAs藥物應(yīng)用后容易引起病毒的反彈[24]，而長期用藥易發(fā)生病毒變異導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生，且將來的安全性是未知的[25]，產(chǎn)生耐藥的原因源于HBV多聚酶基因的突變，在眾多突變中，A181T突變可顯著增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險[26]。血清中HBV DNA水平、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，HBsAg的消失、ALT的復(fù)常率及肝臟炎癥的減少均是對治療反應(yīng)所進行的臨床評估。

核苷類似物特別適合于存在失代償期肝病或不能耐受IFN治療的患者，并且相比IFN，其應(yīng)答率高，副反應(yīng)發(fā)生比率較低，特別是在HBeAg陽性的患者中，它可以顯著降低肝硬化的進展從而延緩肝硬化的發(fā)生。核苷類似物可顯著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT的復(fù)常率，但HBsAg的清除率卻很低，而HBsAg的血清學(xué)清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的狀態(tài)[27]，因而其達到臨床治愈的幾率很低，停藥后復(fù)發(fā)的幾率很高。對于初治患者，由于恩替卡韋及替諾福韋酯在其抗病毒療效的潛力及耐藥風(fēng)險上均優(yōu)于拉米夫定、阿德福韋酯及替比夫定，國內(nèi)外指南明確推薦應(yīng)用PEG-IFN或中強效、低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯為一線抗病毒治療藥物。在Shen 等[28]的一項研究中指出，在應(yīng)用恩替卡韋24月后隨訪的患者中，ALT復(fù)常率為87.7%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率89.2%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為20%。另一項研究指出在接受恩替卡韋治療的患者中，其治療24周及48周后的后血清HBV DNA清除率分別為59.6% 和78.3%。恩替卡韋單藥治療可提高肝臟功能，2年內(nèi)的總的HCC的發(fā)生率降為6.9%，總死亡率為17%[29]，并且早期即進行抗病毒治療對于嚴(yán)重失代償期肝硬化及急性肝衰竭患者是非常重要的。核苷類似物的抗病毒治療可有效控制HBV DNA，與未治療患者相比可顯著降低肝硬化及原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，但仍有部分患者最終發(fā)生原發(fā)性肝癌，因此應(yīng)用核苷類似物可降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生風(fēng)險，但不能完全清除肝癌的患病風(fēng)險。恩替卡韋和替諾福韋酯耐藥突變的發(fā)生率很小，且國際指南認(rèn)為恩替卡韋和替諾福韋酯作為治療慢乙肝及肝硬化，是非常具有潛力的[30]。隨著肝硬化的發(fā)展，會出現(xiàn)失代償期并發(fā)癥，如脾亢、門脈高壓及其所致的上消化道出血，肝性腦病等，在Tian等[31]的一項平均3年零9個月的回顧性研究中，慢乙肝失代償期肝硬化患者中存在脾亢及門脈高壓者，行脾切除術(shù)后繼續(xù)NAs抗病毒治療的患者，其遠期總的生存率及無并發(fā)癥的生存率顯著高于未抗病毒治療組(HR: 7.229, 95%CI: 1.271～41.117,P=0.026)。剩余腎功能與生存率高低密切相關(guān)，目前的核苷類似物的代謝大部分從腎臟代謝，因此，在選擇口服核苷類似物藥物抗病毒治療時，不僅要考慮HBV DNA的抑制率及HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率要高，還要考慮選擇腎毒性低的藥物[32]。對于核苷類似物而言，有其明確的優(yōu)缺點，首先它可延緩肝硬化的進展，特別對于失代償期肝硬化而無法應(yīng)用干擾素者，但無法逆轉(zhuǎn)進展期肝硬化的發(fā)展；其次它可阻斷病毒復(fù)制的過程，降低血清中HBV DNA水平，但對肝細胞核內(nèi)的cccDNA的擴增影響甚小，抗病毒治療需要持續(xù)終生；再次，它可延緩肝硬化及肝癌進展，但在肝硬化患者其長期治療的安全性不可知。

2.3干擾素及核苷類似物治療效果及對比

HBsAg的血清學(xué)清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的狀態(tài)，并且是抗病毒治療的理想結(jié)果。許多研究表明，血清中HBsAg的清除及抑制HBV的復(fù)制可阻止或降低肝臟失代償、肝纖維化、肝癌的發(fā)生，并提高生存期[33-34]。一組回顧性隊列研究顯示初治非活動性HBsAg攜帶者在經(jīng)過IFN治療72周并隨訪24周后，HBsAg消失率占65.0%，而對照非治療組則無HBsAg消失，且有5.0%的攜帶者發(fā)展為活動性乙肝患者[22]。長期的隨訪表明干擾素治療隨著時間的推移會增加HBsAg的血清學(xué)清除率，并且一些研究表明，PEG干擾素的病毒學(xué)反應(yīng)可持續(xù)長達5年[35]。然而，HBsAg的血清學(xué)清除率在亞洲人群中普遍較低，對于HBeAg陽性患者，短期治療(48～52周)，干擾素的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%，而NAs為0～3%，長期治療(干擾素停藥后3年)為11%，恩替卡韋(治療5年)為5%，替諾福韋酯(治療8年)為13%。對于HBeAg陰性患者，短期治療(48～52周)，干擾素的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%，而NAs為0，長期治療(干擾素停藥后3年)為8%，恩替卡韋(治療5年)為0.5%，替諾福韋酯(治療8年)為1.1%[17]。干擾素治療是不經(jīng)過腸道的，因而它也有許多副反應(yīng)，但是相比核苷類似物而言，它具有較高的HBeAg和HBsAg的血清學(xué)清除率。干擾素治療因其持續(xù)的HBeAg/HBV-DNA血清學(xué)清除及HBsAg的清除，降低了肝硬化及肝癌的發(fā)生，提高了患者的預(yù)后。且基因B型感染的患者與基因組C型的患者相比，對干擾素治療有更好的反應(yīng)，更高的HBeAg/HBV-DNA血清學(xué)清除及HBsAg的清除率，及更低的肝硬化及肝癌的發(fā)生率。相較傳統(tǒng)干擾素而言，聚乙二醇干擾素治療產(chǎn)生了相同甚至更好的的療效因而可顯著延緩疾病的進展，降低肝硬化及肝癌的發(fā)生[36-37]，但患者對干擾素的反應(yīng)性及耐受性與核苷類似物相比較差，且禁忌癥不良反應(yīng)相對較多，價格昂貴，從而限制了干擾素的應(yīng)用。大部分患者對于核苷類似物具有較高耐受性，可顯著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，降低HCC的發(fā)生率，并且，核苷類似物可應(yīng)用于肝硬化失代償期患者，從而提高了患者的生存質(zhì)量。核苷類似物具有很好的耐受性，但停藥后會出現(xiàn)病毒復(fù)燃，因而需要長期用藥，有時甚至需要終生服藥。

2.4不同基因型的治療效果HBV根據(jù)其基因組DNA核苷酸序列的不同可分為A-J共10個基因組，其中東亞最常見的是B基因型及C基因型。大型流行病學(xué)調(diào)查顯示C基因型病毒因其HBeAg存在周期長、病毒載量高、活躍的病毒復(fù)制和大量的蛋白表達使其致病性較B基因型病毒強，容易導(dǎo)致感染者免疫耐受，更容易轉(zhuǎn)為慢性感染[38]。B基因型感染患者抗病毒治療后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均高于C基因型，HBV DNA載量明顯低于C基因型感染患者[39]，肝硬化及肝癌患者中C型所占比例較高，B型在無癥狀攜帶者中所占比例較高，因而不論是干擾素還是核苷類似物在抗病毒治療中，B基因型病毒感染的療效均要優(yōu)于C基因型病毒感染者。在干擾素抗病毒治療中，獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換后則有較高的HBV清除率及較好的組織學(xué)炎癥改善[40]。

3 總結(jié)

干擾素和核苷類似物均可以顯著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率，從而降低肝硬化及原發(fā)性肝癌的發(fā)生率。干擾素的HBsAg的血清學(xué)清除率比核苷類似物高，但患者對于核苷類似物的耐受性較好，相比干擾素和核苷類似物這兩種抗病毒藥物，其各有優(yōu)缺點，需要臨床醫(yī)師評估患者的各項指標(biāo)，并結(jié)合患者自身條件選擇最優(yōu)治療方案。

[1] 李明慧, 胡蕾蘋, 張璐, 等. HBeAg陽性慢性乙型肝炎用核苷(酸)類似物治療部分病毒學(xué)應(yīng)答患者轉(zhuǎn)換聚乙二醇干擾素α-2a治療的研究[J]. 中華肝臟病雜志, 2015,23(11):826-831. doi:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.11.006.

[2] Yuen MF,Tanaka Y,Shinkai N. Risk for hepatocellular carcinoma with respect to hepatitis B virusgenotypes B/C, specific mutations of enhancer II/ core promoter/precore regions and HBV DNA levels[J]. Gut, 2008, 57(1):98-102. doi:10.1136/gut.2007.119859.

[3] Dandri M, Petersen J. Latest developments in the treatment of hepatitis B[J]. Minerva gestroenterol dietol, 2016,62(1):88-102.

[4] European association for the study of the liver, EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2012，57(1):167-185. doi:10.1016/j.jhep.2012.02.010.

[5] You CR, Lee SW, Jang JW, et al. Update on hepatitis B virus infection[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(37):13293-13305. doi:10.3748/wjg.v20.i37.13293.

[6] Tang CM, Yau TO, Yu J. Management of chronic hepatitis B infection: current treatment guidelines, challenges, and new development[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(20):6262-6278. doi:10.3748/wjg.v20.i20.6262.

[7] Locarnini S, Hatzakis A, Chen DS, et al. Strategies to control hepatitis B Public policy, epidemiology[J]. J Hepatol, 2015, 62(1 Suppl):576-586. doi:10.1016/j.jhep.2015.01.018.

[8] Li F, Cheng L, Murphy CM, et al. Minicircle HBV cccDNA with a Gaussia luciferase reporter for investigating HBV cccDNA biology and developing cccDNA-targeting drugs[J]. Sci Rep, 2016,6:36483. doi:10.1038/srep36483.

[9] Chan HLY, Sung JJY. Hepatocellular Carcinoma and Hepatitis B virus[J]. Seminars in liver disease, 2006, 26(2):153-161. doi:10.1055/s-2006-939753.

[10] Shi YH. Correlation between hepatitis B virus genotypes and clinical outcomes [J]. Jpn J Infect Dis, 2012, 65(6):476-482. doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2014.26.030.

[11] George V. Papatheodoridis, Emanuel Manesis, Stephanos J Hadziyannis. The long-term outcome of interferon-a treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2001,34(2001):306-313.

[12] Parikh P, Ryan JD, Tsochatzis EA. Fibrosis assessment in patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection[J]. Ann Transl Med, 2017, 5(1):1-14. doi:10.21037/atm.2017.01.28.

[13] Zhou JL, Wu XN, Wei W, et al. A Meta-Analysis of the Efficacy of Interferon Monotherapy or Combined with Different Nucleos(t)ide Analogues for Chronic Hepatitis B[J]. Int J Environ Res Public Health, 2016, 730(13):1-12. doi:10.3390/ijerph13070730.

[14] Sarri G, Westby M, Bermingham S, et al. Diagnosis and management of chronic hepatitis B in children, young people, and adults:sumarry of NICE guidance[J]. BMJ, 2013,346:f3893. doi:10.1136/bmj.f3893.

[15] Huang SY, Xia Y, Lei ZQ, et al. Antiviral Therapy Inhibits Viral Reactivation and Improves Survival after Repeat Hepatectomy for Hepatitis B Virus-Related Recurrent Hepatocellular Carcinoma[J]. J Am Coll Surg,2017,224(3):283-2933. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2016.11.009.

[16] 李明慧, 張璐, 胡蕾萍, 等. 乙型肝炎表面抗原水平下降預(yù)測e抗原陰性患者聚乙二醇干擾素-α-2a治療中表面抗原消失的研究[J]. 中華傳染病雜志, 2015, 33(5):257-260. doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2015.05.001.

[17] 慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2015:13-19. doi:10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2015.05.001.

[18] 李明慧, 穆彩琴, 胡蕾萍, 等. 經(jīng)核苷(酸)類似物治療維持病毒學(xué)應(yīng)答的乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素-α-2a治療的研究[J]. 中華傳染病雜志, 2014, 32(5):274-279. doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2014.05.005.

[19] 劉慧. 慢性乙型肝炎的干擾素治療[J]. 山東醫(yī)藥, 2011, 51(7):104. doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2011.07.061.

[20] Li MH, Zhang L, Qu XJ, et al. Kinetics of Hepatitis B Surface Antigen Level in Chronic Hepatitis B Patients who Achieved Hepatitis B Surface Antigen Loss during Pegylated Interferon Alpha-2a Treatment[J]. Chin Med J, 2017, 130(5):559-565. doi:10.4103/0366-6999.200554.

[21] Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol,2007,46(11):45-52. doi:10.1016/j.jhep.2006.08.021.

[22] Li MH, Xie Y, Zhang L, et al. Hepatitis B surface antigen clearance in inactive hepatitis B surface antigen carriers treated with peginterferon alfa-2a[J]. World J Hepatol, 2016, 8(15):637-643. doi:10.4254/wjh.v8.i15.637.

[23] Lin CL, Kao JH. Recent advances in the treatment of chronic hepatitis B[J]. Exper Opin Pharmacother, 2011, 12(13):2025-2040. doi:10.1517/14656566.2011.590474.

[24] Koumbi, Lemonica. Current and future antiviral drug therapies of hepatitis B chronic infection[J]. World J Hepatol, 2015, 7(8):1030-1040. doi:10.4254/wjh.v7.i8.1030.

[25] 謝堯, 李明慧. 延長治療提高慢性乙型肝炎治療終點的理論和臨床實踐[J]. 中華傳染病雜志, 2015, 31(12):747-749. doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2013.12.009.

[26] Dandri M, Petersen J. Latest developments in the treatment of hepatitis B[J]. Minerva gestroenterol dietol, 2016, 62(1):88-102..

[27] 謝堯, 李明慧, 張璐, 等. 干擾素治療獲得HBsAg消失的慢性乙型肝炎患者臨床基線特征研究[J]. 中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志, 2016, 30(5):481-485. doi:10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.05.016.

[28] Shen HJ, Ding F, Wang ZW, et al. Comparison of Telbivudine and Entecavir Therapy on Nephritic Function and Drug Resistance in Patients with Hepatitis B Virus-Related Compensated Cirrhosis[J]. Cell Physiol Biochem, 2016, 40(1-2):370-378. doi:1159/00045255.

[29] Chung GE, Lee GH, Kim YJ. Does antiviral therapy reduce complications of cirrhosis?[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(23):7306-7311. doi:10.3748/wjg.v20.i23.7306.

[30] Han Y, Zeng A, Liao H, et al. The efficacy and safety comparison between tenofovir and entecavir in treatment of chronic hepatitis B and HBV related cirrhosis: A systematic review and Meta-analysis[J]. Int Immunopharmacol, 2017,42:168-175. doi:10.1016/j.intimp.2016.11.022.

[31] Tian N, Liu Z, Yang M, et al. Effect of antiviral therapy on the survival and incidence of major complications in HBV-associated cirrhotic patients after splenectomy for hypersplenism and portal hypertension[J]. Virol J, 2012, 9:273. doi:10.1186/1743-422X-9-273.

[32] Gara N, Zhao X, Collins MT, et al. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35:1317-1325. doi:10.1111/j.1365-2036.2012.05093.x.

[33] Liaw YF. Impact of therapy on the outcome of chronic hepatitis B[J]. Liver Int, 2013,33(Suppl 1):111-115. doi:10.1111/liv.12057.

[34] Moon JC, Kim SH, In Hee Kim, et al. Disease progression in chronic hepatitis B patients under long-term antiviral therapy[J]. Gut Liver, 2015, 9(3):395-404. doi:10.5009/gnl14170.

[35] Wong GL, Yiu KK, Wong VW. Meta-analysis: reduction in hepatic events following interferon-alfa therapy of chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32(9):1059-1068. doi:10.1111/j.1365-2036.2010.04447.x.

[36] Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 28(9):1067-1077. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03816.x.

[37] Yang YF, Zhao W, Zhong YD, et al. Interferon therapy in chronic hepatitis B reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma:a meta-analysis[J]. J Viral Hepat, 2009, 16(4):265-271. doi:10.1111/j.1365-2893.2009.01070.x.

[38] Jia HD, Qin YL, Chen CY, et al. The Envelope Gene of Hepatitis B Virus Is Implicated in Both Differential Virion Secretion and Genome Replication Capacities between Genotype B and Genotype C Isolates[J]. Viruses, 2017, 9(62):1-16. doi:10.3390/v9040062.

[39] 鄭衛(wèi)波, 許文芳, 李燁佳. HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者+HBV基因型分布及其與抗病毒治療療效的關(guān)系[J]. 檢驗醫(yī)學(xué), 2015, 30(4):349-352. doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2015.04.013.

[40] 黃重發(fā), 施斌斌, 朱清, 等. 干擾素治療慢性乙型肝炎療效與HBV基因型的關(guān)系[J]. 世界華人消化雜志, 2009, 17(3):329-332. doi:10.3969/j.issn.1009-3079.2009.03.021.