癲癇發(fā)生過程中免疫學相關機制的研究進展

劉鑫桐, 于盼盼， 孫 覬綜述， 梁建民審校

癲癇發(fā)生過程中免疫學相關機制的研究進展

劉鑫桐, 于盼盼， 孫 覬綜述， 梁建民審校

癲癇是指以持續(xù)存在的反復癲癇發(fā)作的易感性和由此引起的神經(jīng)生物學、認知、心理學及社會方面后果的一種神經(jīng)系統(tǒng)常見慢性腦部疾病[1]。世界上癲癇總體患病率約為5‰～10‰[2]。我國癲癇患病率高達7.0‰，約有900萬左右的癲癇患者，每年新增患者約40萬[3]。臨床上有部分患者在發(fā)生腦損傷后常經(jīng)歷一段無發(fā)作的“靜止期”才出現(xiàn)臨床可見的首次驚厥發(fā)作，這段“靜止期”被稱為癲癇潛伏期(epileptic latent period,ELP)，由此發(fā)展為反復發(fā)作的癲癇，整個過程被稱為癲癇發(fā)生(epileptogenesis)[4]。越來越多的證據(jù)表明，在首次驚厥發(fā)作后促使癲癇發(fā)生的病理過程仍持續(xù)存在，現(xiàn)已將癲癇發(fā)生的概念擴展包含這種癲癇惡化過程[4]。近年來，臨床使用的10余種新一代抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AEDs)仍然以控制癲癇發(fā)作癥狀為主，癲癇整體治療狀況并未明顯改善，約有30%患者應用AEDs無法控制癲癇發(fā)作，成為難治性癲癇[5]。癲癇患者中約16%～24%可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE)，SE死亡率達3.6%～7%，致殘率高達30%～59%，如共濟失調(diào)、運動異常、錐體外系癥狀和智能缺陷等[6]，給家庭和社會帶來沉重負擔。事實上，在臨床明確診斷的癲癇階段其發(fā)作已頻繁，癲癇相關大腦興奮性神經(jīng)回路已經(jīng)形成，相應的分子病理改變已趨于固化，腦電圖已有癲癇發(fā)作波型，此階段開始AEDs治療已處于滯后被動的不利局面，通常需要3～5 y甚至更長療程。有觀點認為，癲癇治療應區(qū)分為ELP階段、早期癲癇階段和癲癇階段3個時期，但在ELP階段給予AEDs治療尚未獲得滿意效果[4]。如何在ELP階段預測癲癇發(fā)生，將治療窗口前移至ELP階段，給予何種治療適宜是癲癇領域遺留的核心問題。

1 癲癇潛伏期與癲癇發(fā)生

ELP是指腦損傷后的無驚厥發(fā)作或癲癇前狀態(tài)至臨床可見的首次驚厥發(fā)作之間的階段，但在首次驚厥發(fā)作后相關病理過程常持續(xù)存在，在此過程中大腦逐漸積累的分子病理或神經(jīng)網(wǎng)絡異常改變促使癲癇發(fā)生和惡化，使非癲癇大腦演變?yōu)槁园d癇狀態(tài)[4]。值得注意的是，癲癇發(fā)生與ELP在概念上不能互換使用，前者側(cè)重于描述癲癇的病理生理過程，也涵蓋首次驚厥發(fā)作后的癲癇惡化過程，而后者僅指臨床觀察的時間窗?？傮w上臨床至少有40%的癲癇患者源于急性腦損傷，例如外傷性腦損傷、缺血卒中、顱內(nèi)出血和顱內(nèi)感染等，還包括復雜性熱性驚厥或癲癇持續(xù)狀態(tài)等持續(xù)時間較長的急性癥狀性驚厥發(fā)作等[4]。近年來，對ELP階段癲癇發(fā)生機制的研究越來越受到關注。在匹魯卡品(pilocarpine)、氟替爾(flurothyl)和電刺激等多種癲癇動物模型中，研究者已細致劃分出ELP階段進行深入探索[7～9]。然而，在臨床和動物研究中常見到腦損傷后短時間內(nèi)(1～3 d)即可出現(xiàn)首次驚厥發(fā)作現(xiàn)象，驚厥性SE引起的動物海馬損傷未經(jīng)歷ELP階段即可出現(xiàn)驚厥發(fā)作，是否存在ELP始終是近年來爭論的焦點[4]。有觀點認為，ELP并非是腦損傷后出現(xiàn)急性局灶性癲癇必需經(jīng)歷的階段，研究癲癇發(fā)生的意義在于找到始終保持癲癇的局灶性，從而避免癲癇惡化或泛化的機制及方法，使之易于控制或改善結局。在癲癇發(fā)生過程中涉及許多病理機制，但以何種機制為主導尚無一致觀點。本文對癲癇發(fā)生過程中的免疫學相關機制進行綜述。

2 癲癇發(fā)生過程中的免疫學機制概述

癲癇發(fā)生的具體機制至今仍未闡明。在癲癇發(fā)生過程中，大腦究竟發(fā)生了何種變化經(jīng)過持續(xù)累積過程，最終進展為癲癇是近年來研究的熱點。研究表明[2]，自身免疫性疾病患者癲癇風險高達正常人群的4倍，約有17.5%的癲癇患者伴有自身免疫性疾病。2013年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)在病因?qū)W分類中將癲癇分為遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性和病因不明6類[10]，其中免疫性癲癇只包含檢測到針對神經(jīng)元、受體或離子通道自身免疫抗體者(如NMDAR、GABAR、GAD、LGI1抗體等)[11,12]。事實上，臨床僅有約1%～5%的癲癇患者可檢測到抗神經(jīng)元抗體，約5%～10%的難治性部分性癲癇存在自身免疫性病因[11,12]。隨著免疫學與神經(jīng)病學的發(fā)展和信息交叉，越來越多的證據(jù)提示，免疫炎癥損傷的積累可能是癲癇發(fā)生的核心機制。免疫系統(tǒng)功能紊亂和炎癥反應是引起大腦神經(jīng)過度興奮的基本機制。在不同病因?qū)е碌陌d癇發(fā)生過程中，炎癥反應在各階段都可能發(fā)揮重要作用，不僅可作為直接病因，還可能扮演誘發(fā)因素、加重因素等多種角色，即使遺傳性癲癇也存在癲癇發(fā)生及惡化過程[4]，遠超過ILAE對免疫性癲癇的狹義解釋。在癲癇發(fā)生過程中，已發(fā)現(xiàn)免疫炎癥方面的證據(jù)[13]。在臨床和動物模型研究中，抗炎和免疫治療具有顯著抗驚厥作用均得到證實[14]，癲癇發(fā)作可引起非感染性炎癥反應，炎癥反應可以促進或?qū)е掳d癇發(fā)生[13]，彼此相互促進形成惡性循環(huán)。我們推測，在癲癇發(fā)生過程中，這種非感染性神經(jīng)炎癥可能經(jīng)歷較長期的免疫損傷和異常修復過程的積累，最終形成興奮性癲癇網(wǎng)絡，導致癲癇發(fā)生。

3 癲癇發(fā)生過程中的免疫學機制

3.1 癲癇發(fā)生的免疫細胞變化 癲癇免疫功能異常涉及腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元等細胞成分，它們不僅是腦內(nèi)細胞因子的主要來源，也是免疫反應的靶細胞。神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能異常可以誘發(fā)驚厥和促進癲癇發(fā)生，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞慢性活化、膠質(zhì)瘢痕化、各種膠質(zhì)細胞瘤等都可成為腦內(nèi)癲癇灶，從而增強神經(jīng)元興奮性和加重免疫炎癥反應[15]。癲癇免疫紊亂還涉及T細胞，如CD4+細胞減少，CD8+細胞增多，Th/Ts比例降低，NK細胞活性改變等[16]。上述細胞成分對神經(jīng)系統(tǒng)是否起破壞性作用主要取決于其激活狀態(tài)和所處的特定炎性環(huán)境[13]。2015年Louveau等報道了驚人發(fā)現(xiàn)，大腦隱藏著淋巴管系統(tǒng)與主要血管伴行連接至靜脈竇，提示大腦與外周免疫系統(tǒng)相連，可通過腦膜淋巴管從腦脊液(cerebralspinal fluid,CSF)中運載免疫細胞和液體成分[17]。小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元表達的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是一類重要的固有免疫受體，可以介導非感染性炎癥反應[18]。神經(jīng)元釋放的高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1， HMGB1)是TLR4的配體， HMGB1與TLR4作用不僅能促進癲癇發(fā)作，還可激活星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞進一步釋放HMGB1，引起癲癇發(fā)作和炎癥反應間的惡性循環(huán)，可能是癲癇發(fā)生的重要機制[13,19]。

3.2 癲癇發(fā)生的免疫細胞因子變化 著名的細胞危險模式理論認為[20]，機體細胞損傷、壞死或凋亡時產(chǎn)生的熱休克蛋白、抗菌素/防御素、氧自由基、細胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物、神經(jīng)介質(zhì)、細胞因子、DNA和RNA等物質(zhì)，可作為內(nèi)源性危險信號激活胞內(nèi)TLR信號傳導通路，活化NF-κB，啟動細胞核內(nèi)相關基因表達，促使IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-γ等細胞因子合成與釋放，引發(fā)非感染性免疫炎癥。IL-1不僅促進癲癇發(fā)生，還能進一步刺激IL-6和TNF-α合成，放大炎癥反應[19]。

3.3 癲癇發(fā)生的血腦屏障變化 血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)功能異常也是影響癲癇發(fā)生的重要因素[21]。許多證據(jù)表明，癲癇發(fā)生涉及BBB炎癥反應機制，后者可以降低癲癇發(fā)作閾值，影響神經(jīng)遞質(zhì)吸收與釋放和神經(jīng)元的通道功能，從而促進神經(jīng)元過度興奮[13]。與BBB功能密切相關的4種免疫粘附分子白細胞粘附分子1(ICAM1)、血管細胞粘附分子1(VCAM1)、E-選擇素(SELE)和P-選擇素(SELP)升高可誘導癲癇發(fā)作[22]。BBB相關炎癥反應，伴隨神經(jīng)細胞丟失和功能異常，使動物易于發(fā)生局灶性癲癇。反之，驚厥也能增強BBB通透性，促使白細胞及炎性分子從血管進入腦實質(zhì)內(nèi)，進一步加劇腦內(nèi)炎癥反應[23]。

3.4 癲癇發(fā)生的促炎癥分子變化 癲癇與免疫炎癥反應是相互促進的。驚厥可導致腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，持久的驚厥發(fā)作可觸發(fā)大腦急性免疫炎癥反應，反復自發(fā)性驚厥可以使腦內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)的慢性神經(jīng)炎癥反應。在癲癇患者和動物腦組織中人們已發(fā)現(xiàn)存在促炎癥分子。如促炎癥酶類(COX-2、NOS、NOX)、細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)和生長因子(TGF-β、BDNF)等[13,19]。大量的臨床及基礎研究顯示，神經(jīng)炎癥會促進驚厥加重及再發(fā)，主要證據(jù)為[13,24]：(1)自身免疫疾病和腦炎患者驚厥次數(shù)頻繁；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染導致的炎癥反應是癲癇的主要危險因素；(3)COX-2、PGE2、IL-1β、IL-6、HMGB1、TLR4、TNF-α、TGF-β、NOX2等促炎癥分子在癲癇發(fā)生過程中起重要作用，尤其是IL-1β。

4 癲癇的免疫治療

4.1 癲癇的免疫治療概述 在臨床治療癲癇時，單純使用AEDs無法打破免疫炎癥與癲癇發(fā)作之間的惡性循環(huán)，有時會出現(xiàn)AEDs蜜月期后耐藥，甚至發(fā)生癲癇惡化。由于免疫炎癥反應與癲癇是相互促進，阻斷腦內(nèi)異常炎癥通路是癲癇治療的重要策略。事實上，控制腦內(nèi)炎癥有助于增高驚厥閾值，減少自發(fā)性發(fā)作，預防和改善癲癇進程。目前癲癇患者免疫治療主要為應用免疫抑制劑，如ACTH、免疫球蛋白、血漿置換、單克隆抗體、類固醇激素等[25]。這些免疫抑制劑只對某些特殊類型的癲癇部分有效。針對癲癇免疫炎癥機制的小分子制劑已受到重視。

4.2 癲癇治療的免疫小分子機制 腦內(nèi)炎癥最初以致癇灶促炎癥分子上調(diào)為特征。因此，針對COX-2/PGE2、IL-1β、TGF-β、TLR4、HMGB1和TNF-α的小分子制劑成為抗癲癇及抗癲癇發(fā)生(antiepileptogenesis)藥理學研究的熱點[26]。免疫小分子合成制劑的分子量<900 DAa，屬于納米量級，可作用于細胞內(nèi)外靶點，在全身分布迅速，可快速穿透生物膜且不引起額外的免疫反應，優(yōu)勢明顯[26]。

4.2.1 環(huán)氧化酶2(COX-2) COX-2屬于促炎癥分子，在神經(jīng)過度興奮性活動時顯著升高。在癲癇患者和動物模型驚厥發(fā)作時，腦組織內(nèi)COX-2可被大量快速誘導。然而，COX-2抑制劑有雙向作用，在腦損傷早期有神經(jīng)保護作用和后期有持續(xù)炎癥的神經(jīng)毒性[27]。目前人們已對多種選擇性及非選擇性COX-2抑制劑(aspirin、celecoxib、etoricoxib、indomethacin、nimesulide、NS398、parecoxib、rofecoxib、SC58236、SC58125)在抗癲癇、抗癲癇發(fā)生、神經(jīng)保護、認知行為改善等方面進行了較廣泛的研究。初步發(fā)現(xiàn)，使用COX-2抑制劑可減少SE引起的神經(jīng)損傷和反復驚厥發(fā)作，改善行為和認知異常[27]。但COX-2抑制劑的使用時機、劑量、間隔、療程及藥物動力學等方面還有待深入研究。

4.2.2 前列腺素E2(PGE2) PGE2在神經(jīng)炎癥、神經(jīng)興奮性和興奮毒性中起重要作用。PG是腦內(nèi)COX-2的主要產(chǎn)物，PGE2在炎癥腦區(qū)具有舒張局部血管、促進免疫細胞浸潤和促炎癥分子釋放的作用[28]。PGE2在腦內(nèi)作用于4種G蛋白偶聯(lián)受體(EP1-4)，其中EP1與BBB損傷密切相關，EP1受體阻滯劑具有神經(jīng)保護、抑制驚厥和炎癥反應作用[28]。EP2受體間接參與神經(jīng)毒性機制，阻斷EP2受體可保護BBB[28]。

4.2.3 白細胞介素1β(IL-1β) IL-1β是經(jīng)典的神經(jīng)炎癥標志物，在藥物難治性癲癇患者體內(nèi)IL-1β、IL-1β的受體IL-1R1和IL-1β生物合成轉(zhuǎn)換酶caspase-1/ICE均明顯增高。IL-1 β可能通過以下途徑促進癲癇發(fā)生[26]：(1)抑制星形膠質(zhì)細胞突觸間隙谷氨酸再攝取，提高神經(jīng)興奮性；(2)激活NMDA受體NR2A/B亞單位磷酸化，增強NMDA受體功能；(3)改變GABA能神經(jīng)傳遞，調(diào)節(jié)電壓門控離子通道，促進離子通道病變；(4)激活caspase-1促進HMGB1產(chǎn)生。因此，阻斷IL-1β通路可能是防治SE和慢性癲癇有效途徑之一。

4.2.4 轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β) TGF-β是一種多功能細胞因子，在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、細胞凋亡、胚胎發(fā)育和炎癥反應等過程中起重要作用[29]。新近研究表明，TGF-β可在BBB受損情況下參與腦損傷后的癲癇發(fā)生過程：BBB受損后白蛋白能夠進入腦內(nèi)細胞間隙，激活星形膠質(zhì)細胞TGF-β通路，破壞鉀離子緩沖能力和谷氨酸代謝，上調(diào)促炎癥細胞因子和突觸發(fā)生，從而使神經(jīng)興奮性增高，導致自發(fā)性驚厥發(fā)作。因此，阻斷該通路可能具有改善或預防癲癇發(fā)生作用[29]。

4.2.5 活性氮氧化物(NOXs) 活性氧自由基和氮自由基(ROS/RNS)的合成和代謝失衡能夠引起腦內(nèi)氧化應激反應，損害大腦神經(jīng)元，在腦內(nèi)炎癥和神經(jīng)變性過程中起重要作用。NOXs家族包括NOX1-5、DUOX1-2共7種酶，其中NOX2在神經(jīng)炎癥中起關鍵性作用[30]。NOX2 阻滯劑apocynin可抑制驚厥誘導的ROS生成、脂質(zhì)過氧化、BBB損害、中性粒細胞浸潤、小膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)元死亡等過程，具有潛在抗癲癇發(fā)生作用[30]。

4.2.6 脂氧合酶(LOX)和微粒體PGE合酶1(mPGES-1) mPGES-1類似于前列腺素，經(jīng)LOX作用由花生四希酸產(chǎn)生的白三烯具有促炎癥和增高微血管通透性作用，也參與驚厥發(fā)作過程，加劇癲癇發(fā)作和海馬膠質(zhì)增生[31]。因此，COX/LOX雙重抑制劑可用于治療炎癥相關疾病，具有抗驚厥效應。

4.2.7 Toll樣受體4(TLR4) TLR4由腦內(nèi)免疫細胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞釋放，是固有免疫的關鍵成分，能夠被內(nèi)源性危險信號蛋白HMGB1激活，增強NMDA受體效應和興奮毒性，加劇驚厥發(fā)作。抑制HMGB1/TLR4通路可減少驚厥起始和慢性化，TLR4敲除可使驚厥敏感性明顯降低[32]。

4.2.8 腫瘤壞死因子α(TNF-α) TNF-α是一種關鍵性促炎癥細胞因子，在全身性炎癥過程中，參與免疫細胞激活、分化、增殖和進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[33]。TNF-α在驚厥時明顯增高，與驚厥相互促進，加劇驚厥和癲癇發(fā)作。TNF-α在驚厥和癲癇病理機制中起雙向作用：與TNFR1/p55作用產(chǎn)生促驚厥效應，作用于TNFR2/p75時具有抗驚厥作用[33]。

4.2.9 白細胞介素6(IL-6) IL-6通過與gp130偶聯(lián)受體IL-6R作用調(diào)節(jié)炎癥過程和免疫反應，通過NF-κB轉(zhuǎn)錄信號通路誘導COX-2合成PGE2。IL-6在癲癇患者和動物模型中明顯升高[13]，抑制該通路具有潛在抗癲癇發(fā)生作用[34]。

4.2.10 微RNAs(MicroRNAs) miRNAs是一組基因調(diào)控者，涉及神經(jīng)元死亡、膠質(zhì)增生、炎癥反應和超微結構改變等多種癲癇發(fā)生的核心機制。新近研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs在癲癇相關的炎癥反應通路中起重要作用，尤其是星形膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應通路[35]。miR-124屬腦內(nèi)特異性微RNAs，可通過調(diào)控反應結合蛋白1(CREB1)抑制驚厥發(fā)作。此外，miRNAs具有穩(wěn)定性高，便于檢測等優(yōu)點，是預測癲癇發(fā)生的潛在標志物，具有應用前景[35]。

5 小結與展望

目前我們尚缺乏有效手段確認大腦何時轉(zhuǎn)為癲癇狀態(tài)，也缺乏早期監(jiān)測癲癇的方法。盡管許多患者在腦損傷后經(jīng)歷一段無發(fā)作的臨床靜止期后才出現(xiàn)臨床可見的自發(fā)性驚厥發(fā)作，但現(xiàn)有的觀測方法無法排除腦損傷后導致癲癇發(fā)生可能很早即開始。人們對腦損傷后是否存在ELP仍有爭議。ILAE提出的驚厥發(fā)作定義局限于對臨床行為事件的描述，對亞臨床發(fā)作缺乏明確定義，這不利于對早期癲癇發(fā)生的理解。例如，非驚厥性電發(fā)作可能是早期癲癇發(fā)生的重要標志，但何種電發(fā)作可用于是否癲癇發(fā)生的界定標志尚未明確。在今后研究中，我們應關注癲癇患者或動物在急性期的EEG特征，包括非驚厥發(fā)作、周期性放電、播散性除極化、高頻振蕩等，這有助于對腦損傷后ELP的界定和認識。癲癇發(fā)生的具體機制十分復雜，免疫炎癥機制參與癲癇發(fā)生過程在臨床和動物研究方面已有充分證據(jù)支持。從廣義上理解癲癇發(fā)生的免疫機制，不僅包括特異性自身免疫抗體機制，可以認為，神經(jīng)免疫炎癥是多種病因?qū)е掳d癇發(fā)生或惡化的共同途徑，起著重要作用。由于在腦損傷后早期單純使用AEDs對預防癲癇發(fā)生幾乎無效[4]，有觀點認為，癲癇治療策略應充分重視免疫炎癥機制，癲癇治療的理想方案應包括AEDs和免疫治療，兼顧癲癇癥狀學和病理機制，減少耐藥或癲癇惡化[13]。對于臨床難治性癲癇和有演變成難治性癲癇風險的癲癇類型(如BECT演化成變異型)，應建立預測及監(jiān)測癲癇發(fā)生的免疫學指標體系。若腦損傷后存在ELP階段，將免疫治療窗口前移至ELP階段將有助于阻止癲癇發(fā)生。免疫小分子作為早期癲癇發(fā)生階段的臨床監(jiān)測標記物具有理論基礎和應用前景，有助于篩選出腦損傷后癲癇發(fā)生的高風險患者，早期給以免疫治療，阻止癲癇發(fā)生及惡化。此外，幼年期大腦處于快速發(fā)育階段，急性腦損傷導致癲癇發(fā)生的病理生理過程有別于成人。例如，兒童急性期腦損傷后較成人易于發(fā)生驚厥發(fā)作，但不易發(fā)展成慢性癲癇。因此，在癲癇發(fā)生和抗癲癇發(fā)生研究中，應注意兒童的特殊性。

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2016-10-20；

2017-01-28

國家自然科學基金(31371125，81171220，81401068)，教育部留學回國人員科研啟動基金，吉林省留學人員科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目，吉林省自然科學基金(白求恩專項20160101123JC)，吉林大學第一醫(yī)院兒科發(fā)展基金)

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院兒科，吉林 長春 130021)

梁建民，E-mail：jackyliangjm@163.com

1003-2754(2017)02-0179-04

R742.1

綜 述