系統(tǒng)性紅斑狼瘡微循環(huán)障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展*

于麗源，劉堅(jiān)，張瑤，方險(xiǎn)峰

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生學(xué)院，廣西 南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 皮膚病與性病科，廣西 南寧 530222）

.綜 述.

系統(tǒng)性紅斑狼瘡微循環(huán)障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展*

于麗源1，劉堅(jiān)1，張瑤1，方險(xiǎn)峰2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生學(xué)院，廣西 南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 皮膚病與性病科，廣西 南寧 530222）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，血管炎作為最基本的病理表現(xiàn)貫穿整個(gè)疾病發(fā)生發(fā)展過程中，微血管的改變加速SLE微循環(huán)障礙的發(fā)生。微循環(huán)障礙這一重要的發(fā)病環(huán)節(jié)，使得SLE患者出現(xiàn)全身多系統(tǒng)、多器官損傷的表現(xiàn)。本文就系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)微循環(huán)障礙的發(fā)病機(jī)制及其影響因素進(jìn)行綜述。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；微循環(huán)障礙；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種由于自身抗體功能亢進(jìn)，以免疫炎癥為改變的系統(tǒng)性結(jié)締組織病。SLE好發(fā)于15～40 歲育齡女性，臨床上有多種表現(xiàn)，可以累及全身任何系統(tǒng)和臟器，病變復(fù)雜多樣。

1 發(fā)病機(jī)制的概述

SLE的病因尚不清楚，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)SLE發(fā)病因素與遺傳、紫外線照射、病毒感染、環(huán)境污染、性激素、服用藥物等有關(guān)系。發(fā)病機(jī)制是自身免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致了機(jī)體免疫功能的紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡，從而失去了自身免疫耐受。其免疫特征為自身反應(yīng)性B細(xì)胞異?；罨鲋场細(xì)胞免疫抑制功能降低，結(jié)果患者體內(nèi)產(chǎn)生大量高滴度的自身抗體，抗原抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物（immune complexes, IC）。IC可以在全身各個(gè)臟器的血管壁沉積，激活補(bǔ)體，激活內(nèi)皮細(xì)胞、刺激了炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致血管炎癥損害，進(jìn)一步致血管狹窄、阻塞，血管壁纖維化，動(dòng)脈的僵硬度增加，彈性降低，造成嚴(yán)重的血管壁炎癥和壞死。所以，SLE的組織病理學(xué)改變有血管擴(kuò)張、紅細(xì)胞外滲等血管炎性表現(xiàn),微血管的改變?cè)斐蒘LE微循環(huán)障礙的發(fā)生。

SLE造成患者全身多系統(tǒng)、多器官損傷，微循環(huán)障礙可以說(shuō)是多種靶器官受累的一個(gè)重要發(fā)病環(huán)節(jié)。長(zhǎng)期的微循環(huán)灌流障礙，造成了局部缺血、缺氧，代謝產(chǎn)物堆積，進(jìn)一步引起組織器官的損傷破壞，導(dǎo)致病情加重。

2 微循環(huán)障礙的影響因素

微循環(huán)障礙的病理變化可分微血管的異常、微血流的異常、血管通透性異常。這幾種變化可以先后或同時(shí)存在，不同病理過程的微循環(huán)障礙的突出表現(xiàn)可以不同。

SLE患者栓前狀態(tài)是血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血和纖溶系統(tǒng)等發(fā)生改變，血管內(nèi)壁破損、內(nèi)皮下膠原暴露，導(dǎo)致機(jī)體促凝和抗凝系統(tǒng)平衡失調(diào)，引起易于血栓形成的病理狀態(tài)。所以，血栓形成傾向主要與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板活化及抗心磷脂抗體陽(yáng)性等多種因素有關(guān)[1]。

2.1 血管內(nèi)皮素和一氧化氮

血管內(nèi)皮損傷是微循環(huán)障礙發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，在SLE發(fā)病過程中起著重要作用。血管內(nèi)皮素（endothelin, ET）和一氧化氮（nitric oxide,NO）是一對(duì)與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)的生物活性物質(zhì)。1991年，Julkunen[2]就實(shí)驗(yàn)證實(shí)SLE患者體內(nèi)ET濃度明顯增加。潘云峰等[3]觀察了46例SLE患者血漿中抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體（antiendothelial cell antibodies, AECA），并同步檢測(cè)血漿中 ET水平，結(jié)果提示活動(dòng)期SLE患者組AECA及ET陽(yáng)性率明顯較非活動(dòng)期及正常對(duì)照組高，ET陽(yáng)性的SLE患者皮膚黏膜損害、漿膜炎、腎損害發(fā)生率較ET陰性患者明顯增高，表明內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET，加重了SLE癥狀。

內(nèi)皮素是主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)功能的活性多肽，它的釋放與內(nèi)皮細(xì)胞受損有關(guān)[3]。ET作為目前已知的、體內(nèi)縮血管作用最強(qiáng)的物質(zhì)，主要參與血管張力水平的調(diào)節(jié)[4]。SLE患者血中的ET明顯增高，加重微循環(huán)血管的異常收縮，使之造成血管內(nèi)皮通透性改變，進(jìn)一步血流速度減慢、血量減少，加速血管炎的發(fā)生。

NO作為一種內(nèi)源性舒張因子，可以參與細(xì)胞間信息的傳遞，是一種重要的調(diào)節(jié)因子。正常情況下，它能增強(qiáng)血管通透性，舒張血管。但合成分泌異?？梢栽鰪?qiáng)環(huán)氧化酶活性，使炎癥介質(zhì)如前列腺素、白三烯和血栓素增加[5]。查閱文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果相似，都檢測(cè)出了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)有不同程度的NO水平異常。高水平的NO參與了炎癥反應(yīng)、組織損傷和免疫調(diào)節(jié)，NO的細(xì)胞毒作用導(dǎo)致血管收縮和舒張功能失調(diào)，加速了SLE病程的發(fā)展[6]。SLE患者體內(nèi)ET和NO的合成及分泌異常，并且二者之間相互作用，導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡微循環(huán)的變化。

2.2 膜糖蛋白CD62P

研究表明血栓形成是SLE患者發(fā)病和死亡的重要原因之一。Ekdahl等[7]發(fā)現(xiàn)，SLE患者的血小板持續(xù)活化降低誘導(dǎo)血栓形成閾值，加重了SLE的血栓性癥狀。

在血栓形成的過程中，血小板活化是重要環(huán)節(jié)。血小板膜糖蛋白微粒P選擇素（CD62P），能介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與活化的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞黏附，其在正常情況下為低程度表達(dá)。當(dāng)血小板被激活后，CD62P含量升高，從而易于引發(fā)血栓形成。同時(shí)，活化的血小板與單核細(xì)胞也可結(jié)合形成聚合體，加重血液的高凝反應(yīng)。國(guó)內(nèi)何斌等[8]的實(shí)驗(yàn)研究表明，SLE患者CD62P、血小板-單核細(xì)胞聚合體（platelet-monocyte aggregates, PMA）均明顯高于對(duì)照組，證實(shí)了SLE易栓癥的病理與SLE患者血小板和炎癥細(xì)胞活化有關(guān)。所以，血小板活化可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并進(jìn)一步加重SLE的急性炎癥和組織損傷。

2.3 血清D-二聚體

血清D-二聚體（D-dimer, DD）是纖溶過程中，纖維蛋白降解產(chǎn)生的多種復(fù)合物，它是確定體內(nèi)繼發(fā)纖溶和高凝狀態(tài)的指標(biāo)。王福黨等[9]研究結(jié)果顯示，活動(dòng)期SLE患者處于高凝狀態(tài)和纖溶活化，其DD指數(shù)明顯高于穩(wěn)定期及健康對(duì)照組。原因可能與以下因素有關(guān)：調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C-蛋白 S是一種重要的抗凝通路，SLE患者體內(nèi)的IC影響了血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而激活了抗凝通路，使凝血酶大量生成，導(dǎo)致纖溶酶原活性增強(qiáng)，使纖維蛋白降解加快，加快了DD生成。

總之，SLE患者的栓前狀態(tài)是血小板活化、高凝及纖溶改變相互作用形成的。監(jiān)測(cè)其血漿中的 CD62P及D-二聚體的變化為臨床抗血小板及抗凝治療、控制血栓前狀態(tài)的發(fā)展，改善SLE患者的預(yù)后均有重要意義。

2.4 抗心磷脂抗體

抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody, ACA）是一種自身抗體，多見于SLE及其他自身免疫性疾病。ACA可通過多種機(jī)制導(dǎo)致血栓形成，造成血栓性血管損害，它是SLE發(fā)生動(dòng)靜脈血栓栓塞確定的危險(xiǎn)因子。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ACA與血栓形成、血小板減少、自然流產(chǎn)關(guān)系密切[10]。ACA與血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷脂成分結(jié)合形成復(fù)合物，繼發(fā)血管內(nèi)皮損傷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素，從而促進(jìn)血小板聚集，同時(shí)血纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)檠w維蛋白溶解酶的速度減慢，纖維蛋白裂解程度下降等一系列機(jī)制誘發(fā)加重高凝狀 態(tài)。

查閱文獻(xiàn)，王玉萍等[11]研究發(fā)現(xiàn)，比較SLE患者與健康人的血液流變學(xué)指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且經(jīng)過動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期患者經(jīng)過一段時(shí)間的正規(guī)治療轉(zhuǎn)為穩(wěn)定期后，其血液流變學(xué)指標(biāo)，如全血粘度、全血還原粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、血沉等指數(shù)，也趨向于正常，說(shuō)明血流變的改變與病情的輕重有一定的平行關(guān)系。

血液流變學(xué)變化受多種血液成分變化的影響，全血粘度受紅細(xì)胞壓積的影響，血漿粘度受血漿蛋白，尤其是纖維蛋白原的影響，它們均隨著血液成分的增加而增高，反之則降。各種血液成分變化使血沉增快，最終也使血液粘度升高。血液粘稠度升高加上纖維蛋白原易形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使微循環(huán)阻力增加，血液有效灌注量減少，致使毛細(xì)血管嚴(yán)重阻塞，從而加重血管病變和血栓形成等變化。

3 其他自身抗體

3.1 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

在SLE的血管炎的基本病理表現(xiàn)中，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）是診斷原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎的標(biāo)志抗體[12]。國(guó)外有學(xué)者[13-14]已經(jīng)建立了ANCA激活中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的血管炎動(dòng)物模型，它可以激活中性粒細(xì)胞后使產(chǎn)生的粘附分子、細(xì)胞因子脫顆粒，同時(shí)釋放氧自由基，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致了微血管周圍出現(xiàn)滲出、出血，影響正常微循環(huán)灌注。

3.2 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體

1971年Lindquist和Osterland首次報(bào)道了抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體（anti-endothelial cell antibodies,AECA），證明它對(duì)血管炎性疾病的診斷和判斷疾病的活動(dòng)性有一定參考價(jià)值[15]，為血管受損和血管炎的標(biāo)記，有潛在的致病性。在微循環(huán)中，AECA致內(nèi)皮細(xì)胞損傷后,暴露血管內(nèi)膜膠原，血管內(nèi)膜通透性增加，屏障功能損害，釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的的炎癥因子增加進(jìn)一步加重微血管的阻塞和變形。

綜上所述，微循環(huán)變化參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理過程，微循環(huán)障礙是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的重要機(jī)制之一。影響SLE微循環(huán)的因素非常多，確切機(jī)制還不十分清楚，有待于進(jìn)一步探討研究。微循環(huán)變化造成系統(tǒng)性紅斑狼瘡多種靶器官損傷破壞，反之，組織器官的損害又進(jìn)一步使病情加重。故從微循環(huán)角度探討SLE的發(fā)病機(jī)理和防治措施，為有關(guān)SLE的研究開辟新的診斷、治療前景。

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（胥洪娟 編輯）

Pathogenesis of systemic lupus erythematosus associated with microcirculation disorder*

YU Liyuan1, LIU Jian1, ZHANG Yao1, FANG Xianfeng2
(1. Graduate School, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi 530222, China;2. Department of Dermatological and Sexually Transmitted Disease, Ruikang Hospital Af fi liated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi 530222, China)

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a typical autoimmune disease. Vasculitis is the basic pathological change and it caused the SLE microcirculation disorder. Microcirculation disorder is one of the important links in the SLE pathogenesis, and it makes a wide variety of target organ damage involving multi-organ and multisystem. In this review, we give an overview on the pathogenesis and in fl uences of SLE associated with microcirculation disorder.

systemic lupus erythematosus; microcirculation disorder; pathogenesis; research progress

R593.241

A

10.19338/j.issn.1672-2019.2017.08.007

2017-05-26

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81260593)

方險(xiǎn)峰, E-mail: fxf777@qq.com