多系統(tǒng)萎縮與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的鑒別診斷

李金遙， 吳慧杰， 王 燦， 馬倩倩， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

多系統(tǒng)萎縮與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的鑒別診斷

李金遙， 吳慧杰， 王 燦， 馬倩倩， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

小腦性共濟(jì)失調(diào)分為兩大類(lèi)：散發(fā)性和遺傳性。多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一組成年期起病、散發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要分為兩種臨床亞型，包括以帕金森綜合征為突出表現(xiàn)的臨床亞型稱(chēng)為MSA-P型，以小腦共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)者稱(chēng)為MSA-C型[1]。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCAs)是最常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)，目前已經(jīng)明確了36個(gè)基因位點(diǎn)。在疾病早期兩者往往具有相似的臨床表現(xiàn)，特別是臨床上只表現(xiàn)為單一系統(tǒng)癥狀時(shí)，包括共濟(jì)失調(diào)，錐體束征和椎體外系征。SCAs已經(jīng)列入MSA的鑒別診斷[2]。

1 病理機(jī)制

MSA典型的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志是以異常折疊α-突觸核蛋白為主要成分的胞質(zhì)包涵體，這些嗜酸性包涵體聚集主要見(jiàn)于少突膠質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)，所以被稱(chēng)為少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體(GCI)，其他病理改變還包括基底節(jié)，腦干和小腦中選擇性神經(jīng)元損傷和膠質(zhì)細(xì)胞增生。SCAs神經(jīng)病理學(xué)改變以小腦、脊髓和腦干變性為主，主要為小腦皮質(zhì)浦肯野細(xì)胞丟失，和小腦腳及小腦白質(zhì)纖維脫髓鞘，其機(jī)制與多聚谷氨酰胺選擇性損害神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。肉眼可見(jiàn)小腦半球和蚓部、腦橋及下橄欖核、脊髓頸段和上胸段萎縮明顯。

2 臨床表現(xiàn)

MSA和SCAs患者臨床癥狀相似，交替重疊，有共同的臨床表現(xiàn)：緩慢起病，逐漸進(jìn)展。小腦性共濟(jì)失調(diào)是MSA-C亞型的首發(fā)、突出癥狀，也是其他MSA亞型常見(jiàn)癥狀之一。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)，并有明顯的構(gòu)音障礙和眼球震顫等小腦性共濟(jì)失調(diào)。SCAs首發(fā)癥狀是肢體共濟(jì)失調(diào)、走路不穩(wěn)，可突然跌倒、出現(xiàn)發(fā)音困難、雙手笨拙和痙攣步態(tài)。兩者重疊臨床癥狀，且SCAs患者同遺傳家族史不詳?shù)囊孕∧X癥狀為主的MSA患者的鑒別非常困難。臨床診斷易造成誤診。

3 共濟(jì)失調(diào)臨床量表評(píng)估

共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表(SARA)是一種可靠、有效的半定量表，2004年在德國(guó)由歐洲神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家小組根據(jù)共濟(jì)失調(diào)的特異性、標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)的可能性及評(píng)級(jí)程序制定，SARA由八個(gè)項(xiàng)目組成：(1)步態(tài)(0～8)，(2)姿態(tài)(0～6)，(3)坐(0～4)，(4)言語(yǔ)障礙(0～6)，(5)手指追逐(0～4)，(6)指鼻試驗(yàn)(0～4)，(7)快速輪替試驗(yàn)(0～4)，(8)跟膝脛試驗(yàn)，(0～4分)，總分為0(無(wú)共濟(jì)失調(diào))至40(最嚴(yán)重共濟(jì)失調(diào))。SARA評(píng)分增高，說(shuō)明共濟(jì)失調(diào)疾病嚴(yán)重、病程進(jìn)展快[3]。Chen等[4]應(yīng)用SARA對(duì)SCA2，SCA3和MSA-C患者每月疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，真實(shí)的反映了SCA2，MSA-C進(jìn)展最快，其次是SCA3和SCA6，提示SARA可以作為評(píng)估小腦共濟(jì)失調(diào)進(jìn)展的敏感指標(biāo)。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

近年來(lái)，隨著人們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)變性病的認(rèn)識(shí)逐步提高，發(fā)現(xiàn)MSA-C與SCA在疾病早期有很多相似的臨床表現(xiàn)難以鑒別。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在過(guò)去幾年里探索出多種亞臨床實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方法，協(xié)助臨床醫(yī)師做出正確診斷。

4.1 磁共振成像(Magnetic Resonance imaging，MRI) 常規(guī)磁共振成像(MRI)較其他成像方式具有顯著優(yōu)點(diǎn)，如廣泛可用、MRI圖像解釋相對(duì)容易。MSA常規(guī)MRI表現(xiàn)包括殼核、小腦中腳(CMP)、小腦、延髓、腦橋萎縮，MRI的T2加權(quán)圖像(T2-WI)殼核低信號(hào)、殼核裂隙高信號(hào)、腦橋“十字征”及CMP高信號(hào)[5]。腦橋“十字征”是MSA-C的特征性表現(xiàn)，有較高的敏感性和特異性?！笆终鳌钡牟±韺W(xué)基礎(chǔ)為橋腦核及其發(fā)出的通過(guò)小腦中腳到達(dá)小腦的纖維(橋橫纖維)變性和神經(jīng)膠質(zhì)增生，T2-WI信號(hào)增高，而錐體束和由齒狀核發(fā)出的小腦上腳的纖維無(wú)變性，未出現(xiàn)異常信號(hào)。但在脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)其他類(lèi)型如SCA1、SCA2、SCA3中有相同的MRI影像學(xué)特點(diǎn)[6～8]。

4.2 磁共振波譜分析(proton magnetic resonance spectroscopy，H-MRS) MRS可作為一種非侵入性測(cè)量方法評(píng)估腦代謝物質(zhì)在體內(nèi)的變化，用于鑒別SCA-2與MSA。2007年Boesch等[9]發(fā)現(xiàn)MSA-C和SCA2具有相似的結(jié)構(gòu)和代謝特征，包括小腦體積和與小腦致殘?jiān)u分相關(guān)的NAA/Cr比值。但當(dāng)應(yīng)用長(zhǎng)回波時(shí)間(Long-TE)時(shí)，在多數(shù)SCA2患者中檢測(cè)到Lac峰，但在MSA-C患者或?qū)φ罩形礄z測(cè)到Lac峰，表明Lac峰可用于區(qū)分SCA2與MSA-C。但隨著進(jìn)一步研究，Lirng[10]發(fā)現(xiàn)在疾病早期階段，當(dāng)小腦癥狀不明顯時(shí)，MSA-C及SCA患者的NAA/Cr，Cho/Cr和NAA/Cho比值已經(jīng)明顯降低，盡管NAA/Cr相似，但MSA-C患者的Cho/Cr往往比SCA2低，這反映了早期的神經(jīng)元或軸突損傷[11]，及MSA-C特異性的膜活性損傷。因此，Cho/Cr可以作為鑒別MSA-C和SCA2的另一生物標(biāo)志。綜上，MRS作為非侵入性生物化學(xué)測(cè)量方法優(yōu)于臨床觀察。

4.3 正電子發(fā)射斷層掃描(Positron Emission Tomography，PET) Hirano等[11]通過(guò)N-[11C]-甲基哌啶-4-基丙酸酯([11C]MP4P)PET研究不同類(lèi)型小腦變性疾病的腦AchE活性后認(rèn)為，AchE在小腦中的主要功能是AchE的非典型功能，如突觸形成、細(xì)胞粘附。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSA-C患者小腦皮質(zhì)后葉AchE活性顯著降低，但在SCA-3和SCA-6患者中保留。這一結(jié)果提示膽堿能調(diào)節(jié)藥物在MSA和SCA患者的治療中可能有一定的作用。較早通過(guò)18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDG PET)研究已經(jīng)證實(shí)MSA和SCA患者大腦皮質(zhì)葡萄糖代謝都有明顯降低[12，13]。但隨著研究進(jìn)展，越來(lái)越多的證據(jù)提示小腦性共濟(jì)失調(diào)疾病有特定的代謝區(qū)域，先是掃描儀分辨率技術(shù)可以用于識(shí)別各部分小腦結(jié)構(gòu)，之后 Oh等[14]使用感興趣體積(VOI)和體素比較分析了18F-FDG PET圖像，發(fā)現(xiàn)各病理特征的小腦亞區(qū)域代謝特征明顯，MSA-C和SCA2所有小腦亞區(qū)域的代謝率均顯著降低，但前葉比后葉更低。在MSA-C中，不僅有前后比例代謝改變，而且存在代謝不對(duì)稱(chēng)性，與診斷可能MSA-C患者臨床特征的不對(duì)稱(chēng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)一致[15]，不對(duì)稱(chēng)模式可能是MSA-C疾病早期的診斷線索。盡管SCA各亞型均有小腦前葉代謝率減低，但SCA2比SCA3、SCA6小腦代謝受損更嚴(yán)重，目前使用18F-FDG PET評(píng)估SCA2型小腦代謝研究很少。目前尚無(wú)研究報(bào)道關(guān)于MSA-C和SCA2型患者小腦代謝的差異。

4.4 基因檢測(cè) 經(jīng)過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)萎縮(MSA)有一定的遺傳及表觀遺傳因素，一項(xiàng)針對(duì)MSA患者的全基因組測(cè)序研究顯示，在COQ2基因上存在一個(gè)編碼4-羥基苯甲酸聚異戊烯轉(zhuǎn)換酶功能相關(guān)的基因突變，導(dǎo)致4-羥基苯甲酸聚異戊烯轉(zhuǎn)換酶活性降低[16]。此外，一項(xiàng)針對(duì)MSA患者和人口相匹配對(duì)照者的全基因組復(fù)雜特征分析大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，MSA的遺傳力為2.09%～6.65%[17]。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA)是一組常染色體顯性遺傳性疾病，SCA致病性突變以三核苷酸CAG異常擴(kuò)增產(chǎn)生多聚谷氨酰胺為主，但其他重復(fù)構(gòu)型，缺失和點(diǎn)突變也是已知的，全球許多實(shí)驗(yàn)室可以為SCA提供分子遺傳學(xué)檢測(cè)[18]。Kim等[19]在臨床診斷為MSA的大型隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)有7.3% SCA基因突變，如果沒(méi)有基因檢測(cè)，這些患者將診斷為MSA。本研究中高比例的SCA突變患者，表明SCA遺傳檢測(cè)應(yīng)包括尤其是伴有小腦功能障礙的MSA患者。

4.5 腦脊液蛋白質(zhì)譜分析 α-突觸核蛋白是細(xì)胞內(nèi)蛋白，但在腦脊液研究中，可以檢測(cè)到細(xì)胞質(zhì)外α-突觸核蛋白，被認(rèn)為其由神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，然后重新進(jìn)入神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。Hirohataa等[20]研究表明，MSA患者腦脊液有利于α-突觸核蛋白形成，雖然腦脊液不能完全代表細(xì)胞外液，但研究結(jié)果提示，MSA患者細(xì)胞外液為α-突觸核蛋白形成提供了有利環(huán)境。雖然該項(xiàng)檢查目前仍處于臨床研究階段，但是其可能會(huì)成為鑒別MSA與SCA等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要方法。

4.6 肛門(mén)括約肌肌電圖 MSA患者比較突出的臨床特征是伴有自主神經(jīng)功能障礙，患者骶髓前角細(xì)胞(0nuf核)變性導(dǎo)致了肛門(mén)和尿道括約肌的失神經(jīng)支配和再支配，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)單位電位的改變[21]。因此肛門(mén)括約肌EMG檢查對(duì)MSA的診斷，尤其在早期與其他神經(jīng)系統(tǒng)變性病的鑒別診斷具有很大的臨床價(jià)值。

鑒于兩者臨床表型復(fù)雜多樣、臨床變異性、疾病早期相似的臨床表現(xiàn)，近年來(lái)，MSA與SCAs兩者早期鑒別難度大，誤診率較高。疾病的診斷需要收集盡可能詳細(xì)的病史、細(xì)致的查體和及時(shí)完善神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查等。早期、精準(zhǔn)的診斷使評(píng)估預(yù)后、提供遺傳咨詢(xún)、設(shè)計(jì)最佳的臨床管理方案成為可能。因此，今后尚需進(jìn)一步研究，確立更多簡(jiǎn)單、有效的診斷方法，有利于早期識(shí)別MSA與SCAs患者，改善患者的生活質(zhì)量。

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2017-03-20；

2017-05-16 作者單位：(吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

楊 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com

1003-2754(2017)05-0472-02

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