• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    大皰性魚鱗病樣紅皮病遺傳學研究進展

    2017-01-13 09:34:12陳平姣李常興張錫寶
    中國麻風皮膚病雜志 2017年6期
    關(guān)鍵詞:魚鱗病角蛋白角化

    陳平姣 李常興 曾 抗 張錫寶

    ?

    大皰性魚鱗病樣紅皮病遺傳學研究進展

    陳平姣1李常興2曾 抗1張錫寶3

    先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病(BCIE)屬于常染色體顯性遺傳性疾病,主要由KRT1和KRT10基因突變引起。近年來對BCIE的基因遺傳學研究取得了很大進展,本文就該病的遺傳模式、遺傳學研究策略和研究進展進行了綜述。

    先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病; 遺傳學; 角蛋白1和10; 基因突變

    先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病(bullous congenital ichthyosiform erythroderma, BCIE)又稱表皮松解性角化過度(epidermolytic hyperkeratosis, EHK),表皮松解性魚鱗病(epidermolytic ichthyosis, EI),約50%患者有家族史。臨床表現(xiàn)為出生時即出現(xiàn)皮膚潮紅、水皰、脫屑等,主要分布在四肢屈側(cè),為廣泛性或局限性,可發(fā)展為廣泛的角化過度,部分病例有掌跖角化。隨年齡增長,大部分患者水皰可逐漸減少,但也有患者水皰會伴隨一生。人群中BCIE患病率為0.33/10萬~1/10萬,其中約50%的病例為無家族史的散發(fā)新發(fā)突變病例[1]。組織病理學顯示BCIE患處皮膚顆粒層和角質(zhì)層明顯增厚,在棘細胞層中、上部和顆粒層可見細胞松解和空泡變性,在裂隙中有粗大角質(zhì)透明蛋白顆粒。超微結(jié)構(gòu)顯示棘層和顆粒層角質(zhì)形成細胞內(nèi)中間絲聚集,顆粒層細胞間存在松解性角化過度。BCIE是一種罕見的完全外顯的常染色體顯性遺傳病,男女患病率無差異。1902年由Wolff[2]首先報道,屬常染色體顯性遺傳,主要由角蛋白KRT 1和(或)KRT 10的突變導致。連鎖分析及轉(zhuǎn)基因動物都已證實該病是位于12號染色體上的編碼角蛋白1基因(KRT1)或位于17號染色體上的編碼角蛋白10基因(KRT10)突變所致,外顯率100%。近期,常染色體隱性遺傳EI也有少數(shù)病例報告,基本都是由于KRT10的無義突變,在緊鄰蛋白2B轄區(qū)[3],但個別也有在1B轄區(qū)的無義突變(P.Tyr282Ter.)[4]。目前只有減輕癥狀的對癥措施,尚無特效療法。維甲酸類對某些類型的BCIE雖然有一定的療效,但也只能暫時控制癥狀[5,6],且會引起各種副作用。Vakati等[7]報道在發(fā)展中國家,有些民族的BCIE兒童偶可合并維生素D缺乏性佝僂病。發(fā)現(xiàn)BCIE的遺傳學機制,對BCIE進行早期診斷,是其防治的重要方面。目前對于BCIE的基因遺傳學研究已取得重大進展,以下就有關(guān)的研究狀況進行綜述。

    1 BCIE的遺傳模式

    遺傳模式大致有以下三種:①等效基因作用模式,即疾病與少數(shù)基因有關(guān),并且這些基因的作用較為均衡;②主效基因作用模式,即疾病易感性主要與1~2個主效基因有關(guān),且在群體中這1~2個主效基因的發(fā)生頻率較高,其他次要基因的作用微弱;③微效基因作用模式或多基因效應模式。BCIE屬常染色體顯性遺傳病,這類疾病有一定的家族傾向,但并不表現(xiàn)為典型的孟德爾遺傳方式。由于遺傳和表型異質(zhì)性,基因-環(huán)境、基因-基因、基因產(chǎn)物之間復雜的相互作用,遺傳模式的不確定性等是目前的研究熱點和難點?,F(xiàn)階段普遍認為微效作用模式在復雜疾病的發(fā)生機制中起主要作用,即疾病的遺傳易感性是由多個風險基因相互作用決定的,這些風險基因發(fā)生頻率很低,來自多個位點。目前研究所得結(jié)果也證明BCIE遺傳模式為單基因效應或微效基因效應模式。

    2 BCIE的遺傳學研究策略

    目前對復雜疾病研究主要是以家系或群體為基礎(chǔ)的連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析,這也是BCIE遺傳學研究的主要方法?;蚪M掃描與連鎖分析,是指通過對全基因組上大量遺傳標記進行掃描,探討未知基因或染色體區(qū)域在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。連鎖分析包括傳統(tǒng)的非參數(shù)連鎖分析、參數(shù)的Lods法以及應運而生的其它方法。全基因組連鎖分析自提出后已鑒定了導致人類疾病的1300多個基因,這些疾病大多為單基因遺傳病。連鎖分析是利用連鎖的原理研究計算致病基因(causal variant)與參考位點[遺傳標記(Tag)]之間的關(guān)系和距離。連鎖分析主要適用于發(fā)現(xiàn)研究樣本的主效基因,對獨立家系的中效或微效基因的檢出率較差。傳統(tǒng)的連鎖分析結(jié)果基因組確定區(qū)域只有20~30 cm,確定區(qū)域較小;近年來連鎖分析也出現(xiàn)了較新的分析方法,如高密度SNP標記連鎖分析等。候選基因突變研究是研究候選基因與疾病表型的相關(guān)性。疾病候選基因可以是在疾病發(fā)生和代謝過程中起關(guān)鍵作用的基因,也可以是基因組掃描所確定區(qū)域的編碼序列。關(guān)聯(lián)分析實質(zhì)屬于病例-對照研究,是確定疾病表型變化與候選基因相關(guān)性的常用方法,通過比較某一基因的等位基因在沒有血緣關(guān)系的患者與健康人中出現(xiàn)頻率的不同來發(fā)現(xiàn)與疾病關(guān)聯(lián)的基因。相比而言,連鎖分析對致病基因總體效應要求較高,而關(guān)聯(lián)分析對基因總體效應要求則較低。因此在鑒定微效的遺傳變異方面關(guān)聯(lián)分析較連鎖分析更有效。關(guān)聯(lián)分析較連鎖分析更有效,不需要收集大樣本量的家系資料, 在確定風險等位基因時可提供更多的信息,定位區(qū)域較小(1~10 cm)。目前在BCIE定位研究中全基因組關(guān)聯(lián)分析正逐漸被采用。對于復雜疾病的每個微效基因的鑒別而言,全基因組關(guān)聯(lián)分析較全基因組連鎖分析更有效;全基因組關(guān)聯(lián)分析在隔離群體中具有更強的檢測效力,應用前景也更加廣闊。全基因組連鎖分析不只對單基因病有貢獻,對皮膚科的復雜疾病,如銀屑病、白癜風和斑禿等,也發(fā)現(xiàn)了許多非常有意義的基因。

    3 BCIE遺傳學研究

    3.1 BCIE基因組掃描與連鎖分析 目前應用此方法的研究數(shù)量不多。Kremer等發(fā)現(xiàn)BCIE由KRT1或KRT10基因突變所致。KRT1和KRT10的點突變是構(gòu)成BCIE的遺傳學基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)基因鼠及患者基因分析發(fā)現(xiàn)BCIE是由表皮基底上方KRT 10/ KRT 1的中央保守區(qū)發(fā)生突變所致。目前發(fā)生于KRT 1及KRT 10的突變已知的大約有120種,約87%為雜合子錯義突變,且突變譜正逐漸變廣[8]。在首次報道了KRT 1和KRT 10的基因突變后不久[9],遺傳連鎖分析顯示BCIE與角蛋白基因相關(guān)。Boni-fas等通過使用特異的cDNA 克隆進行體細胞雜交分析和原位雜交,將KRT 1和KRT 10基因分別定位于12q11-q13和17q12-q21。

    3.2 候選基因突變研究 突變大多位于KRT1和KRT10 1A和2B區(qū)的A螺旋末端序列。這些區(qū)域在維持細胞的完整性上發(fā)揮著重要作用,屬于高度保守區(qū)域,與角蛋白絲聚集相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)不同的突變位點的患者,臨床表現(xiàn)、皮損輕重程度有很大的差異。突變位點位于高度保守區(qū)域臨床表型常較嚴重,這些區(qū)域包括非螺旋區(qū)的H1區(qū)段和α螺旋末端區(qū)域HTP(shelix termination peptides)[10]。目前認為KRT1的2B區(qū)域 HTP,從478位~490位氨基酸是中間絲蛋白的高度保守區(qū)域,也是突變高發(fā)區(qū)域。而位置在螺旋之外的KRT1的 L1-2區(qū)域引起的突變多引起類似于單純性表皮松解,臨床表現(xiàn)較輕微的類型[11]。

    角蛋白(Keratin)是分子量40~70 kD的角蛋白中間絲(KIFs)家族, 具有由310個氨基酸組成的,長約47 nm的中央桿狀α螺旋區(qū)。螺旋桿狀區(qū)包括4個功能亞區(qū),分別為1A、1B、2A、2B,由3個非螺旋序列L1、L12和L2連接。其中1A 區(qū)起始端和2B末端屬于高度保守區(qū),此區(qū)對體內(nèi)10 nm角蛋白絲的裝配有著重要的意義。如果此高度保守區(qū)發(fā)生突變,將影響角蛋白絲的形成和穩(wěn)定,以及角蛋白的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成,從而產(chǎn)生各種臨床表現(xiàn)。人表皮表達的蛋白主要有KRT 1/KRT 10及KRT 5/KRT 14等4種。KRT 1/KRT 10是基底層上分化性表皮細胞主要表達的角蛋白對; KRT 5/KRT 14是表皮增生性基底細胞表達的蛋白對;目前報道的引起B(yǎng)CIE的突變絕大多數(shù)位于角蛋白1A區(qū)起始端和2B末端,KRT10第156位精氨酸被組氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、亮氨酸等氨基酸替代相當常見。目前Fonseca等[12]報道中有50%突變屬于此突變。另外一個突變熱點在KRT1的2B區(qū)域HTP,其第478~490位氨基酸是突變高發(fā)區(qū),478位谷氨酸是KIFs蛋白的高度保守區(qū),該位置發(fā)生突變將引起嚴重的臨床癥狀。

    Arin等[8]對28例EI患者的KRT1和KRT10基因直接排序分析,發(fā)現(xiàn)有14種不同的突變(其中4種此前尚無報告),雖然本病的遺傳型與表型之間的關(guān)系十分復雜,但某些突變可能在臨床上與該病的不同類型、病情的輕重等密切相關(guān),如泛發(fā)性紅皮病、PPK的有無,是否為常染色體隱性遺傳(超微結(jié)構(gòu)檢查)等。對于臨床上不典型的病例,應全面地篩查相關(guān)基因,而不是僅查"熱點"突變。桿狀結(jié)構(gòu)螺旋區(qū)的突變常出現(xiàn)嚴重的臨床表型。而非螺旋區(qū)的突變表型相對較輕[13]。Natsuga等[14]報道了一個西班牙大家系中出現(xiàn)的BCIE主要是由高度保守的KRT1α桿狀螺旋區(qū)的1A區(qū)中的錯義突變引起。另外角蛋白非編碼區(qū)的序列分析在BCIE的診斷過程中也非常重要。Jerbkov等[15]用基因組PCR直接測序法對4個英國家系進行檢測,發(fā)現(xiàn)基因突變大部分為KRT10突變。其中一個家系患者KRT10的1A區(qū)域2138CC →AA ,導致了D155E 和R156S兩個氨基酸被取代。在另兩個家系中發(fā)現(xiàn)KRT10 1A 螺旋區(qū)2139C→T和2140G→A,導致氨基酸被取代。多數(shù)研究認為,盡管BCIE發(fā)生有種族差異存在, 但KRTl0的156位精氨酸突都變嚴重影響中間絲的聚集。其突變使KRT1/KRT10結(jié)構(gòu)破壞,導致嚴重BCIE。而在臨床表現(xiàn)不典型或輕型BCIE患者的突變通常位于角蛋白桿狀螺旋區(qū)域之外的羧基非頭段和末端或連接子區(qū)域。BCIE存在明顯的臨床異質(zhì)性。主要包括角化過度的程度、大皰發(fā)生情況、紅皮病程度和軀體受累狀況等,其中最具特異性的是掌跖是否受累。DiGiovanna和Bale將BCIE分為嚴重掌跖角化過度型(severe palm/sole hyperkeratosis, PS)和非嚴重掌跖角化過度型(no severe palm/sole hyperkeratosis, NPS)兩型[16],認為PS型突變大多是由KRT1突變引起,NPS型突變大多是由KRT10突變引起[17]。但近期有學者發(fā)現(xiàn)某些發(fā)生在KRT10的突變的ECIE患者也伴有嚴重的掌跖角化過度。最近,Palombo等[18]報告2例散發(fā)的EI,都攜帶相同的KRT1 pl479T替代,魚鱗病癥狀輕微,掌跖角化較重。其中PPK特別嚴重的一例,在掌跖部僅有突變的等位基因表達(半合子的),這表明存在一種新型的皮膚鑲嵌體(掌跖鑲嵌性)。有學者研究發(fā)現(xiàn)KRT1基因的HTP區(qū)域發(fā)生突變的BCIE患者,部分伴有嚴重的掌跖角化過度[8],而部分患者僅表現(xiàn)輕微的魚鱗病樣改變。另外,有研究發(fā)現(xiàn)表皮痣患者中也有KRT1和KRT10突變,這種突變僅發(fā)生在皮損的角質(zhì)形成細胞中,非皮損部位的檢測則為陰性,因此也將這種角蛋白突變稱為鑲嵌型突變。這種突變可能會使表皮痣患者后代患有BCIE。因此有學者建議,為避免BCIE的發(fā)生,患有表皮痣且KRT1/KRT10發(fā)生突變的患者需要進行基因產(chǎn)前診斷和相關(guān)的遺傳咨詢。Terheyden等研究了一個父母有線狀表皮痣,女兒有泛發(fā)性BCIE的家系,檢測父母的正常皮膚、血液和結(jié)締組織發(fā)現(xiàn)突變很少,僅患處皮膚角質(zhì)細胞的KRT10有50%發(fā)生突變;其女兒所有細胞的KRT10有50%發(fā)生突變。

    4 遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷

    BCIE主要依靠角蛋白的基因分析和皮膚活檢來進行診斷。有家族史的胎兒也可以用這種檢測進行產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷,即出生前診斷,是指在出生前對胚胎或胎兒的發(fā)育狀態(tài)、是否患有疾病等進行檢測診斷,對可治性疾病,選擇適當時機進行宮內(nèi)治療;對于不可治療性疾病,能夠做到知情選擇。目前最常用的產(chǎn)前侵襲性診斷技術(shù)是羊膜腔穿刺技術(shù)。從BCIE胎兒大水皰中取得的表皮進行分析,發(fā)現(xiàn)角蛋白和中間絲相關(guān)蛋白異常導致組織結(jié)構(gòu)的改變。過早角化的胎兒表皮各層出現(xiàn)異常的角蛋白絲。遺傳學相關(guān)研究已證實KRT1或KRT10的突變導致BCIE[19]。目前對BCIE患者尚無有效的治療方法[20],因此對有家族史的胎兒進行產(chǎn)前診斷尤為重要。Kang等[21]通過直接測序的方法,對受孕15周的有發(fā)病風險的雙胞胎作產(chǎn)前診斷。發(fā)現(xiàn)胎兒父親患者和胎兒的KRT10高度保守的1A 螺旋區(qū)有酪氨酸→天冬酰胺突變,這種突變在健康家系中并未發(fā)現(xiàn)。表明這個位置的突變可能導致發(fā)病或加重病情。此外,Rothnagel等通過直接測序分析,對15周的胎兒進行KRT1和KRT10基因檢測,該胎兒父母沒有BCIE,其第一個子女患有BCIE,DNA分析結(jié)果顯示胎兒攜帶KRT1和KRT10基因突變,但出生后嬰兒未患BCIE[22,23]。

    常染色體隱性遺傳EI雖然少見,但在遺傳咨詢中應予重視。在散發(fā)的EI病例中,如能排除雙親局限性表皮松解性角化過度的存在,EI再發(fā)的可能性就明顯減少[4]。相反,在某些病例,尤其是父母有血緣關(guān)系的,因此,對計劃生育的父母作KRT10分子分析很有必要[4]。常染色體隱性遺傳型的存在可增加再發(fā)率1%~25%[7]。只有明確BCIE患者的基因突變,了解各基因型和表型之間的關(guān)系,才能明確BCIE的發(fā)病機制,為患者和家屬的遺傳咨詢提供更可靠的依據(jù)[24],才能使產(chǎn)前診斷成為可能。BCIE的易感基因相關(guān)研究挑戰(zhàn)性很大,目前尚有許多問題有待解決,如BCIE的單個基因作用微弱,遺傳和表型異質(zhì)性,基因-環(huán)境、基因-基因、基因產(chǎn)物之間復雜的相互作用,遺傳模式的不確定性等。由于本病存在遺傳異質(zhì)性,對其它可能候選基因的研究仍在進行中。

    [1] Lacz NL, Schwartz RA, Kihiczak G. Epidermolytic hyperkeratosis: a keratin 1 or 10 mutational event[J]. Int J Dermatol,2005,44(1):1-6.

    [2] Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, et al. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine[M].7 th ed. New York: The MoGraw-Hill companies,2008.411-414.

    [3] Gutierrez JA, Hannoush ZC, Vargas LG, et al. A novel nonsense mutation in keratin 10 causes a familial case of recessive epidermolytic ichthyosis[J]. Mol Genet Genomic Med,2013,1(2):108-112.

    [4] Covaciu C, Castori M, De Luca N, et al. Lethal autosomal recessive epidermolytic ichthyosis due to a novel donor splice-site mutation in KRT10[J]. Br J Dermatol,2010,162(6):1384-1387.

    [5] Jha A, Taneja J, Ramesh V, et al. Annular epidermolytic ichthyosis: a rare phenotypic variant of bullous congenital ichthyosiform erythroderma[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol,2015,81(2):194-197.

    [6] Lamb RC, Lang J, Terron-Kwiatowski A, et al. Avascular necrosis of the hip and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis during longterm isotretinoin treatment of epidermolytic ichthyosis due to a novel deletion mutation in KRT10[J]. Br J Dermatol 2014,171(4):913-915.

    [7] Venugopal V, Rahul S, Gnanaraj P, et al. Bullous congenital ichthyosiform erythroderma with rickets: a rare association[J]. Int J Dermatol,2014,53(3):349-351.

    [8] Arin MJ, Oji V, Emmert S, et al. Expanding the keratin mutation database: novel and recurrent mutations and genotype-phenotype correlations in 28 patients with epidermolytic ichthyosis[J]. Br J Dermatol,2011,164(2):442-447.

    [9] Kono M, Fukai K, Omura R, et al. A case of epidermolytic ichthyosis showing a very mild phenotype due to a novel tail extension mutation in KRT10[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2017,31(2):e68-e69.

    [10] Gray KA, Daugherty LC, Gordon SM, et al. Genenames.org: the HGNC resources in 2013[J]. Nucleic Acids Res,2013,41:D545-D552.

    [11] Chiavérini C, Charlesworth A, Meneguzzi G, et al. Epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy[J]. Dermatol Clin,2010,28(2):245-255.

    [12] Fonseca DJ, Rojas RF Verqara JI, et al. A severe familial phenotype of Ichthyosis Curth-Macklin caused by a novel mutation in the KRT1 gene[J]. Br J Dermatol,2013,168(2):456-458.

    [13] Bolling MC, Bladergroen RS, van Steensel MA, et al. A novel mutation in the L12 domain of keratin 1 is associated with mild epidermolytic ichthyosis[J]. Br J Dermatol,2010,162(4):875-879.

    [14] Natsuga K, Nishie W, Shinkuma S, et al. Plectin deficiency leads to both muscular dystrophy and pyloric atresia in epidermolysis bullosa simplex[J]. Hum Mutat,2010,31(10):1687-1698.

    [16] Kurosawa M, Takagi A, Tamakoshi A, et al. Epidemiology and clinical characteristics of bullous congenital ichthyosiform erythroderma (keratinolytic ichthyosis) in Japan: Results from a nationwide survey[J]. J Am Acad Dermatol,2013,68(2):278-283.

    [17] Osawa R, Akiyama M, Izumi K, et al. Extremely severe palmoplantar hyperkeratosis in a generalized epidermolytic hyperkeratosis patient with a keratin l gene mutation[J]. J Am Acad Dermatol,2011,64(5):991-993.

    [18] Palombo R, Giannella E, Didona B, et al. Cutaneous mosaicism, in KRT1 pI479T patient, caused by the somatic loss of the wild-type allele, leads to the increase in local severity of the disease[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30(5):847-851.

    [19] Bygum A, Virtanen M, Brandrup F, et al. Generalized and naevoid epidermolytic ichthyosis in Denmark: clinical and mutational findings[J]. Acta Derm Venereol,2013,93(3):309-313.

    [20] Galler B, Bowen C, Arnold J, et al. Use of the frozen section 'jelly-roll' technique to aid in the diagnosis of bullous congenital ichthyosiform erythroderma (epidermolytic hyperkeratosis)[J]. J Cutan Pathol,2016,43(5):434-437.

    [21] Kang TW, Lee JS, Kim SE, et al. Novel and recurrent mutations in Keratin 5 and 14 in Korean patients with Epidermol ysis bullosa simplex[J]. J Dermatol Sci,2010,57(2):90-94.

    [22] Mirza H, Kumar A, Craiglow BG, et al. Mutations affecting keratin 10 surface-exposed residues highlight the structural basis of phenotypic variation in epidermolytic ichthyosis[J]. J Invest Dermatol,2015,135(12):3041-3050.

    [23] Nellen RG, Nagtzaam IF, Hoogeboom AJ, et al. Phenotypic variation in epidermolytic ichthyosis clinical and functional evaluation of the novel p.(Met339Lys) mutation in the L12 domain of KRT1[J]. Exp Dermatol,2015,24(11):883-885.

    [24] Abdul-Wahab A, Takeichi T, Liu L, et al. Intrafamilial phenotypic heterogeneity of epidermolytic ichthyosis associated with a new missense mutation in keratin 10[J]. Clin Exp Dermatol,2016,41(3):290-293.

    (收稿:2016-07-01 修回:2016-07-25)

    Update of the genetics of bullous congenital ichthyosiform erythroderma

    CHENPingjiao1,LIChangxing2,ZENGKang1,ZHANGXibao3.

    1.DepartmentofDermatology,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou, 510515,China; 2.DepartmentofDermatology,DongguanSixthPeople'sHospital,Dongguan, 523008,China; 3.DepartmentofDermatology,GuangzhouInstituteofDermatology,Guangzhou, 510095,China

    s:ZENGKang,E-mail:npfkzk@163.comZHANGXibao,E-mail:zxibao@126.com

    Bullous congenital ichthyosiform erythroderma (BCIE) is an autosomal dominant inherited disease and the mutations of KRT1 and KRT10 are the key in the pathogenesis of the disease. Studies on the genetics of BCIE have been developed in recent years. In this review, we summarize the patterns, strategies and the update progress of the genetic researches on BCIE.

    bullous congenital ichthyosiform erythroderma; genetics; keratin1and keratin10; gene mutation

    國家自然科學基金資助項目(編號:81071286)

    1南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院皮膚科,廣東廣州,510515 2東莞市第六人民醫(yī)院,廣東東莞,523008 3廣州醫(yī)科大學皮膚病研究所/廣州市皮膚病防治所,廣東廣州,510095

    曾抗,E-mail:npfkzk@163.com 張錫寶, E-mail: zxibao@126.com

    猜你喜歡
    魚鱗病角蛋白角化
    重組角蛋白單體外源表達、純化及鑒定
    兔毛角蛋白的制備及其在防曬化妝品中的應用
    實對稱矩陣對角化探究
    東方教育(2017年14期)2017-09-25 02:07:38
    應用PCR和FISH方法診斷X-連鎖隱性魚鱗病3例
    巨大角化棘皮瘤誤診為鱗狀細胞癌1例
    角蛋白材料在生物領(lǐng)域中的應用
    大科技(2016年29期)2016-07-14 08:52:43
    實對稱矩陣正交相似對角化的探討
    日光性角化病的診治進展
    窄譜中波紫外線對角質(zhì)形成細胞角蛋白17 表達的影響
    尋常型魚鱗病患者皮損中間絲聚合蛋白及其基因的改變
    久久精品亚洲精品国产色婷小说| 在线a可以看的网站| 搞女人的毛片| 波多野结衣高清无吗| 国产精品久久久久久精品电影| 久久久国产精品麻豆| 一级毛片精品| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品久久久久久精品电影| av视频在线观看入口| 国内精品久久久久久久电影| 99热精品在线国产| 国产极品精品免费视频能看的| 久久亚洲精品不卡| 免费人成视频x8x8入口观看| 性欧美人与动物交配| 一级毛片高清免费大全| 亚洲成人久久性| 91麻豆精品激情在线观看国产| 一个人免费在线观看电影 | 亚洲一区二区三区色噜噜| 99re在线观看精品视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| xxxwww97欧美| 久久久久久久久中文| 日韩免费av在线播放| 亚洲成人精品中文字幕电影| 男人舔奶头视频| 国产精品av久久久久免费| 不卡一级毛片| 成人一区二区视频在线观看| 午夜日韩欧美国产| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 一级黄色大片毛片| 国产高潮美女av| 亚洲乱码一区二区免费版| av欧美777| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产精品精品国产色婷婷| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品一区二区三区视频在线 | 在线观看午夜福利视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品久久蜜臀av无| 日本一本二区三区精品| 看片在线看免费视频| 国产免费男女视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 成人无遮挡网站| 老司机午夜福利在线观看视频| 男插女下体视频免费在线播放| 国产成人欧美在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| www日本在线高清视频| h日本视频在线播放| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲精品在线观看二区| 好男人电影高清在线观看| 日韩av在线大香蕉| 中文字幕熟女人妻在线| 欧美一区二区国产精品久久精品| 搞女人的毛片| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲精品在线观看二区| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精品在线观看二区| 国产精品99久久99久久久不卡| 丁香欧美五月| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 婷婷精品国产亚洲av在线| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩欧美三级三区| 一个人免费在线观看的高清视频| 91久久精品国产一区二区成人 | 色综合站精品国产| 欧美在线一区亚洲| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲avbb在线观看| 丁香六月欧美| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 精品人妻1区二区| 99精品欧美一区二区三区四区| 1024香蕉在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久亚洲真实| 亚洲九九香蕉| 99riav亚洲国产免费| 国产亚洲欧美98| 男女那种视频在线观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产精品久久久久久久电影 | 日本黄色视频三级网站网址| 搡老岳熟女国产| 老汉色av国产亚洲站长工具| а√天堂www在线а√下载| 精品一区二区三区视频在线 | 国产成人影院久久av| 免费搜索国产男女视频| 最好的美女福利视频网| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 性欧美人与动物交配| 免费av不卡在线播放| 一区二区三区激情视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产精品久久久av美女十八| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 免费观看的影片在线观看| 国产日本99.免费观看| 桃色一区二区三区在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲 欧美一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 身体一侧抽搐| 国产高清激情床上av| 亚洲av电影在线进入| 丝袜人妻中文字幕| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产av一区在线观看免费| 无限看片的www在线观看| 悠悠久久av| 午夜免费观看网址| 观看美女的网站| 国产成人av教育| 制服人妻中文乱码| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 18禁观看日本| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产亚洲精品久久久com| www.精华液| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国模一区二区三区四区视频 | 色综合站精品国产| 青草久久国产| 国产69精品久久久久777片 | 国产精品日韩av在线免费观看| 国产一区二区在线观看日韩 | 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 999久久久精品免费观看国产| 精品国产美女av久久久久小说| av视频在线观看入口| 色综合欧美亚洲国产小说| 窝窝影院91人妻| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 美女午夜性视频免费| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲专区字幕在线| 免费av不卡在线播放| 久久99热这里只有精品18| 69av精品久久久久久| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 精品电影一区二区在线| 国产欧美日韩一区二区三| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美大码av| 欧美不卡视频在线免费观看| 97碰自拍视频| 波多野结衣高清作品| 他把我摸到了高潮在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产高潮美女av| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲av第一区精品v没综合| 老司机福利观看| 久久久精品大字幕| 岛国在线观看网站| 国内揄拍国产精品人妻在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 在线看三级毛片| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 久久久久久久午夜电影| 免费看美女性在线毛片视频| 天天躁日日操中文字幕| 午夜精品久久久久久毛片777| 99热这里只有精品一区 | 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 哪里可以看免费的av片| 最近最新免费中文字幕在线| 黄片大片在线免费观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 嫩草影视91久久| 欧美高清成人免费视频www| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 成人三级黄色视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国内精品久久久久久久电影| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 十八禁人妻一区二区| 桃色一区二区三区在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久中文字幕人妻熟女| 桃色一区二区三区在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产视频一区二区在线看| 久久精品91蜜桃| 亚洲av成人精品一区久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 三级国产精品欧美在线观看 | 最近最新免费中文字幕在线| 少妇的丰满在线观看| 亚洲无线观看免费| www.自偷自拍.com| 变态另类丝袜制服| av女优亚洲男人天堂 | 美女黄网站色视频| 丝袜人妻中文字幕| 国产人伦9x9x在线观看| 久久香蕉精品热| 久久精品国产清高在天天线| 免费看十八禁软件| 制服人妻中文乱码| 精品国产亚洲在线| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久9热在线精品视频| 中文字幕高清在线视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日本 欧美在线| 国产精品永久免费网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 岛国在线免费视频观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日韩欧美 国产精品| 一夜夜www| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 我要搜黄色片| 观看免费一级毛片| 少妇丰满av| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| xxxwww97欧美| 日韩人妻高清精品专区| a级毛片在线看网站| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产91精品成人一区二区三区| 国产69精品久久久久777片 | 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 成人av在线播放网站| 欧美日韩精品网址| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产 一区 欧美 日韩| 2021天堂中文幕一二区在线观| 丝袜人妻中文字幕| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 十八禁网站免费在线| 人妻久久中文字幕网| 大型黄色视频在线免费观看| tocl精华| 一区二区三区激情视频| 久久精品91无色码中文字幕| 日本熟妇午夜| 综合色av麻豆| 成人一区二区视频在线观看| 国产成年人精品一区二区| 婷婷丁香在线五月| 精品久久久久久,| 国产真实乱freesex| 网址你懂的国产日韩在线| 国产精品精品国产色婷婷| 高潮久久久久久久久久久不卡| 99re在线观看精品视频| 久久久久性生活片| 又粗又爽又猛毛片免费看| 一本久久中文字幕| 黄色成人免费大全| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产精品av视频在线免费观看| 久久久久性生活片| 日韩精品青青久久久久久| a在线观看视频网站| 欧美乱色亚洲激情| 久久中文字幕人妻熟女| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 真实男女啪啪啪动态图| 国产精品一及| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久人人精品亚洲av| 亚洲欧美日韩高清专用| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲av熟女| 久久久久久久久中文| 五月玫瑰六月丁香| 制服人妻中文乱码| 午夜免费观看网址| av黄色大香蕉| 国产精品av视频在线免费观看| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲真实伦在线观看| 后天国语完整版免费观看| 一级黄色大片毛片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 91在线观看av| 亚洲无线在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 小说图片视频综合网站| 99在线人妻在线中文字幕| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产淫片久久久久久久久 | 国产成年人精品一区二区| 很黄的视频免费| 网址你懂的国产日韩在线| АⅤ资源中文在线天堂| e午夜精品久久久久久久| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产精品电影一区二区三区| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 99国产精品一区二区三区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 日本一二三区视频观看| 亚洲avbb在线观看| 午夜激情欧美在线| 国产精品一区二区精品视频观看| 黄片小视频在线播放| 国产成人av教育| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 色噜噜av男人的天堂激情| 久久久国产成人免费| 亚洲成av人片在线播放无| 最新中文字幕久久久久 | 无人区码免费观看不卡| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| av女优亚洲男人天堂 | 日韩欧美免费精品| 日本在线视频免费播放| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲七黄色美女视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 色播亚洲综合网| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 日本黄色视频三级网站网址| 成在线人永久免费视频| netflix在线观看网站| 亚洲无线在线观看| 在线观看舔阴道视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 宅男免费午夜| 精品久久久久久久久久免费视频| 精品国产美女av久久久久小说| 午夜成年电影在线免费观看| 久久天堂一区二区三区四区| 日韩欧美国产在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 免费在线观看日本一区| 国产黄a三级三级三级人| 精品一区二区三区av网在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 看片在线看免费视频| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲av片天天在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 不卡av一区二区三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产亚洲精品一区二区www| 久久久精品欧美日韩精品| 一级毛片高清免费大全| av在线天堂中文字幕| 9191精品国产免费久久| 观看美女的网站| 国产免费男女视频| 91久久精品国产一区二区成人 | 999久久久精品免费观看国产| 日本一二三区视频观看| 亚洲成人久久性| 久久久国产成人免费| 成人av一区二区三区在线看| 午夜激情福利司机影院| 精品久久久久久,| 少妇的丰满在线观看| 美女大奶头视频| 特大巨黑吊av在线直播| 99久久精品热视频| xxx96com| 日韩三级视频一区二区三区| 久久久久久久久中文| 久久久精品欧美日韩精品| 韩国av一区二区三区四区| 舔av片在线| 91在线观看av| 国产高清有码在线观看视频| av福利片在线观看| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲专区中文字幕在线| 美女高潮的动态| 丁香欧美五月| 欧美国产日韩亚洲一区| 深夜精品福利| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 欧美乱色亚洲激情| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲电影在线观看av| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 身体一侧抽搐| 很黄的视频免费| 无遮挡黄片免费观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲在线自拍视频| 淫秽高清视频在线观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲精华国产精华精| 午夜两性在线视频| 熟女人妻精品中文字幕| 午夜福利18| 国产视频内射| 亚洲片人在线观看| xxx96com| 九九热线精品视视频播放| 国产成+人综合+亚洲专区| 91av网站免费观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 十八禁人妻一区二区| 脱女人内裤的视频| 哪里可以看免费的av片| 中文资源天堂在线| 日韩av在线大香蕉| 一级黄色大片毛片| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产三级中文精品| 少妇的丰满在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 麻豆av在线久日| 日本黄大片高清| 三级毛片av免费| 日韩精品青青久久久久久| 国产成人欧美在线观看| 黄色女人牲交| 免费在线观看日本一区| 国产精品女同一区二区软件 | 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲专区中文字幕在线| 精品久久蜜臀av无| 色吧在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 一个人免费在线观看电影 | 在线观看免费午夜福利视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产精品久久电影中文字幕| 久久久久久久久久黄片| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲黑人精品在线| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 久久精品国产清高在天天线| 国产精品野战在线观看| 日本a在线网址| 黄色成人免费大全| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产成人系列免费观看| 国产综合懂色| 一个人免费在线观看的高清视频| 一级毛片高清免费大全| 成人特级av手机在线观看| 免费在线观看日本一区| 国产极品精品免费视频能看的| 一a级毛片在线观看| 女警被强在线播放| 成年女人看的毛片在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲av电影在线进入| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久天堂一区二区三区四区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 成人三级黄色视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 村上凉子中文字幕在线| 久99久视频精品免费| 老汉色∧v一级毛片| 禁无遮挡网站| 久久香蕉精品热| 国产成人aa在线观看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产又黄又爽又无遮挡在线| or卡值多少钱| 51午夜福利影视在线观看| 小说图片视频综合网站| 在线免费观看不下载黄p国产 | 国产又黄又爽又无遮挡在线| 淫秽高清视频在线观看| 国产乱人伦免费视频| 精品一区二区三区视频在线 | 亚洲av第一区精品v没综合| 午夜两性在线视频| 国产日本99.免费观看| 国产精品av视频在线免费观看| 99热精品在线国产| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲一区二区三区色噜噜| 美女高潮的动态| 宅男免费午夜| 久久久久免费精品人妻一区二区| 又大又爽又粗| 久久久久亚洲av毛片大全| 一级作爱视频免费观看| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲九九香蕉| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 美女高潮的动态| 18禁国产床啪视频网站| 欧美乱码精品一区二区三区| a在线观看视频网站| av天堂在线播放| 伦理电影免费视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产亚洲av高清不卡| 免费在线观看亚洲国产| 91麻豆精品激情在线观看国产| 中文字幕av在线有码专区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 两性夫妻黄色片| 日韩人妻高清精品专区| 国产成人啪精品午夜网站| 国产一区二区激情短视频| 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美日韩一级在线毛片| 精品国产三级普通话版| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 舔av片在线| 9191精品国产免费久久| 国产伦人伦偷精品视频| 色老头精品视频在线观看| 69av精品久久久久久| 手机成人av网站| 色播亚洲综合网| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲精华国产精华精| 老熟妇乱子伦视频在线观看| a级毛片在线看网站| 久久香蕉精品热| 亚洲欧美日韩高清专用| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 大型黄色视频在线免费观看| 精品无人区乱码1区二区| 无遮挡黄片免费观看| 特大巨黑吊av在线直播| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 高清在线国产一区| 久久久久久久久久黄片| 免费在线观看日本一区| 90打野战视频偷拍视频| 成人永久免费在线观看视频| 国产成人精品久久二区二区91| 麻豆成人av在线观看| 一本一本综合久久| 日本黄大片高清| 这个男人来自地球电影免费观看| 一个人看视频在线观看www免费 | 老鸭窝网址在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 最近最新中文字幕大全免费视频| 麻豆一二三区av精品| 亚洲熟妇熟女久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产欧美日韩一区二区三| 狂野欧美激情性xxxx| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产av一区在线观看免费| 99热只有精品国产| 看片在线看免费视频| 观看美女的网站| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲成av人片免费观看| 999久久久国产精品视频| av片东京热男人的天堂| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美极品一区二区三区四区| 草草在线视频免费看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲av成人一区二区三| 日本免费a在线| 亚洲色图av天堂| 亚洲成av人片免费观看| 又粗又爽又猛毛片免费看| 性欧美人与动物交配| 黄色女人牲交| 99精品在免费线老司机午夜| 日韩欧美免费精品| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久九九热精品免费| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲欧美精品综合久久99| 香蕉av资源在线| 可以在线观看毛片的网站| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品98久久久久久宅男小说| 后天国语完整版免费观看| 日韩欧美在线二视频|