停用心血管藥物的臨床現(xiàn)狀和對(duì)患者預(yù)后的影響

鄭剛

300250天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

停用心血管藥物的臨床現(xiàn)狀和對(duì)患者預(yù)后的影響

鄭剛

300250天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

心血管藥物； 現(xiàn)狀； 預(yù)后

在臨床實(shí)踐中，由于各種原因經(jīng)常發(fā)生停用心血管藥物的現(xiàn)象。目前我們尚不清楚心血管藥物，特別是阿司匹林、他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑（β?adrenergic receptor blockers，β?RB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）和降壓藥物的停用情況以及停用這些有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物對(duì)患者預(yù)后的影響。本文系統(tǒng)回顧近年發(fā)表的有關(guān)心血管藥物停藥的臨床特征和停藥對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 抗血小板藥物

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、引發(fā)血小板聚集、形成動(dòng)脈血栓是心肌梗死和腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制，抑制血小板聚集藥物是心腦血管疾病治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。但是，由于各種消化道癥狀和疾病，臨床上經(jīng)常出現(xiàn)停用抗血小板藥物的情況。停用抗血小板藥物的比例和停藥對(duì)心腦血管疾病患者預(yù)后的影響已引起人們的重視。

為探討因出現(xiàn)上消化道癥狀而停用阿司匹林對(duì)具有心血管危險(xiǎn)的患者的影響，Pratt等［1］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心非干預(yù)研究，納入340例患者，75%的患者符合低劑量阿司匹林使用標(biāo)準(zhǔn)，并且使用阿司匹林前無(wú)消化道癥狀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用阿司匹林后的第1天19%的患者出現(xiàn)了消化道癥狀，第1周達(dá)46%，至3個(gè)月時(shí)18%的患者停用阿司匹林。與沒(méi)有出現(xiàn)消化道癥狀者相比，出現(xiàn)消化道癥狀者停用阿司匹林后的心血管死亡危險(xiǎn)增加7倍（HR＝7.52）。另一項(xiàng)研究探討了置入藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）后提前停用抗血小板藥物的發(fā)生率和對(duì)預(yù)后的影響，研究入選了1 358例成功置入DES的患者，口服阿司匹林和氯吡格雷12個(gè)月。平均隨訪36個(gè)月，8.8%的患者在前12個(gè)月停用1種或2種抗血小板藥物（早期停用組）；4.8%在1年后停用（晚期停用組）。與早期停藥有關(guān)的因素包括發(fā)生顱內(nèi)出血、出院時(shí)同時(shí)使用抗凝藥物、沒(méi)有使用他汀類(lèi)藥物；與晚期停藥有關(guān)的因素主要是既往有卒中病史。早期停藥可使主要不良心血管事件、ST段抬高型心肌梗死、全因死亡和心血管死亡危險(xiǎn)顯著升高［2］。為了評(píng)價(jià)接受血管內(nèi)支架治療的腦血管瘤患者術(shù)后6周停用氯吡格雷對(duì)卒中和暫時(shí)性腦缺血發(fā)病率的影響，Rossen等［3］入選了154例接受支架彈簧圈治療的腦血管瘤患者，術(shù)后6周服用阿司匹林81 mg／d和氯吡格雷75 mg／d。結(jié)果顯示，有121例（78.6%）患者停用了氯吡格雷，與持續(xù)使用氯吡格雷者相比，停用氯吡格雷者缺血性事件危險(xiǎn)增加5%，卒中發(fā)生與停用氯吡格雷相關(guān)。

Derogar等［4］入選了118例上消化道出血且有內(nèi)鏡證實(shí)的消化性潰瘍成人患者，并且在住院時(shí)正在接受低劑量阿司匹林治療（75 mg／d或160 mg／d）。分析顯示，40%（47例）患者永久停用阿司匹林，40%（48例）在出院后立即再次開(kāi)始使用阿司匹林，其他20%（23例）患者在出院后2天至2個(gè)月（中位時(shí)間為1周）再次接受阿司匹林治療。在中位隨訪2年期間，37%（44例）患者發(fā)生死亡或急性心血管事件（cardiovascular events，CVE）。 停用阿司匹林患者在隨訪最初6個(gè)月內(nèi)的死亡或急性CVE發(fā)生率是再次使用阿司匹林患者的6倍（OR＝6.8）。進(jìn)一步分析顯示，僅原有心血管合并癥的患者在隨訪最初6個(gè)月內(nèi)的死亡和急性CVE發(fā)生率增加，而在無(wú)心血管合并癥的患者中未觀察到此現(xiàn)象。該研究結(jié)果顯示，在因消化性潰瘍出血住院且正在接受低劑量阿司匹林治療的患者中，出院后停用阿司匹林的患者在出院后不久發(fā)生死亡或CVE的風(fēng)險(xiǎn)，是出院后重新使用阿司匹林患者的6倍。

Sundstr等［5］對(duì)2005—2009年采用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級(jí)或二級(jí)預(yù)防、年齡＞40歲且既往無(wú)癌癥、采用阿司匹林治療第1年用藥依從性≥80%的601 527例瑞典患者進(jìn)行了分析。中位隨訪3年，共計(jì)發(fā)生62 690例CVE。與持續(xù)應(yīng)用阿司匹林者相比，停用阿司匹林的患者CVE風(fēng)險(xiǎn)較高（多因素校正后的HR＝1.37）。該研究結(jié)果提示，在長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林的患者中，在不進(jìn)行大手術(shù)或無(wú)出血的情況下停用小劑量阿司匹林可使CVE風(fēng)險(xiǎn)增加達(dá)30%以上。

上述臨床證據(jù)顯示，使用抗血小板藥物可引起消化道癥狀，而消化道癥狀和上消化道出血是停用抗血小板藥物的主要原因?？寡“逅幬镌谛哪X血管疾病患者中停藥率可達(dá)18%。與持續(xù)使用抗血小板藥物者相比，停用抗血小板藥物者的CVE發(fā)生危險(xiǎn)升高7倍。提示對(duì)于使用抗血小板藥物的心腦血管疾病患者并用消化道保護(hù)藥物，可減少和降低消化道癥狀，提高抗血小板藥物的使用率。

2 他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物抑制人體內(nèi)肝臟3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG?CoA還原酶）的活性，減少肝臟合成膽固醇的數(shù)量。眾多研究證實(shí)，他汀類(lèi)藥物在有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）同時(shí)可以有效減少CVE。因此，他汀類(lèi)藥物對(duì)心腦血管疾病患者是一類(lèi)重要的治療藥物。

為了探討高脂血癥患者停用他汀類(lèi)藥物的因素和患者特征，Tokg?zogˇlu等［6］對(duì)532例高脂血癥且停用他汀類(lèi)藥物的患者進(jìn)行分析顯示，55.8%的患者開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物是由心血管醫(yī)師決定的，73.7%的患者停用他汀類(lèi)藥物是由自己決定的。受教育程度高、電視中有關(guān)他汀類(lèi)藥物對(duì)肝臟（38.2%）、腎臟（33.8%）和肌肉（32.9%）的不良反應(yīng)報(bào)道是高脂血癥患者停用他汀類(lèi)藥物的主要原因。

Zhang等［7］分析了2.8萬(wàn)例使用他汀類(lèi)藥物曾經(jīng)發(fā)生過(guò)一次不良反應(yīng)的患者，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肌肉疼痛或肌?。?4.6%），其次是其他的肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾?。?7.8%），另外還有無(wú)力、出冷汗、肝膽問(wèn)題、藥物不耐受、胃腸道不適、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等。有71%的患者在不良反應(yīng)發(fā)生后12個(gè)月內(nèi)繼續(xù)應(yīng)用他汀。4年后，在繼續(xù)服用他汀的患者中，無(wú)論死亡或CVE的復(fù)合事件，還是死亡率或CVE發(fā)生率，均明顯低于中斷他汀治療的患者。多因素分析顯示，出現(xiàn)不良反應(yīng)后繼續(xù)服用他汀者的CVE或死亡復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)降低13%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%，CVE風(fēng)險(xiǎn)降低8%。在換用另一種他汀的患者中，CVE或死亡的發(fā)生率也明顯低于中斷他汀治療的患者（HR＝0.9）。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，107 835例使用他汀類(lèi)藥物的患者中，57 292例停用了他汀類(lèi)藥物，其中17.2%與發(fā)生他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)相關(guān)［8］。一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性隊(duì)列分析顯示，在有200萬(wàn)例個(gè)體的數(shù)據(jù)庫(kù)中，停用和替換其他他汀類(lèi)藥物是經(jīng)常發(fā)生的，辛伐他汀停藥率達(dá)4.0%，換藥率可達(dá)24.6%［9］。

De Vera等［10］評(píng)價(jià)了4 102例使用他汀類(lèi)藥物的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者。研究發(fā)現(xiàn)，停用他汀類(lèi)藥物可使RA患者的急性心肌梗死危險(xiǎn)增加67%（HR＝1.67）。該學(xué)者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究通過(guò)16 144人年隨訪發(fā)現(xiàn)，停用他汀類(lèi)藥物可使RA患者的心血管死亡危險(xiǎn)增加60%（HR＝1.60）、全因死亡危險(xiǎn)增加79%（HR＝1.79）。停用他汀類(lèi)藥物與不良預(yù)后關(guān)系不受使用他汀類(lèi)藥物時(shí)間、性別和年齡的影響（P＞0.29）［11］。 一項(xiàng)入選了39項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，在采用他汀類(lèi)藥物作為一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的人群中，停用他汀類(lèi)藥物可對(duì)心腦血管預(yù)后產(chǎn)生有害作用，包括使心腦血管疾病病情加重和死亡率增加［12］。另一項(xiàng)根據(jù)加拿大卒中協(xié)作網(wǎng)的登記數(shù)據(jù)對(duì)2003～2008年連續(xù)登記的2 466例顱內(nèi)出血患者（平均年齡71歲，53.6%為男性）進(jìn)行的研究顯示，與未使用者相比，他汀類(lèi)藥物使用者較少出現(xiàn)重度卒中，但不良轉(zhuǎn)歸率和30 d死亡率相似。對(duì)卒中的嚴(yán)重程度校正后，停用他汀類(lèi)藥物仍然與不良預(yù)后（校正的OR＝2.4）和較高的死亡率（校正的OR＝2.0）相關(guān)。然而，將姑息治療的患者排除后這種相關(guān)性則減弱，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果提示，入院前他汀類(lèi)藥物的使用和顱內(nèi)出血的轉(zhuǎn)歸沒(méi)有關(guān)聯(lián)；停用他汀類(lèi)藥物可能使轉(zhuǎn)歸惡化，或可能僅僅是預(yù)后較差的一個(gè)潛在標(biāo)志［13］。

他汀治療對(duì)預(yù)期壽命有限的患者獲益和危險(xiǎn)如何目前尚不清楚。一項(xiàng)多中心、平行、非盲試驗(yàn)入選了預(yù)期壽命在1個(gè)月至1年的患者，采用他汀治療3個(gè)月以上作為心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。結(jié)果顯示，60 d死亡在使用和停用他汀治療組無(wú)顯著差異（P＝0.36），停用他汀治療組生命質(zhì)量更好、發(fā)生CVE較少、平均費(fèi)用也顯著降低［14］。他汀治療可發(fā)生肌肉癥狀，如肌肉無(wú)力、肌肉疼痛等，可造成患者自行停藥。對(duì)于高?；颊?，如糖尿病、RA等，停用他汀治療可使CVE危險(xiǎn)顯著升高，可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊持續(xù)進(jìn)展。但是，對(duì)預(yù)期壽命＜1年的患者目前尚無(wú)證據(jù)顯示停用他汀治療對(duì)患者有害。

3 β?RB

交感神經(jīng)興奮與多種心血管疾病發(fā)病、病程進(jìn)展和病情加重相關(guān)，β?RB可抑制心血管疾病患者的交感神經(jīng)張力，減緩心率并減少收縮力來(lái)減輕心臟負(fù)擔(dān)。β?RB在世界各地通常用于治療各種心血管疾病，如冠心病、心律失常和心力衰竭。

Girouard等［15］進(jìn)行了一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，入選了年齡≥65歲首次診斷為心力衰竭的患者，在診斷心力衰竭后，32 989例患者開(kāi)始使用β?RB，其中15 408例患者在隨訪中停用了 β?RB。研究發(fā)現(xiàn)，患者確診心力衰竭后使用β?RB主要是由心臟科醫(yī)師決定的。年齡＞90歲、伴有慢性阻塞性肺疾病是患者不使用β?RB的主要原因；在確診心力衰竭前使用β?RB的患者很少停藥。

Prins等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，入選了5項(xiàng)臨床觀察和1項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，急性失代償心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）患者停用β?RB可使院內(nèi)死亡危險(xiǎn)增加近3.72倍、短期死亡危險(xiǎn)增加1.61倍、短期再住院和死亡危險(xiǎn)增加1.59倍。該研究顯示，在心力衰竭患者急性加重期停用β?RB可顯著增加心力衰竭患者死亡危險(xiǎn)。GULF?CARE研究是一項(xiàng)在中東國(guó)家進(jìn)行的前瞻性的急性心力衰竭住院患者研究，入選了5 008例ADHF患者且均為射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（EFrHF），其中44.1%已經(jīng)使用 β?RB。 結(jié)果顯示，ADHF和急性新發(fā)心力衰竭患者使用β?RB可顯著降低院內(nèi)死亡危險(xiǎn)。在3個(gè)月時(shí)，使用 β?RB的ADHF患者死亡率仍低，但是在校正其他混雜因素后這種獲益消失。該研究提示，ADHF患者繼續(xù)使用β?RB與院內(nèi)死亡危險(xiǎn)降低相關(guān)［17］。

上述臨床證據(jù)顯示，年齡和合并癥是使患者停用β?RB的主要原因，正在使用β?RB的慢性心力衰竭患者急性加重或新發(fā)急性心力衰竭患者停用β?RB可使急性CVE明顯升高，使院內(nèi)死亡率顯著增加。

4 ACEI

腎素?血 管 緊 張 素?醛 固 酮 系 統(tǒng) （renin?angiotensin?aldosteronesystem system，RAAS）在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其激活可增加心臟的前后負(fù)荷，從而出現(xiàn)以心肌舒張功能障礙為主的心室肥厚、心肌重構(gòu)，阻斷RAAS可延緩這一過(guò)程的發(fā)展。

Wong等［18］探討了ACEI的停用情況，該研究入選了9 398例年齡＞18歲使用ACEI的患者。結(jié)果顯示，14.0%的患者停用ACEI，在校正了年齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、工作類(lèi)型、居住地點(diǎn)、家訪類(lèi)型和合并癥數(shù)量后，年齡 ＞70歲（HR＝1.27）、男性（HR＝1.21）、新患者（HR＝0.64）、家庭醫(yī)師處方（HR＝1.43）、生活在郊區(qū)（HR＝1.96）、農(nóng)村（HR＝1.21）和沒(méi)有合并癥（HR＝1.34）是停用ACEI的影響因素。Kane等［19］探討了ADHF患者停用ACEI或ARB的原因。該研究入選了174例ADHF且為EFrHF的患者，分析發(fā)現(xiàn)17.2%的患者是因?yàn)榧毙阅I損傷（56.7%）、低血壓（23.3%）和高血鉀（10.0%）停用ACEI或ARB的。停用和繼續(xù)使用者的臨床特征無(wú)顯著性差異。停用組患者住院和出院時(shí)肌酐水平高。該研究結(jié)果提示，有20%的住院ADHF患者停用了ACEI，停用ACEI的主要原因是腎功能不全。

術(shù)前連續(xù)使用ACEI可能會(huì)造成術(shù)中發(fā)生低血壓和對(duì)升壓藥無(wú)反應(yīng)。Twersky等［20］進(jìn)行的前瞻性、單盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入選了526例接受手術(shù)且使用ACEI的患者，其中262例術(shù)前停用ACEI、264例繼續(xù)使用。結(jié)果顯示，手術(shù)當(dāng)天停用ACEI不會(huì)發(fā)生術(shù)前高血壓（P＝0.775），停用ACEI不合并術(shù)后高血壓、不延長(zhǎng)住院事件，未使不良事件發(fā)生率增加。

上述臨床證據(jù)顯示，住院的心力衰竭患者有20%停用ACEI，其原因主要是腎功能不全和低血壓，術(shù)前停用ACEI對(duì)術(shù)中血壓影響有限，也不增加院內(nèi)不良CVE危險(xiǎn)。

5 小結(jié)

大量的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，心血管藥物在改善患者預(yù)后方面意義重大。停藥會(huì)增加心血管高?；颊甙l(fā)生急性CVE的危險(xiǎn)，增加冠心病和心力衰竭患者死亡率。但對(duì)于預(yù)期生命＜1年的患者可以停用他汀治療；使用抗血小板藥物的患者，可聯(lián)合使用胃粘膜保護(hù)藥物，減少患者出現(xiàn)消化道癥狀，降低抗血小板藥物的停藥率；慢性心力衰竭患者或新發(fā)生的急性心力衰竭患者不應(yīng)停用 β?RB。

利益沖突：無(wú)

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Clinical status of deactivated cardiovascular drugs and the influence on the prognosis of patients

Zheng Gang

Department of Cardiology，Tianjin Third Central Hospital Branch，Tianjin 300250，China

Zheng Gang，Email：tjdsyyzg＠sohu.com

Cardiovascular agents； Status； Progress

鄭剛，電子信箱：tjdsyyzg＠sohu.com

10.3969／j.issn.1007?5410.2017.06.002

2017?11?13）

譚瀟）