GnRHa臨床應用進展

陳春艷 顧江紅

GnRHa臨床應用進展

陳春艷 顧江紅

促性腺激素釋放激素類似物；性激素依賴性疾??；輔助生殖技術(shù)；中樞性性早熟；特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥；垂體柄中斷綜合征

促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）是人工合成的高效促性腺激素釋放激素，其所具有的垂體升調(diào)節(jié)作用及降調(diào)節(jié)作用在臨床上應用范圍較廣。目前GnRHa降調(diào)節(jié)作用主要用于輔助生殖促排卵環(huán)節(jié)、治療性激素依賴性婦科疾病及兒童中樞性性早熟等疾病。而其升調(diào)節(jié)作用則用于治療特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥、垂體柄中斷綜合征等疾病。筆者就GnRHa的臨床應用進行文獻復習并綜述如下。

1 促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）的研究背景

促性腺激素釋放激素（gonadotropin－releasing hormone，GnRH）是下丘腦正中隆突神經(jīng)元合成并釋放的十肽激素，呈脈沖式分泌，其甘氨酸基與垂體促性腺激素細胞表面受體相結(jié)合，通過腺苷酸環(huán)化酶（第二信使）和鈣離子作用，促使垂體前葉釋放促性腺激素（gonadotropin，Gn）[1]。1971年國外首次提取出GnRH,并人工合成了GnRHa，因結(jié)構(gòu)和作用不同可分為促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin－releasing hormone agonist，GnRH－a）和促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin－releasing hormone antagonists，GnRH－A）兩大類[2－3]。

GnRH－a作用強，半衰期長，給藥初期可以刺激促性腺激素的釋放[4]，持續(xù)給藥使垂體GnRH受體脫敏或下調(diào)，抑制促性腺激素的釋放，從而抑制性腺功能。在臨床上應用較廣的GnRH－a有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林等。

GnRH－A則競爭性結(jié)合GnRH受體，快速、可逆地抑制促性腺激素的釋放。自1999年GnRH－A首次上市，其研發(fā)于近十年才得到較大的發(fā)展,目前上市的西曲瑞克和加尼瑞克是短效制劑，作用僅能維持l～3天，臨床主要用于生殖輔助治療。用于治療性激素依賴性婦科疾病的口服劑型噁拉戈利目前在國外已完成臨床試驗[5]。

GnRH－a、GnRH－A競爭垂體上的GnRH受體，抑制Gn合成、分泌的作用稱為垂體降調(diào)節(jié)作用[6]。而GnRH－a與垂體上的GnRH受體結(jié)合，并模擬GnRH效應，促使垂體釋放Gn的作用稱為垂體升調(diào)節(jié)作用[7－8]。GnRHa的垂體升調(diào)節(jié)作用與降調(diào)節(jié)作用在臨床上應用廣泛。

2 GnRHa的垂體降調(diào)節(jié)作用在臨床上的應用及進展

2.1 治療性激素依賴性婦科疾病目前GnRHa在婦科臨床主要用于治療性激素依賴性疾病。目前婦科臨床應用GnRHa的方案包括藥物內(nèi)分泌治療及作為手術(shù)前、后輔助治療。GnRHa能可逆地關(guān)閉垂體發(fā)射信號的通路，迅速抑制性激素水平及改善自覺癥狀，還可縮短治療時間、抑制復發(fā)[9]。

GnRH－a是治療子宮內(nèi)膜異位癥的二線藥物[7]，而卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑≥4cm、合并不孕、藥物治療無效的患者可選擇手術(shù)治療。對于病變較重、估計手術(shù)困難的患者，術(shù)前可短暫應用GnRH－a，以減小病灶大小并減少盆腔充血，在一定程度上降低手術(shù)難度，提高手術(shù)的安全性[10]。術(shù)后予GnRH－a治療的療效明確，可使術(shù)后的殘存病灶萎縮、壞死，從而預防或延緩疾病的復發(fā)[11－12]，還可能提高患者妊娠率并且改善其妊娠結(jié)局[13]。國外2016年進行的關(guān)于新型口服GnRH－A噁拉戈利治療子宮內(nèi)膜異位癥患者研究結(jié)果提示，GnRH－A有效緩解痛經(jīng)及子宮內(nèi)膜異位的相關(guān)非經(jīng)期盆腔疼痛，它被用于治療子宮平滑肌瘤還在試驗中[14]。

GnRH－a藥物保守治療子宮腺肌病較適于年輕、有生育要求的患者。GnRH－a可有效縮小子宮體積,抑制病灶生長,降低子宮結(jié)合帶的厚度,尤適用于癥狀型子宮腺肌病患者[15]。GnRH－a可使子宮體積縮小但停藥后將有所回升[16]。GnRH－a可下調(diào)循環(huán)中的雌激素水平并直接與子宮腺肌病在位內(nèi)膜的GnRH受體結(jié)合,抑制病灶內(nèi)膜生長、促進凋亡，還可改善病灶局部的炎癥反應,抑制新生血管形成，降低過氧化損傷[17－20]。手術(shù)治療尤其是子宮切除術(shù)仍然是目前主要的治療方法，而在術(shù)前應用GnRH－a預處理，可有效縮小子宮體積,從而擴大手術(shù)視野、減少術(shù)中出血量、降低手術(shù)難度及周圍器官損傷的風險[16]。保守性手術(shù)后GnRH－a治療可明顯改善痛經(jīng)、月經(jīng)量多和子宮體積大的情況[21]。

1983年國外首先報道了GnRH－a治療子宮平滑肌瘤有效，目前這一觀點現(xiàn)已被普遍接受。GnRH－a可短暫、可逆地縮小肌瘤體積，平均縮小40%～80%，使癥狀緩解，貧血糾正，但停藥后不久肌瘤重新長大，甚至超過原來的體積[22]。它較適用于未生育患者、將近絕經(jīng)的婦女、不能耐受手術(shù)的患者。子宮平滑肌瘤目前治療以手術(shù)為主。越來越多的患者選擇腹腔鏡下肌瘤剝除術(shù)，但其不宜于大子宮肌瘤（直徑＞10cm）。術(shù)前應用GnRH－a可縮小肌瘤體積，增加患者選擇微創(chuàng)手術(shù)的機會，提高患者對手術(shù)的耐受性；減少子宮血運，減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時間[23]，降低患者輸血的風險。術(shù)前應用GnRH－a可使小肌瘤更小，可能會使肌瘤遺漏,但是否會增加術(shù)后殘留率、復發(fā)率目前尚不肯定[24]。

2．2用于輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）ART廣泛用于治療各種不孕癥?？刂菩月殉泊碳ぃ–OS）是其重要環(huán)節(jié)之一，GnRH－a和GnRH－A是COS中最常用藥物之一。1984年P(guān)orter和Craft首先將GnRH－a作為促排卵藥物[25]，有效地抑制了早發(fā)LH峰，降低周期取消率,保證臨床妊娠率。

GnRHa用于COS有五種不同的應用方案[26]，包括GnRH－a長方案、GnRH－a超長方案、GnRH－a短方案、GnRH－a超短方案、GnRH－A方案，各有其優(yōu)缺點。目前沒有絕對有效和最理想的促排卵方案[27]，需根據(jù)患者的卵巢反應性差異以及不同疾病選擇不同的促排卵方案[28－30]。

2.3 用于治療中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）CPP是指由于HPGA功能提前啟動而導致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病，女孩約為男孩的5～10倍[31]。早在20世紀80年代國外就率先將GnRH－a用于治療CPP，目前國內(nèi)外已普遍應用GnRH－a治療CPP?，F(xiàn)GnRH－a治療CPP的用藥方案尚無統(tǒng)一標準，專家強調(diào)個體化原則[32]。

目前國內(nèi)外[33－35]都認為使用GnRH－a治療CPP不會影響性腺功能及生殖功能，可能會引起B(yǎng)MI短暫性增加，但最終不會加重肥胖趨勢。對于是否會引起CPP女性患者PCOS，目前尚不能達成共識。GnRH－a可明顯抑制成骨細胞過度亢進的功能，對破骨細胞功能的影響較小。但由于小兒處于生長發(fā)育階段，對骨代謝的影響還需更深入的探索。

3 GnRH-a的升調(diào)節(jié)作用在臨床上的應用及進展

3.1 治療特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）IHH是下丘腦GnRH合成、分泌或作用障礙導致的一種疾病，導致垂體分泌促性腺激素減少，進而引起性腺功能不足，以青春不發(fā)育和配子生成障礙為主要臨床表現(xiàn)[36]。1978年國外學者首先闡明GnRH脈沖分泌生理機制[37]，1982年GnRH脈沖首次在臨床上被用于治療IHH，并成功誘導精子生成[38]。因此，當IHH患者有生育需求時，GnRH脈沖治療有助于配子產(chǎn)生。目前國內(nèi)唯一批準上市的新型GnRH脈沖泵為“火鳳凰”微量輸液泵，國外唯一注冊上市的是CRONOFE微量脈沖輸注泵[39]。由于GnRH脈沖治療更符合生理模式，其在療效方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)人絨促性素（hCG）聯(lián)合人尿促性素（hMG）[40]。GnRH脈沖治療適用于所有GnRH脈沖分泌異常，且垂體－性腺儲備功能完好、有生育意愿的患者。據(jù)報道GnRH脈沖治療的生精率約90%～100%[41－42]，獲卵子率近100%[43]。但女性患者治療過程中需警惕卵巢過度刺激（OHSS）和卵泡破裂風險。治療期間可使用鈣劑或維生素D制劑輔助改善骨密度[44]。

3.2 治療垂體柄中斷綜合征（puitary stalk interruption syndrome，PSIS）PSIS是指垂體柄纖細或缺如導致下丘腦分泌的GnRH不能通過垂體柄運送到垂體所導致的一系列臨床癥候群[45]。目前尚不能通過藥物或手術(shù)使PSIS患者垂體柄恢復功能，因此唯一有效的治療措施是針對缺乏的激素進行相應的藥物替代治療。GnRH脈沖可能可以用于治療垂體前葉仍存在一定數(shù)量的促性腺激素細胞的PSIS患者[46]，這種推測還有待進一步的大樣本研究證實，但其為有生育要求的PSIS患者提供一種可能。

4 展望

自GnRHa生產(chǎn)至今已有40多年的歷史，其應用范圍也越來越廣泛，它具有高效、安全的優(yōu)點。Gn－RHa在激素依賴性婦科疾病、不孕癥、性早熟、IHH等治療中的應用已經(jīng)獲得了很大發(fā)展。但其應用方案尚需繼續(xù)探索，積累GnRHa的應用經(jīng)驗有助于醫(yī)生總結(jié)患者用藥的個體化方案。由于GnRHa價格高昂以及長期應用的不良反應，其應用也受到了很大的限制，未來還需更多的學者在降低藥價及減輕不良反應等方面投入更多的研究，更廣地應用于基層。

［1］JorgE，LorenzR，JohannesD，etal.TheGnRHan tagonist cetrorelix：established indications and future potential［J］. Exp Rev obstret Gynecol，2007，2（4）：431-440.

［2］SoderhallJA，PolymeropoulosEE，PauliniK，etal.Antagonist and agonist binding models of the human gonadotropin-releasing hormone receptor［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，333（2）：568-582.

［3］HalmosG，SchallyAV.Changesinsubcellulardistributionof pituitary receptors for luteinizing hormone-releasing hormone（LH-RH）after treatment with the LH-RH antagonist cetrorelix［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2002，99（2）：961-965.

［4］BeyerDA，AmariF，ThillM，etal.Emerginggo nadotropinreleasing hormone agonists［J］.Expert opin Emerg Drugs，2011，16（2）：323-340.

［5］劉寧寧，陳琛，楊敏，等.促性腺激素釋放激素拮抗劑elagolix［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（5）：718-722.DOI：10.7501/j.issn.1674-5515.2016.05.035.

［6］PorterRN，SmithW，CraftIL，etal.Inductionofovulation for in vitro fertilization using buserelin and gonadotrophins［J］．Lancet，1984，2（8414）：1284-1285．

［7］KrabbeS，SkakkebaekNE.Gonadotropin-releasinghor mone（LH-RH）and human chorionic gonadotropin in the treatment of two boys with hypogonadotrophic hypogonadism［J］. Acta Paediatr Scand，1977，66（3）：361-365.

［8］HoffmanAR，CrowleyWFJr.Inductionofpubertyinmen by long-term pulsatile administration of low-dose gonadotropin-releasing hormone［J］.N Engl J Med，1982，307（20）：1237-1241.

［9］BILOTASM，BUQUETR，SUELDOC，etal.EffectofGnRH analogues on apoptosis and expression of Bcl-2，Bax，F(xiàn)as and FasL proteins in endometrial epithelial cell cultures from patients with endometriosis and controls［J］.Hum Reprod，2006，22（3）：644-653.

［10］中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組.子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2015，（3）：161-169.

［11］王敏，于力，周玲，等.腹腔鏡保守性手術(shù)后聯(lián)合促性腺激素釋放激素治療子宮內(nèi)膜異位癥的薈萃分析［J］.中華醫(yī)學雜志，2013，93（39）：3128-3130.

［12］劉維星.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究［J］．中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2015，7（2）：27-29，32.

［13］王艷平，孫海燕.GnRH-a、孕三烯酮用于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者術(shù)后假孕治療效果比較［J］.山東醫(yī)藥，2016，56（26）：56-58.

［14］DiamondMP，CarrB，DmowskiWP，etal.Elagolix treatment for endometriosis-associated pain：results from a phase 2，randomized，double-blind，placebo-controlled study［J］. Reprod Sci，2014，21（3）：363-371.

［15］ShresthaA.Riskfactorsforadenomyosis［J］.Journal of Nepal Health Research Council，2012，10（22）：229-233.

［16］孫馥箐，段華，葉紅，等.雙子宮畸形伴雙側(cè)子宮腺肌病與左側(cè)子宮肌瘤1例并文獻復習［J］.中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2016，8（4）：71-74.

［17］KhanKN，KitajimaM，HirakiK，etal.Cellprolif eration effect of Gn RH agonist on pathological lesions of women with endometriosis，adenomyosis and uterine myoma［J］. Human Reproduction（Oxford，England），2010，25（11）：2878-2890.

［18］王小霞，康佳麗，邵雪飛，等.GnRHa對子宮腺肌病在位內(nèi)膜細胞凋亡及VEGF分泌的影響［J］.細胞與分子免疫學雜志，2012，28（1）：72-75.

［19］KhanKN，KitajimaM，HirakiK，etal.Changesin tissue inflammation，angiogenesis and apoptosis in endometriosis，adenomyosis and uterine myoma after Gn RH agonist therapy［J］.Human Reproduction（Oxford，England），2010，25（3）：642-653.

［20］KamadaY，NnkatsukaM，AsagiriK，etal.GnRH agonistsuppressed expression of nitric oxide synthases and Generation of peroxynitrite in adenomyosis［J］.Human Reproduction（Oxford，England），2000，15（12）：2512-2519.

［21］楚蔚昕，葛偉平，張萍，等.腹腔鏡子宮腺肌病病灶切除聯(lián)合GnRH-a治療的對比研究［J］.中國微創(chuàng)外科雜志，2015，（10）：897-900.

［22］梅學英.促性腺激素釋放激素激動劑與米非司酮治療子宮肌瘤療效比較［J］.中國藥業(yè)，2016，25（4）：40-41.

［23］葉青，史晶晶，郭瑩，等.促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯(lián)合腹腔鏡治療巨大子宮肌瘤的療效觀察［J］.實用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2016，3（2）：145-145，147.

［24］欒彥，李冰，刁海丹，等.術(shù)前應用GnRH-a行腹腔鏡切除大子宮肌瘤的臨床療效分析［J］.中外女性健康研究，2015，（2）：13-14.

［25］PorterRN，SmithW，CraftIL，etal.Inductionofovulation for in vitro fertilization using buserelin and gonadotropins［J］.Lancet，1984，2（8414）：1284-1285.

［26］喬杰，馬彩虹，劉嘉茵,等.輔助生殖促排卵藥物治療專家共識［J］.生殖與避孕，2015，35（4）：211-223.

［27］Al-InanyHG，YoussefMA，AboulgharM，etal.Gonadot rophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology［J］.Cochrane Database Syst Rev，2011，118（5）：706-707.

［28］FerranrettiAP，LaMarcaA，F(xiàn)austerBC，etalESHRE consensus on the definition of‘poor response’to ovarian stimulation for in vitro fertilization：the Bologna criteria［J］. Hum Reprod，2011，26（7）：1616-24.

［29］梁瑩，吳曉茜，周莉，等.卵巢儲備功能正常的子宮內(nèi)膜異位癥患者的不同促排卵方案結(jié)局分析［J］.中國婦幼保健，2016，31（6）：1223-1225.

［30］AIlnanyHG，YoussefMA，AbooagharM，eta1.Go nadotrophin releasing hormoneantagonists for assisted reproductive technology［J］．Cochrane Database Syst Rev，2011，11（5）：CD001750.

［31］TirumuruSS，AryaP，LattheP，etal.Understandingprecocious puberty in girls［J/OL］．The Obstetrician＆Gynaecologist，2012，14（2）：121-129．

［32］中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）［J］.中華兒科雜志，2015，53（6）：412-418.

［33］ChioeeaE，DatiE，BaroneelliGI，etal.Bodymassindex and body composition in Adolescents treated with gonadotropin-releasing Hormone Analogue Triptorelin Depot for Central Precocious Puberty：data at near final height［J］．Neuroendoerinology，2009，89（4）：441-447．

［34］謝理玲，楊玉，胡云，等.特發(fā)性中樞性性早熟女童干預治療對體質(zhì)量指數(shù)的影響［J］.中華實用兒科臨床雜志，2016，31（8）：592-595.

［35］金獻江，羅越，吳慧平，等.促性腺激素釋放激素類似物對特發(fā)性中樞性性早熟女童體質(zhì)指數(shù)及骨代謝標志物水平的影響［J］.中國全科醫(yī)學，2016，19（9）：1049-1052. DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.09.013.

［36］FraiettaR，Zylberstejn DS，EstevesSC.Hypogonadotmpic hypogonadism revisited［J］．Clinics（Sao Paulo），2013，68（Suppl 1）：81-88．

［37］BelchetzPE，PlantTM，NakaiY，etal.Hypophysialre sponses to continuous and intermittent delivery of hypopthalamic gonadotmpin—releasing hormone［J］．Science，1978，202（4368）：631-633．

［38］HoffmanAR，JrCrowleyWF.Inductionofpubertyinmenby long-term pulsatile administration of low-dose gonadotropin-releasing hormone［J］．NEnglJ Med，1982，307（20）：1237-1241．

［39］中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.促性腺激素釋放素（GnRH）脈沖治療專家共識（草案）［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2016，32（8）：628-633.

［40］黃炳昆，茅江峰，徐洪麗，等.GnRH脈沖輸注與HCG/ HMG聯(lián)合肌注對男性IHH患者生精治療效果比較［J］.中華醫(yī)學雜志，2015，95（20）：1568-1571.

［41］RastrelliG，CoronaG，MannucciE，etal.Factorsaffecting sperma to genesis upon gonadotropin-replacement therapy：ameta-analyticstudy［J］.Andrology，2014，2（6）：794-808.

［42］茅江峰，竇京濤，伍學焱.特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥診治專家共識解讀［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2016，03：204-207.

［43］孟昱時，馬蘭，楊曉玲.低促性腺激素性腺功能減退癥的I臨床特征和助孕治療分析［J］．實用婦產(chǎn)科雜志，2011，27（3）：217-218．

［44］AbelBS，Shaw ND，BrownJM，etal.Responsivenesstoa physiological regimen of GnRH therapy and relation to genotypein women with isolated hypogonadotropic hypogonadism［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（2）：E206-216.

［45］VijayanandP，MabadevanS，Shivbalan S，etal.Pituitary stalk interruption syndrome（PSIS）［J］．Indian J Pediatr，2007，74（9）：874-875．

［46］尹倩倩，左春林，胡紅琳，等.垂體柄中斷綜合征21例臨床特征分析［J］.中國全科醫(yī)學，2016，19（20）：2486-2489，2492.

（收稿：2016-11-20修回：2017-02-09）

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浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院（杭州310053）

陳春艷，Tel：13735812454