STAT3、STAT5在NK細胞中的抗腫瘤作用研究進展

于淮海，金昌洙，付 強，（濱州醫(yī)學院，山東煙臺64003；北卡羅萊納大學Lineberger腫瘤中心，美國教堂山754）

·腫瘤診斷與轉(zhuǎn)化醫(yī)學·

STAT3、STAT5在NK細胞中的抗腫瘤作用研究進展

于淮海1，金昌洙1，付 強1，2（1濱州醫(yī)學院，山東煙臺264003；2北卡羅萊納大學Lineberger腫瘤中心，美國教堂山27514）

NK細胞構(gòu)成機體抗腫瘤的第一道防線，STAT通路在其中發(fā)揮著重要的作用．無論是對腫瘤細胞的生長、腫瘤細胞的殺傷還是機體免疫細胞的相互調(diào)節(jié)，STAT通路均參與其中．其中抑制STAT3或激活STAT5都能增強NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用．STAT3與STAT5亦存在互相調(diào)節(jié)，影響多種細胞的生物功能，但在NK細胞中的研究較少．通過對近幾年關于STAT3和STAT5在NK細胞中的抗腫瘤作用的調(diào)研，本文旨在為促進NK細胞在抗腫瘤中的應用提供理論依據(jù)．

NK細胞；JAK-STAT信號通路；腫瘤免疫；STAT3；STAT5

0 引言

自然殺傷（natural killer，NK）細胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，不僅是機體抗感染和防止細胞惡性轉(zhuǎn)化的重要免疫調(diào)節(jié)細胞，同時對其他免疫細胞也起到重要的調(diào)節(jié)作用．NK細胞不表達特異性的抗原識別受體，不需預先活化就能夠識別并殺傷異常細胞，是機體抗擊腫瘤的一線免疫細胞，對腫瘤的免疫監(jiān)視和殺傷都有不可或缺的作用．癌癥患者的外周血中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)功能異常的NK細胞，而腫瘤微環(huán)境中NK細胞的缺失不利于腫瘤的愈后［1］．近年來免疫治療的興起，F(xiàn)DA相繼批準了Celyad公司NKR-2 CAR-T在美國的臨床試驗和NantKwest公司aNK自然殺傷細胞用于治療梅克爾細胞癌（merkel cell carcinoma，MCC）的“孤兒藥”資格，并取得了初步的療效，NK細胞相比于T細胞有諸多優(yōu)勢，未來經(jīng)過修飾的NK細胞會有更好的應用前景．但目前對于NK細胞的生長發(fā)育和功能調(diào)控還有許多機制未研究透徹，因而對NK細胞機制的研究有重要的臨床應用價值．

在眾多機制中，JAK-STAT信號通路廣泛參與NK細胞的各項生理功能，發(fā)揮重要的調(diào)控作用，因此對這條通路的研究具有重要意義．其中STAT3和STAT5在NK細胞抗腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要的作用，無論是對于腫瘤細胞的生長、免疫細胞的遷移、NK細胞的活性還是免疫細胞之間的相互調(diào)節(jié)，STAT3和STAT5都扮演著重要的角色［2］．現(xiàn)就STAT3和STAT5與NK細胞抗腫瘤的關系進行討論，旨在為促進NK細胞在抗腫瘤中的應用提供理論依據(jù)．

1 STAT3與JAK-STAT通路

STAT3（信號傳導子及轉(zhuǎn)錄激活子3）是由細胞因子和生長因子激活的轉(zhuǎn)錄因子家族重要的成員之一．此轉(zhuǎn)錄因子家族由 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a／b和STAT6構(gòu)成，由JAK激酶和受體酪氨酸激酶磷酸化激活，并受其它通路的調(diào)節(jié)．STAT3由一系列細胞因子激活，其中包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-15、OSM、LIF、CNTF等［3］．同時STAT3還可被一系列受體酪氨酸激酶激活，如表皮生長因子受體EGFR、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體VEGFR和一些胞質(zhì)激酶Src等［4］．STAT3信號通路可以通過細胞內(nèi)部的反饋調(diào)節(jié)被抑制，如細胞因子信號抑制子SOCS、PIAS和磷酸酶SHP-2等［5］．

在腫瘤免疫中，上皮來源和造血細胞來源的腫瘤細胞往往持續(xù)高表達STAT3．STAT3的激活是由腫瘤細胞自分泌或旁分泌一系列生長因子等細胞因子介導的，在腫瘤微環(huán)境中，STAT3的持續(xù)激活可以促進腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，并可以增強腫瘤細胞對化療和放療的耐受能力．由此認為，STAT3抑制劑可作為臨床上治療腫瘤的手段之一，但STAT3在腫瘤免疫中涉及多種細胞的參與，不同細胞對STAT3的應答不同，增加了其復雜性，故我們在應用STAT3抑制劑時應注意不同抗腫瘤治療的特異性［6-7］．

2 STAT3促進腫瘤的生長和對免疫細胞的耐受性

STAT3的激活促進腫瘤的生長增殖．腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞分泌的細胞因子如IL-6、IL-10、EGF、HGF、Her2、VEGF以及異?；罨睦野彼峒っ甘荏w和胞質(zhì)激酶 Src等，可以不斷活化腫瘤細胞內(nèi)的STAT3信號通路，活化的STAT3可以促進腫瘤細胞的生長增殖［8］．炎癥是引起癌癥的危險因素之一，最近的研究發(fā)現(xiàn)腸上皮內(nèi)的CAMK2γ（鈣／鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱγ）可以通過增強STAT3的表達促進結(jié)腸上皮細胞的存活和增殖，從而促進小鼠結(jié)腸炎相關癌癥的發(fā)生，而CAMK2γ敲除小鼠結(jié)腸炎相關癌癥的發(fā)生率大大降低［9］．最新研究發(fā)現(xiàn)TC-PTP（T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶）敲除小鼠對腫瘤誘發(fā)劑7，12-二甲基苯的敏感性更強，更容易誘發(fā)腫瘤．相比于正常小鼠，TC-PTP敲除小鼠表達更高的STAT3，而使用STAT3抑制劑后，TC-PTP敲除造成的負面影響大大減少，STAT3的高表達促進腫瘤的發(fā)生［10］．在乳腺癌中PIK3CA是常見的突變位點，PIK3抑制劑也因此常常用來治療乳腺癌，但是單獨使用PIK3抑制劑的效果往往并不理想．最近的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用STAT3抑制劑會增加PIK3CA突變?nèi)橄侔IK3抑制劑的敏感性，從而改善乳腺癌的愈后［11］．STAT3還與感染相關的癌癥有關，在沙門氏菌感染相關的結(jié)腸癌中STAT3發(fā)揮著重要的作用，感染沙門氏菌會激活STAT3通路，誘導β-連環(huán)蛋白信號通路的激活促進結(jié)腸腫瘤的發(fā)生［12］．

STAT3的激活可以促進腫瘤細胞表達一系列免疫抑制分子，抑制免疫細胞的活性，降低腫瘤細胞對NK細胞殺傷作用的敏感性．PD-1是近年來備受關注的免疫抑制通路．研究發(fā)現(xiàn)PD-L1是STAT3依賴的，STAT3可以直接增強PD-L1基因的表達［13］．STAT3的激活會增加腫瘤細胞表面PD-L1的表達，通過與NK細胞表面PD-1的結(jié)合可以抑制NK細胞對腫瘤的殺傷作用，降低NK細胞的免疫活性［14］．IDO（吲哚胺2，3-二氧化酶）可以抑制T細胞和NK細胞的增殖與細胞毒性，腫瘤微環(huán)境內(nèi)IDO的表達可以抑制NK細胞激活性受體DNAM-1、NKp30、NKp44、NKG2D的表達，抑制NK細胞釋放IFN-γ，并且誘導NK細胞凋亡［15］．研究發(fā)現(xiàn)許多腫瘤細胞都高表達IDO，這一過程與STAT3的激活密切相關，STAT3的激活可以促進IDO的表達［16］．腫瘤細胞可以分泌大量的TGF-β，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫反應［17］．TGF-β可以抑制NK細胞激活性受體NKG2D和NKp30的表達，抑制NK細胞IFN-γ和顆粒酶的釋放，從而削弱NK細胞對腫瘤的殺傷作用［18-19］．抑制STAT3的表達可以減少TGF-β的釋放，從而增強NK細胞對腫瘤的殺傷作用［20］．

但是又有實驗發(fā)現(xiàn)在BCR／Abl淋巴瘤模型中，抑制腫瘤細胞STAT3的活性可以促進BCR／Abl淋巴瘤的生長、轉(zhuǎn)移，并且腫瘤微環(huán)境內(nèi)NK細胞、T細胞浸潤均減少．在體外實驗中，抑制 STAT3活性的BCR／Abl腫瘤細胞對NK細胞的細胞毒性敏感性降低［21］．雖然目前在研究的大多數(shù)腫瘤中，STAT3的激活都有利于腫瘤的生長增殖，并促進腫瘤細胞釋放免疫抑制性因子，但也有類似于BCR／Abl淋巴瘤這樣的特例，因而對于STAT3抑制劑的使用，我們需要針對不同腫瘤類型做出不同的選擇．

3 STAT3抑制NK細胞介導的抗腫瘤免疫

STAT3的激活會直接或間接抑制NK細胞的細胞活性．在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞和免疫細胞分泌的IL-6、IL-10、VEGF和HGF等細胞因子可以持續(xù)激活環(huán)境中各種免疫細胞STAT3，包括T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和NK細胞［8］．實驗表明，STAT3基因敲除后的NK細胞細胞毒性增強，其生長、增殖發(fā)育與正常NK細胞無異，其細胞表面分子的表達與正常NK細胞也大多相同，但其表面激活性受體DNAM-1表達升高，并且其顆粒酶、穿孔素蛋白水平表達升高［22］．STAT3基因敲除NK細胞可以增強對某些腫瘤細胞的殺傷性，比如B16F10細胞和一些白血病細胞，但對于低表達CD155（DNAM-1的配體）的腫瘤細胞其殺傷作用與普通NK細胞無異，并未增強其殺傷活性，并且加入DNAM-1抗體后，STAT3基因敲除NK細胞對于高表達CD155的腫瘤細胞如B16F10細胞的殺傷減弱．STATA3基因敲除NK細胞對腫瘤的殺傷活性增強與其高表達DNAM-1密切相關［23-24］．

STAT3的激活抑制NK細胞的遷移．實驗表明一些腫瘤細胞釋放的趨化因子受STAT3調(diào)節(jié)．STAT3在腫瘤細胞中表達的增加會抑制NK細胞等免疫細胞向腫瘤微環(huán)境的遷移．使用STAT3抑制劑處理腫瘤細胞會增加趨化因子的釋放，如RANTES、MCP-1、MIP-2等，從而增加NK細胞、T細胞、巨噬細胞的浸潤［25］．氨基甲酸乙酯誘導的肺癌模型中，STAT3基因敲除小鼠組的腫瘤生長程度遠小于非基因敲除的對照組，并且肺組織中淋巴細胞浸潤增加，促炎癥因子如IFN-γ、TNF-α和 IL-6表達增加，腫瘤細胞分泌更多的免疫趨化因子，如CCL2、CCL9、CCL12、CCL17和CCL21c，并可降低腫瘤細胞MHCⅠ類分子H2-D1和H2-K1的表達，由此表明抑制STAT3可以增強NK細胞向腫瘤細胞的遷移，并促進腫瘤STAT3的激活，抑制其他免疫細胞對NK細胞的協(xié)同刺激．NK細胞釋放細胞因子會促進DC細胞的分化與成熟，并可釋放趨化因子CCL3和CCL4，促進DC細胞向腫瘤細胞遷移，DC細胞又可激活 T細胞介導對腫瘤的殺傷［27-28］．反過來DC細胞通過釋放IL-12促進NK細胞的成熟和細胞活性．但是STAT3在NK細胞和DC細胞的激活會抑制這一過程，抑制NK細胞對DC細胞成熟的調(diào)節(jié)作用，抑制DC細胞釋放IL-12，抑制NK細胞的活性．研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞釋放的生長因子如IL-6、IL-10、M-CSF、GM-CSF，作用于DC細胞會抑制DC細胞的發(fā)育，而這一過程是STAT3介導的．另外腫瘤微環(huán)境內(nèi)巨噬細胞STAT3的活化會抑制巨噬細胞趨化因子RANTES的釋放，并增加免疫抑制因子IL-23的釋放，進一步抑制NK細胞的活性［29-30］．

有實驗表明，STAT3的激活會增強NK細胞的活性．IL-10和IL-21作用于NK細胞會導致NK細胞激活性受體NKG2D、DAP10、DAP12表達上升，這一過程是通過STAT3激活介導的，STAT3抑制劑會抑制NKG2D的表達，STAT3基因敲除的NK細胞表達低水平的NKG2D［31］．IL-21作用于NK細胞會增強NK細胞對腫瘤的殺傷，這一作用是NKG2D依賴的，IL-21可以延長腫瘤小鼠模型的生存期，NKG2D抗體或抑制NK細胞，IL-21對小鼠的保護作用消失［32］．實驗表明，IL-21可以通過激活STAT3，增加NK細胞表面NKG2D的表達，從而增加NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用．

有實驗表明，IL-21可以抑制 NK細胞表面NKG2D的表達，并抑制NKG2D接頭分子DAP10的轉(zhuǎn)錄，但可同時激活NK細胞 NKP30和2B4的表達［33］．這可能與IL-21介導的細胞通路以及NK細胞所處的環(huán)境有關，IL-21不僅可以激活STAT3，還可以激活STAT1以及ERK MAP和PI3K等通路［34］．抑制STAT3雖然會減少NK細胞激活性受體NKG2D的表達，但是總體上能夠增強NK細胞的細胞毒性，并減少STAT3對其他免疫細胞的抑制，促進NK細胞向腫瘤細胞轉(zhuǎn)移．

4 STAT5與JAK-STAT通路

STAT5（信號傳導子及轉(zhuǎn)錄激活子5）也是細胞因子和生長因子激活的轉(zhuǎn)錄因子家族重要的成員之一．STAT5包含兩個亞型：STAT5a和STAT5b，兩亞型蛋白結(jié)構(gòu)基本相同，最重要的不同在于TAD區(qū)中的20個氨基酸．STAT5a和STAT5b都由JAK2激活，能激活STAT5的細胞因子和激素包括生長激素、紅細胞生成素、促乳素和一些白介素分子．跟其他STAT一樣，STAT5的激活也受體內(nèi)一些抑制性因子的調(diào)控，比如SHP-1磷酸酶去磷酸化作用、CIS的負反饋調(diào)節(jié)、細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子SOCS的抑制作用等．在哺乳動物內(nèi)，STAT5廣泛參與細胞分化、脂肪動員、淋巴細胞發(fā)育等功能［35］．

在腫瘤微環(huán)境中，許多腫瘤細胞都高表達STAT5．STAT5的活化可以促進腫瘤細胞的生長，同時STAT5亦可增強NK細胞的殺傷活性，抑制NK細胞的STAT5通路，促進腫瘤的生長．

5 STAT5促進腫瘤的生長

STAT5的激活促進腫瘤細胞的生長，腫瘤細胞中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)STAT5的突變．O-GlcNAc糖基化是葡萄糖代謝的一個關鍵調(diào)節(jié)點，癌細胞表現(xiàn)出高水平的O-GlcNAc，研究發(fā)現(xiàn)O-GlcNAc糖基化和酪氨酸磷酸化可以提升pYSTAT5的水平并促進腫瘤細胞內(nèi)致癌基因的轉(zhuǎn)錄［36］．最近的研究發(fā)現(xiàn)GRAMD1A在肝癌患者中高表達，并且高表達的GRAMD1A往往提示不好的愈后．GRAMD1A通過增加肝癌干細胞內(nèi)的STAT5水平促進肝癌干細胞的增殖，增強癌細胞對化療的抵抗能力．抑制STAT5會減弱GRAMD1A的這些作用［37］．慢性髓性白血病中，Bcr-Abl的突變會導致STAT5的持續(xù)激活，STAT5的持續(xù)激活會抑制兩種抗氧化酶過氧化氫酶和谷氧還蛋白-1的生成，從而增加ROS的表達．ROS的高表達不利于慢性髓性白血病的愈后，STAT5促進腫瘤細胞的生長發(fā)育［38］．在食道鱗狀細胞癌患者中，食道癌細胞相比于其臨近正常食道細胞表達更高的 STAT5和更低水平的microRNA-141，并且兩者在食道鱗狀細胞癌患者中成負相關．microRNA-141在食道癌發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，而這些作用很可能是通過調(diào)節(jié)STAT5來行使的［39］．這些實驗表明STAT5是腫瘤的致癌因素，抑制STAT5是治療腫瘤的途徑之一．

6 STAT5促進NK細胞對腫瘤的殺傷作用

NK細胞的生物活性與STAT信號通路密切相關，其中STAT5可以促進NK細胞的發(fā)育增殖和細胞毒性．IL-15對NK細胞的存活、增殖、分化都有重要的作用，而IL-15作用于NK細胞重要的一條通路有可能就是STAT5信號通路，激活STAT5可以增強NK細胞的細胞活性［40-41］．索拉菲尼是Raf激酶抑制劑，可以抑制JAK-STAT通路的激活，抑制STAT5的磷酸化，索拉菲尼作用后的NK細胞STAT5水平表達降低，IFN-γ釋放減少，細胞毒性降低，對腫瘤細胞的殺傷作用減弱［42］．在腫瘤免疫中，NK細胞通過激活和抑制性受體來介導抗腫瘤作用，其中IL-15在抗腫瘤作用中有重要的作用，由 Cish編碼的 CIS蛋白是IL-15信號通路的抑制調(diào)節(jié)因子，敲除Cish基因，NK細胞對IL-15的敏感性更高，增強其JAK-STAT信號的表達，從而增強NK細胞的增殖，增加干擾素-γ的分泌和細胞毒性，增強對腫瘤的殺傷作用，這一過程離不開 STAT5的參與［43-44］．V2O5可以通過抑制STAT5的磷酸化致使NK細胞的增殖能力和干擾素-γ釋放水平下降，促進腫瘤在機體內(nèi)的發(fā)生［45］．缺失STAT5的NK細胞不能存活，但最近的研究發(fā)現(xiàn)缺失STAT5的NK細胞可以被過表達的BCL2所營救繼續(xù)存活，并通過釋放VEGFA促進腫瘤的生長發(fā)育．NK細胞表達正常的STAT5可以抑制VEGFA的轉(zhuǎn)錄．這一發(fā)現(xiàn)提示STAT5靶向治療腫瘤時可能會造成負面影響，不僅不利于NK細胞對腫瘤的殺傷，還可能會促進腫瘤的生長［46-47］．

7 STAT3與STAT5之間的相互調(diào)節(jié)

細胞內(nèi) STAT3與 STAT5可能相互調(diào)節(jié)，雖然STAT3和STAT5有共同的DNA識別位點，但STAT3與STAT5往往介導不同甚至相反的生物效應．比如在乳腺癌中，STAT3可以促進 BCL6的表達，而STAT5則抑制BCL6的表達．當共同激活時，STAT5占主導作用，抑制BCL6的表達．BCL6是促癌基因，因而STAT5可以抑制STAT3介導的促癌作用［48-49］．在乳腺癌細胞中，發(fā)現(xiàn)既有STAT3單獨激活的乳腺癌細胞，也有STAT3和STAT5共同激活的乳腺癌細胞，而STAT3和STAT5共同激活的乳腺癌細胞分化程度更好，惡性程度更低，表達更多的雌激素受體蛋白，轉(zhuǎn)移率更低．提示在乳腺癌中，STAT5可以調(diào)節(jié)乳腺癌組織中 STAT3的影響，當乳腺癌細胞內(nèi)STAT3和STAT5共同激活時，STAT5在基因的STAT結(jié)合位點中占主導地位，并影響STAT3介導基因的表達，抑制STAT3對腫瘤細胞生長的促進作用［50］．ROS（活性氧簇）的累積對細胞具有毒性，STAT3和STAT5也可以調(diào)節(jié)ROS的水平，阻斷STAT3可使細胞內(nèi)的ROS水平升高，并通過ROS介導的去SUMO化對STAT5進行轉(zhuǎn)錄后修飾，修飾后的STAT5抑制三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231xCT的表達，進而通過限制胱氨酸攝取破壞細胞內(nèi)的抗氧化機制［51］．抑制STAT3活性或調(diào)控STAT5磷酸化水平或許是治療一些腫瘤的手段．STAT3與STAT5的平衡也在其他細胞內(nèi)發(fā)揮著重要的作用，STAT3和STAT5在編碼IL-17基因上有多處共同的結(jié)合位點，IL-2激活STAT5競爭性抑制STAT3介導的IL-17轉(zhuǎn)錄，從而導致T細胞IL-17表達減少［52］．粉防已堿（Tetrandrine）可以促進AhR（芳香烴受體）與STAT5結(jié)合，并抑制STAT3的磷酸化，調(diào)節(jié)STAT3與STAT5的活化來抑制Th17的分化，進而減輕小鼠由膠原誘導的關節(jié)炎［53］．STAT3與STAT5之間存在相互拮抗作用，但具體如何作用仍需進一步研究，STAT3與STAT5的平衡是否對NK細胞有重要影響也值得進一步探討．

8 結(jié)論

STAT3和STAT5是JAK-STAT通路的重要組成部分．激活STAT3會促進腫瘤細胞的增殖并減弱其對NK細胞等免疫細胞的敏感性．另外STAT3的激活還會抑制NK細胞等免疫細胞對腫瘤的殺傷作用，同時紊亂免疫細胞之間的調(diào)節(jié)，抑制免疫細胞向腫瘤的遷移．因此抑制腫瘤微環(huán)境內(nèi)的STAT3信號通路或許是治療某些腫瘤的途徑之一．STAT5既可促進腫瘤細胞的生長發(fā)育又可促進NK細胞的發(fā)育和細胞毒性．抑制NK細胞的STAT5水平不僅損害NK細胞的正常功能，而且促進腫瘤的生長．因而促進STAT5在NK細胞中的表達有利于對腫瘤的治療．在以STAT5為靶點治療腫瘤時，應注意對 NK細胞等免疫細胞的影響．STAT5與STAT3相互調(diào)節(jié)，兩者之間往往存在相互拮抗的作用．通過抑制STAT3活性或調(diào)控STAT5磷酸化水平，進而影響STAT3和STAT5的平衡亦可能成為治療某些腫瘤的手段．關于STAT3與STAT5的相互作用在NK細胞中的影響研究較少，有待于進一步探討．

［1］Rocca YS，Roberti MP，Arriaga JM，et al．Altered phenotype in peripheral blood and tumor-associated NK cells from colorectal cancer patients［J］．Innate Immun，2013，19（1）：76-85．

［2］Gotthardt D，Sexl V．STATs in NK-Cells：The Good，the Bad，and the Ugly［J］．Front Immunol，2017，7：694．

［3］Schindler C，Levy DE，Decker T．JAK-STAT signaling：from interferons to cytokines［J］．J Biol Chem，2007，282（28）：20059-20063．

［4］Villarino AV，Kanno Y，F(xiàn)erdinand JR，et al．Mechanisms of Jak／STAT signaling in immunity and disease［J］．J Immunol，2015，194（1）：21-27．

［5］Stark GR，Darnell JE Jr．The JAK-STAT pathway at twenty［J］．Immunity，2012，36（4）：503-514．

［6］Cao Q，Li YY，He WF，et al．Interplay between microRNAs and the STAT3 signaling pathway in human cancers［J］．Physiol Genomics，2013，45（24）：1206-1214．

［7］Vogel TP，Milner JD，Cooper MA．The Ying and Yang of STAT3 in Human Disease［J］．J Clin Immunol，2015，35（7）：615-623．

［8］Kortylewski M，Yu H．Stat3 as a potential target for cancer immunotherapy［J］．J Immunother，2007，30（2）：131-139．

［9］Ma X，Meng Z，Jin L，et al．CAMK2γ in intestinal epithelial cells modulates colitis-associated colorectal carcinogenesis via enhancing STAT3 activation［J］．Oncogene，2017．

［10］Lee H，Kim M，Baek M，et al．Targeted disruption of TC-PTP in the proliferative compartment augments STAT3 and AKT signaling and skin tumor development［J］．Sci Rep，2017，7：45077．

［11］Merino VF，Cho S，Liang X，et al．Inhibitors of STAT3，β-catenin，and IGF-1R sensitize mousePIK3CA-mutant breast cancer to PI3K inhibitors［J］．Mol Oncol，2017．

［12］Lu R，Zhang YG，Sun J．STAT3 activation in infection and infection-associated cancer［J］．Mol Cell Endocrinol，2017．

［13］Marzec M，Zhang Q，Goradia A，et al．Oncogenic kinase NPM／ALK induces through STAT3 expression of immunosuppressive protein CD274（PD-L1，B7-H1）［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（52）：20852-20857．

［14］Xu P，Sun Z，Wang Y，et al．Long-term use of indomethacin leads to poor prognoses through promoting the expression of PD-1 and PD-L2 via TRIF／NF-κB pathway and JAK／STAT3 pathway to inhibit TNF-α andIFN-γ in hepatocellular carcinoma［J］．Exp Cell Res，2015，337（1）：53-60．

［15］Ling W，Zhang J，Yuan Z，et al．Mesenchymal stem cells use IDO to regulate immunity in tumor microenvironment［J］．Cancer Res，2014，74（5）：1576-1587．

［16］Campia I，Buondonno I，Castella B，et al．An autocrine cytokine／JAK／STAT-signaling induces kynurenine synthesis in multidrug resistant human cancer cells［J］．PloS One，2015，10（5）：e0126159．

［17］Brunen D，Willems SM，Kellner U，et al．TGF-β：an emerging player in drug resistance［J］．Cell Cycle，2013，12（18）：2960-2968．

［18］Castriconi R，Dondero A，Bellora F，et al．Neuroblastoma-derived TGF-β1 modulates the chemokine receptor repertoire of human resting NK cells［J］．J Immunol，2013，190（10）：5321-5328．

［19］Park YP，Choi SC，Kiesler P，et al．Complex regulation of human NKG2D-DAP10 cell surface expression：opposing roles of the γc cytokines and TGF-β1［J］．Blood，2011，118（11）：3019-3027．

［20］Sui Q，Zhang J，Sun X，et al．NK cells are the crucial antitumor mediators when STAT3-mediated immunosuppression is blocked in hepatocellular carcinoma［J］．J Immunol，2014，193（4）：2016-2023．

［21］Putz E，Hoelzl M，Baeck J，et al．Loss of STAT3 in lymphoma Relaxes NK cell-mediated tumor surveillance［J］．Cancers，2014，6（1）：193-210．

［22］Gotthardt D，Putz EM，Straka E，et al．Loss of STAT3 in murine NK cells enhances NK cell-dependenttumor surveillance［J］．Blood，2014，124（15）：2370-2379．

［23］de Andrade LF，Smyth MJ，Martinet L．DNAM-1 control of natural killer cells functions through nectin and nectin-like proteins［J］．Immunol Cell Biol，2014，92（3）：237-244．

［24］Fionda C，Soriani A，Zingoni A，et al．NKG2D and DNAM-1 Ligands：Molecular Targets for NK Cell-Mediated Immunotherapeutic Intervention in Multiple Myeloma［J］．Biomed Res Int，2015，2015：178698．

［25］Burdelya L，Kujawski M，Niu G，et al．Stat3 activity in melanoma cells affects migration of immuneeffector cells and nitric oxide-mediated antitumor effects［J］．J Immunol，2005，174（7）：3925-3931．

［26］Ihara S，Kida H，Arase H，et al．Inhibitory roles of signal transducer and activator of transcription 3 in antitumor immunity during carcinogeninduced lung tumorigenesis［J］．Cancer Res，2012，72（12）：2990-2999．

［27］Ferlazzo G，Moretta L．Dendritic cell editing by natural killer cells［J］．Crit Rev Oncog，2014，19（1-2）：67-75．

［28］Gras Navarro A，Bj?rklund A T，Chekenya M．Therapeutic potential and challenges of natural killer cells in treatment of solid tumors［J］．Front Immunol，2015，6：202．

［29］Kortylewski M，Xin H，Kujawski M，et al．Regulation of the IL-23 and IL-12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment［J］．Cancer Cell，2009，15（2）：114-123．

［30］Floss DM，Schr?der J，F(xiàn)ranke M，et al．Insights into IL-23 biology：From structure to function［J］．Cytokine Growth Factor Rev，2015，26（5）：569-578．

［31］Zhu S，Phatarpekar PV，Denman CJ，et al．Transcription of the activating receptor NKG2D in natural killer cells is regulated by STAT3 tyrosine phosphorylation［J］．Blood，2014，124（3）：403-411．

［32］Takaki R，Hayakawa Y，Nelson A，et al．IL-21 enhances tumor rejection through a NKG2D-dependentmechanism［J］．J Immunol，2005，175（4）：2167-2173．

［33］Burgess SJ，Marusina AI，Pathmanathan I，et al．IL-21 down-regulates NKG2D／DAP10 expression on human NK and CD8+T cells［J］．J Immunol，2006，176（3）：1490-1497．

［34］Takaki R，Hayakawa Y，Nelson A，et al．IL-21 enhances tumor rejection through a NKG2D-dependent mechanism［J］．J Immunol，2005，175（4）：2167-2173．

［35］Able A，Burrell J，Stephens J．STAT5-Interacting Proteins：A Synopsis of Proteins that Regulate STAT5 Activity［J］．Biology，2017，6（1）：20．

［36］Freund P，Kerenyi MA，Hager M，et al．O-GlcNAcylation of STAT5 controls tyrosine phosphorylation and oncogenic transcription in STAT5-dependent malignancies［J］．Leukemia，2017．

［37］Fu B，Meng W，Zhao H，et al．GRAM domain-containing protein 1A（GRAMD1A）promotes the expansion of hepatocellular carcinoma stem cell and hepatocellular carcinoma growth through STAT5［J］．Sci Rep，2016，6：31963．

［38］Bourgeais J，Ishac N，Medrzycki M，et al．Oncogenic STAT5 signaling promotes oxidative stress in chronic myeloid leukemia cells by repressing antioxidant defenses［J］．Oncotarget，2016．

［39］Tan H，Zhu Y，Zhang J，et al．miR141 expression is downregulated and negatively correlated with STAT5 expression in esophageal squamous cell carcinoma［J］．Exp Ther Med，2016，11（5）：1803-1808．

［40］Anton OM，Vielkind S，Peterson ME，et al．NK Cell Proliferation Induced by IL-15 Transpresentation Is Negatively Regulated by Inhibitory Receptors［J］．J Immunol，2015，195（10）：4810-4821．

［41］Imada K，Bloom ET，Nakajima H，et al．Stat5b is essential for natural killer cell-mediated proliferation and cytolytic activity［J］．J Exp Med，1998，188（11）：2067-2074．

［42］Martin del Campo SE，Levine KM，Mundy-Bosse BL，et al．The Raf Kinase Inhibitor Sorafenib Inhibits JAK-STAT Signal Transduction in Human Immune Cells［J］．J Immunol，2015，195（5）：1995-2005．

［43］Delconte RB，Kolesnik TB，Dagley LF，et al．CIS is a potent checkpoint in NK cell-mediated tumor immunity［J］．Nat Immunol，2016，17（7）：816-824．

［44］Putz EM，Guillerey C，Kos K，et al．Targeting cytokine signaling checkpoint CIS activates NK cells to protect from tumor initiation and metastasis［J］．Oncoimmunology，2017，6（2）：e1267892．

［45］Gallardo-Vera F，Diaz D，Tapia-Rodriguez M，et al．Vanadium pentoxide prevents NK-92MI cell proliferation and IFNγ secretion through sustained JAK3 phosphorylation［J］．J Immunotoxicol，2016，13（1）：27-37．

［46］Gotthardt D，Putz EM，Grundschober E，et al．STAT5 is a key regulator in NK cells and acts as a molecular switch from tumor surveillance to tumor promotion［J］．Cancer Discov，2016，6（4）：414-429．

［47］Ni J，Cerwenka A．STAT5 Loss Awakens the Dark Force in Natural Killer Cells［J］．Cancer Discov，2016，6（4）：347-349．

［48］Walker SR，Nelson EA，Yeh JE，et al．STAT5 outcompetes STAT3 to regulate the expression of the oncogenic transcriptional modulator BCL6［J］．Mol Cell Biol，2013，33（15）：2879-2890．

［49］Walker SR，Liu S，Xiang M，et al．The transcriptional modulator BCL6 as a molecular target for breast cancer therapy［J］．Oncogene，2015，34（9）：1073-1082．

［50］Walker S，Xiang M，F(xiàn)rank D．STAT3 activity and function in cancer：modulation by STAT5 and miR-146b［J］．Cancers，2014，6（2）：958-968．

［51］Linher-Melville K，Singh G．The complex roles of STAT3 and STAT5 in maintaining redox balance：Lessons from STAT-mediated xCT expression in cancer cells［J］．Mol Cell Endocrinol，2017．

［52］Yang XP，Ghoreschi K，Steward-Tharp SM，et al．Opposing regulation of the locus encoding IL-17 through direct，reciprocal actions of STAT3 and STAT5［J］．Nat Immunol，2011，12（3）：247-254．

［53］Yuan X，Dou Y，Wu X，et al．Tetrandrine，an agonist of aryl hydrocarbon receptor，reciprocally modulates the activities of STAT3 and STAT5 to suppress Th17 cell differentiation［J］．J Cell Mol Med，2017．

Reaserch progress on STAT3／STAT5 signal pathway against tumor in natural killer cell

YU Huai-hai1，JIN Chang-Zhu1，F(xiàn)U Qiang1，21Binzhou Medical University，Yantai 264003，China；2UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center，Chapel Hill，NC 27514，USA

NK cells constitute the first line of defense against cancer，and STAT pathway plays an important role in it．STATs are actively involved in tumor cell growth，cytotoxicity of NK cells on tumor cells and regulation of immune cells．Inhibition of STAT3 or activation of STAT5 can enhance the tumor-killing capacity of NK cells．STAT3 and STAT5 are also regulated by each other，but few studies have been done on NK cells．In this paper，we reviewed the reaserch progress on STAT3 and STAT5 in the antitumor effects of NK cells．The paper is aimed at providing a theoretical basis for promoting the application of NK cells in anti-tumor therapy．

NK cell；JAK-STAT signal pathway；tumor immunity；STAT3；STAT5

R730

A

2095-6894（2017）05-29-05

2016-10-09；接受日期：2016-10-29

國家自然科學基金（81370730，81571512）；山東省自然科學基金重點項目（ZR2015JL027）；山東省高等學校優(yōu)秀中青年骨干教師國際合作培養(yǎng)計劃

于淮海．碩士．研究方向：NK細胞免疫學．E-mail：15684152076＠163．com

付 強．博士，副教授，碩士生導師．研究方向：NK細胞免疫學．E-mail：qiangfu11＠fudan．edu．cn

金昌洙（共同通訊作者）．博士，教授，碩士生導師．研究方向：胃癌治療．E-mail：jincz63＠hotmail．com