重組人血小板生成素與白介素—11單藥及聯(lián)用治療免疫性血小板減少癥的臨床觀察

劉林　朱俊鋒　朱凱　周黎黎　張鳳

[摘 要] 目的：觀察重組人血小板生成素（rhTPO）與重組人白介素-11（rhIL-11）單藥及聯(lián)用治療免疫性血小板減少癥（ITP）的臨床療效與安全性。 方法：以我院2013年3月—2016年3月收治的32例ITP患者為研究對象，使用隨機(jī)數(shù)表法分為rhIL-11組、聯(lián)合治療組，各16例。rhIL-11組給予重組人IL-11（rhIL-11）皮下注射，聯(lián)合治療組給予rhTPO皮下注射，2 d后改為rhIL-11皮下注射。比較兩組患者治療期間血小板計(jì)數(shù)（PLT）及血小板減少分級變化，評價(jià)兩種治療方案的臨床療效與安全性。結(jié)果：與治療前比較，兩組患者治療后PLT均上升，聯(lián)合治療組治療5d、14 d后PLT高于rhIL-11組，其持續(xù)用藥時(shí)間低于后者；兩組患者治療后血小板減少分級均下降，聯(lián)合治療組治療后血小板減少分級低于rhIL-11組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合治療組臨床總有效率為93.75%，高于rhIL-11組的68.75%；rhIL-11組不良反應(yīng)發(fā)生率為87.50%，高于聯(lián)合治療組的43.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?；颊卟涣挤磻?yīng)以乏力、水腫為主，停藥或經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。結(jié)論：較為rhIL-11單藥治療而言，聯(lián)合應(yīng)用rhIL-11及rhTPO具有起效快、療效優(yōu)、安全性佳等優(yōu)勢，為ITP患者預(yù)后質(zhì)量的改善提供了新的選擇。

[關(guān)鍵詞] 重組人血小板生成素；重組人白介素-11；免疫性血小板減少癥

中圖分類號：R733 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）06-038-03

DOI：10.11876/mimt201606014

免疫性血小板減少癥（Immune thrombocytopenia，ITP）是臨床常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，以外周血血小板減少、皮膚和（或）粘膜出血為主要病理生理改變，可導(dǎo)致消化道、腹腔、生殖道甚至顱內(nèi)出血 [1]。重組人白介素-11（Interleukin，IL-11）（rhIL-11）是臨床治療ITP的常用藥物，其主要通過誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟和分化，上調(diào)血小板計(jì)數(shù)（PLT），但存在起效慢、不良反應(yīng)發(fā)生率高等缺陷[2]。作為一種全長糖基化血小板生成素，重組人血小板生成素（Recombinant human TPO，rhTPO）具有起效快、安全性佳等優(yōu)勢，有望彌補(bǔ)rhIL-11缺點(diǎn)，但目前關(guān)于兩種藥物聯(lián)合治療ITP的臨床研究較為缺乏[3]。為明確兩種藥物聯(lián)用治療ITP的臨床療效與安全性，本研究選取32例患者進(jìn)行了前瞻性對照分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年3月—2016年3月確診為ITP[4]、體力狀況ECOG評分0～2分、經(jīng)糖皮質(zhì)激素初治無效，且不符合脾切除適應(yīng)證的32例ITP患者為研究對象。入組者排除1）繼發(fā)性血小板減少；2）合并骨髓功能、心功能異?；蚋?、腎、血液系統(tǒng)功能障礙；3）合并乙肝病毒、丙肝病毒、人免疫缺陷病毒、幽門螺桿菌感染；4）入組前3周內(nèi)有化療、抗凝藥物治療或ITP二線治療史。使用隨機(jī)數(shù)表法分為rhIL-11組、聯(lián)合治療組，各16例。rhIL-11組年齡26～71歲，平均年齡（48.26±7.71）歲，病程2個(gè)月～7年，平均病程（11.36±2.81）個(gè)月，其中男10例，女6例；聯(lián)合治療組年齡25～73歲，平均年齡（49.05±7.23）歲，病程2個(gè)月～8年，平均病程（11.49±3.01）個(gè)月，其中男11例，女5例。兩組患者年齡、病程、性別等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

在護(hù)胃、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，rhIL-11組給予rhIL-11（商品名邁格爾，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字s20030015，規(guī)格1.5mg）皮下注射，每日一次，每次1.5mg；聯(lián)合治療組給予rhTPO（商品名特比澳，沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格1.5×104 U）皮下注射，每日1次，每次1.5×104 U，持續(xù)用藥2 d后改為rhIL-11皮下注射，劑量同rhIL-11組。兩組患者用藥均持續(xù)14 d，若治療期間患者PLT絕對值較治療前升高≥50×109/L或PLT≥100×109/L則可停藥[5]，必要時(shí)輸注血小板。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者持續(xù)用藥時(shí)間，記錄其治療前、治療5 d后、治療14 d后PLT變化及血小板減少分級變化，血小板減少分級標(biāo)準(zhǔn)[6]：0度：PLT≥100×109/L；Ⅰ度：75×109/L≤PLT<100×109/L；Ⅱ度：50×109/L≤PLT<75×109/L；Ⅲ度：25×109/L≤PLT<50×109/L；Ⅳ度：PLT<25×109/L。

臨床療效評價(jià)參照文獻(xiàn)[7]：完全反應(yīng)：停藥后PLT≥100×109/L且未見明顯出血癥狀；部分反應(yīng)：停藥后PLT>30×109/L，較治療前升高2倍以上且未見明顯出血癥狀；無效：停藥后PLT≤30×109/L，或未較治療前升高2倍以上，或仍存在明顯出血癥狀。總有效率=（完全反應(yīng)+部分反應(yīng)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS18.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者治療后PLT均上升，聯(lián)合治療組治療1 d、3 d、5 d后PLT高于rhIL-11組，其持續(xù)用藥時(shí)間低于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。兩組患者治療后血小板減少分級均下降，聯(lián)合治療組治療后血小板減少分級低于rhIL-11組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。rhIL-11組治療期間4例患者接受血小板輸注治療，聯(lián)合治療組治療期間均未接受血小板輸注治療。聯(lián)合治療組臨床總有效率為93.75%，高于rhIL-11組的68.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。rhIL-11組不良反應(yīng)發(fā)生率為87.50%（14/16），高于聯(lián)合治療組的43.75%（7/16），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），患者不良反應(yīng)以乏力、水腫為主，停藥或經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

ITP約占臨床出血性疾病的30%，抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的血小板過度破壞及血小板生成受抑是導(dǎo)致血小板減少的主要原因 [8]。過往臨床治療ITP的一線方案為糖皮質(zhì)激素標(biāo)準(zhǔn)治療或沖擊治療，二線治療方案包括免疫治療、切脾手術(shù)、利妥昔單抗等，對于一線、二線藥物治療均無明顯效果且不符合切脾適應(yīng)證者，有學(xué)者提出血小板輸注方案，雖然可取得一定的短期療效，但血小板重復(fù)輸注可導(dǎo)致輸血反應(yīng)、輸入性感染風(fēng)險(xiǎn)上升，甚至誘發(fā)血小板抗體出現(xiàn)，造成患者痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加[9-10]。

研究發(fā)現(xiàn)，血小板自身抗體介導(dǎo)的血小板生成障礙、體液免疫異常、細(xì)胞免疫異常、巨核細(xì)胞異常均在ITP的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色[11]。在上述理論的基礎(chǔ)上，有學(xué)者將rhIL-11用于ITP的臨床治療，借助IL-11刺激巨核細(xì)胞、防止Th1細(xì)胞極化、抑制IL-12活化后Th1細(xì)胞干擾素生成、加強(qiáng)Th2細(xì)胞功能等功能，rhIL-11可有效調(diào)節(jié)自身免疫狀態(tài)，上調(diào)PLT[12]。此外，Liu等[13]體外研究證實(shí)，rhIL-11能夠促進(jìn)早期髓系祖細(xì)胞及紅細(xì)胞系祖細(xì)胞分化增殖，有效降低血小板降低幅度，但其弊端在于藥效持續(xù)時(shí)間較短、治療時(shí)間較長，在出血癥狀的早期控制方面存在一定局限性。

rhTPO是利用基因重組技術(shù)制成的全長糖基化蛋白分子，與天然TPO分子結(jié)果具有一致性，故具有TPO作用于早期功能干細(xì)胞擴(kuò)大定向巨核系祖細(xì)胞池功能，發(fā)揮誘導(dǎo)巨核細(xì)胞增殖成熟、上調(diào)PLT、促進(jìn)巨核細(xì)胞凋亡釋放血小板等功能[14]。與此同時(shí)，rhTPO還可與粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-2等其他造血生長因子產(chǎn)生協(xié)同作用，促進(jìn)紅系、粒系祖細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)干細(xì)胞進(jìn)入增殖周期[15]。且郭宏崗等[15]指出，rhTPO不僅能夠促進(jìn)血小板生成，還可在短時(shí)間內(nèi)迅速動(dòng)員血小板進(jìn)入血液循環(huán)，而Hayashi等[16]就rhTPO與rhIL-11起效時(shí)間對比，發(fā)現(xiàn)相同時(shí)間內(nèi)前者在提升PLT、恢復(fù)血小板正常值方面具有更為積極的意義。本研究中聯(lián)合用藥組患者PLT上升更早且更為明顯，其治療后血小板減少分級、臨床療效均優(yōu)于rhIL-11組，體現(xiàn)了該方案良好的臨床療效。

在安全性的比較中，可以發(fā)現(xiàn)，rhIL-11組患者不良反應(yīng)發(fā)生率是聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率的2倍，考慮與rhIL-11長期注射可導(dǎo)致體液潴留、血容量增加有關(guān)[17]，而聯(lián)合用藥可減少rhTPO、rhIL-11注射時(shí)間，在提高治療經(jīng)濟(jì)性的同時(shí)，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Wan等[18]發(fā)現(xiàn)，rhTPO在上調(diào)PLT的同時(shí)，可能對患者肝功能造成一定影響，但本研究并未發(fā)現(xiàn)患者治療期間肝功能變化，考慮與用藥時(shí)間較短且樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，較rhIL-11單藥治療而言，rhIL-11聯(lián)合rhTPO能夠促進(jìn)ITP患者PLT的早期上升，在保證治療安全性的前提下降低血小板減少分級、優(yōu)化臨床療效。

參 考 文 獻(xiàn)

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