高亭,何小鵬,黨焱,馬玉娟,朱波
(陜西省咸陽市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科,陜西 咸陽 712000)
內(nèi)科胸腔鏡胸膜活檢術(shù)與血清腫瘤標志物在不明原因胸腔積液中的診斷價值*
高亭,何小鵬,黨焱,馬玉娟,朱波
(陜西省咸陽市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科,陜西 咸陽 712000)
目的 探討內(nèi)科胸腔鏡下胸膜活檢術(shù)和肺部腫瘤標志物對不明原因胸腔積液的臨床應用價值。方法回顧性分析該院2014年1月-2016年3月76例不明原因胸腔積液的患者,采用內(nèi)科胸腔鏡進行胸膜活檢送病理,且在入院時即采集患者靜脈血10 ml送檢,查血清腫瘤標志物[癌胚抗原(CEA)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)]進行測定。結(jié)果76例不明原因胸腔積液的患者中有良性病變32例(肺結(jié)核14例,炎性病變9例,肉芽腫性炎6例,膿胸2例,錯構(gòu)瘤1例);惡性病變44例(腺癌18例,鱗癌13例,小細胞肺癌6例,腺鱗癌3例,間皮瘤2例,大細胞癌1例,胸腺瘤1例)。檢測血清腫瘤標志物發(fā)現(xiàn),血清中CEA、SCC-Ag、ProGRP、CYFRA21-1水平在惡性胸腔積液組與良性胸腔積液組之間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.021、P=0.006、P=0.003和P=0.010),惡性胸腔積液患者血清各項腫瘤標記物水平明顯高于良性胸腔積液的患者。根據(jù)病理結(jié)果將44例惡性胸腔積液中非肺癌所致胸腔積液的患者剔除(即2例間皮瘤及1例胸腺瘤患者),將剩下的41例肺癌所致胸腔積液患者,根據(jù)病理類型分為非小細胞肺癌(NSCLC)與小細胞肺癌(SCLC)。分析結(jié)果顯示CEA、ProGRP和CYFRA21-1水平在NSCLC與SCLC中差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.036,P=0.005,P=0.008),而SCC-Ag差異無統(tǒng)計學意義(P=0.811)。結(jié)論內(nèi)科胸腔鏡在不明原因胸腔積液中具有檢出率高、準確性高的特點,尤其是對胸膜轉(zhuǎn)移瘤的惡性胸積液的診斷具有重要的意義。但血清學指標可以在病理結(jié)果出來之前為醫(yī)師提供重要的參考價值,是臨床診斷肺癌所致惡性胸腔積液的一種重要的手段,值得在臨床推廣應用。
內(nèi)科胸腔鏡;胸膜活檢;腫瘤標志物
胸腔積液是惡性腫瘤晚期最常見的并發(fā)癥,有報道稱,在美國每年約有15萬晚期腫瘤的患者并發(fā)胸腔積液[1]。惡性胸腔積液的產(chǎn)生原因主要是因為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至胸膜所致,比較常見的惡性腫瘤有胸膜間皮瘤、肺癌及乳腺癌,其中晚期肺癌并發(fā)胸腔積液的比率是所有腫瘤中最高的[2]。內(nèi)科胸腔鏡(medical thoracoscopy,MT)是一種操作簡單、安全、有效的微創(chuàng)診療手段,是診斷胸腔積液病因的重要手段[3]。肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[4],對其診斷已有許多血清學指標被廣泛應用于臨床,如胃泌素釋放肽前體(pro gastrin releasing peptide,ProGRP)、癌胚抗原(cancer embryonic antigen,CEA)、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCAg)及細胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)等。但是上述血清學指標檢測與胸腔鏡下胸膜活檢病理所確診的腫瘤類型是否一致仍需討論。本文通過分析76例胸腔積液患者血清學指標,結(jié)合MT下胸膜活檢病理結(jié)果,評價其在肺癌中的診斷價值。
1.1 一般資料
收集2014年1月-2016年3月我科就診的76例胸腔積液且肺部入院影像學檢查無實質(zhì)性病灶,以便排除通過其他有創(chuàng)檢查方式(如肺活檢或支氣管鏡活檢)確診病變性質(zhì)的可能,并愿意接受胸腔鏡檢查的患者。其中,男42例,女34例,年齡21~79歲,平均(43.1±18.6)歲,入院后收集患者肘靜脈血10 ml送檢ProGRP、SCC-Ag、CEA和CYFRA21-1。
1.2 內(nèi)科胸腔鏡術(shù)前準備
術(shù)前常規(guī)完善血常規(guī)、凝血六項、心電圖、胸水超聲檢查及過敏史登記,并對患者心肺功能進行評估。上述工作完善后,在超聲定位處抽取胸水300~500 ml后注入等量氧氣,建立人工氣胸。
囑患者取健側(cè)臥位,給予心電指脈氧檢測、吸氧。根據(jù)影像學選擇合適進鏡點,一般取腋中線6至8肋間。麻醉開始前使用地佐辛注射10 ml加入生理鹽水給予靜脈滴注,減輕患者疼痛,之后常規(guī)對進鏡點進行消毒,直徑為15.0 cm,常規(guī)鋪無菌手術(shù)巾,結(jié)束后使用2.0%利多卡因逐層麻醉,在進鏡點使用手術(shù)刀做1.0~1.5 cm長切口,再用止血鉗逐層分離肋間肌直至壁層胸膜,插入Trocar,經(jīng)套管插入胸腔鏡,抽吸胸水后按臟層胸膜、壁層胸膜、隔胸膜和前后肋膈竇等順序全面觀察,對可以病灶活檢6~10塊,確保診斷了達到96.0%以上[5]。術(shù)后使用22F胸管進行胸腔閉式引流。
1.4 結(jié)果判定
各腫瘤標志物正常范圍分別為:CEA為0.0~5.0 ng/ml,SCC-Ag為0.0~1.5 ng/ml,ProGRP:0.0~65.0 pg/ml,CYFRA21-1:0.0~3.3 ng/ml。高于正常范圍者為陽性,在CEA、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag聯(lián)合檢測中只要任何一項腫瘤標志物測得的含量超過相應的正常范圍即判斷為陽性。
1.5 統(tǒng)計學方法
采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,兩獨立樣本均數(shù)比較用t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 胸腔鏡活檢病理
良性病變32例。其中,肺結(jié)核14例,炎性病變9例,肉芽腫性炎6例,膿胸2例,錯構(gòu)瘤1例。惡性病變44例。其中,腺癌18例,鱗癌13例,小細胞肺癌6例,腺鱗癌3例,間皮瘤2例,大細胞癌1例,胸腺瘤1例。
2.2 不同胸膜病變鏡下表現(xiàn)
2.3.1 標準刺激:在顳枕區(qū)的四個電極位點上(左半球的T5、O1,右半球的T6、O2)發(fā)現(xiàn)了由標準刺激誘發(fā)的早成分P1、P2和N1,但其平均波幅均不具有顯著的組間主效應(見表4~表5;僅呈現(xiàn)所關(guān)注的N1和P2),但N1的波幅存在電極位置×組別的顯著交互。事后分析顯示:術(shù)后化療前組枕區(qū)N1的波幅顯著高于健康對照組(P=0.022)。
2.2.1 肺腺鱗癌胸膜轉(zhuǎn)移胸膜廣泛分布有細小顆粒樣、粟粒樣小結(jié)節(jié),部分可融合成片,且表面覆蓋可有壞死物附著,處置后出血量較少。見附圖A。
2.2.2 肺腺癌胸膜轉(zhuǎn)移白色不規(guī)則樣結(jié)節(jié)影,多為孤立、散在分布,結(jié)節(jié)體積較大,較少連接成片,其中多分布于壁層胸膜,并可見少許胸膜粘連。部分腺癌胸膜轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)為胸膜表面,尤以壁層胸膜為主,散在分布白色不規(guī)則小結(jié)節(jié),肋膈角處部分可見胸膜粘連,充血、腫脹。見附圖B。
2.2.3 肺鱗癌胸膜轉(zhuǎn)移 胸膜呈現(xiàn)乳突狀、菜花樣等多種形態(tài)表現(xiàn),大部分結(jié)節(jié)較腺鱗癌胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)大,質(zhì)地脆弱,且表面壞死、出血較為廣泛。見附圖C。
2.2.4 炎癥性胸膜炎 臟壁胸膜光滑,偶有散在的粘連帶及胸膜肥厚,部分表現(xiàn)為孤立性淡黃色結(jié)節(jié),組織堅硬,不易獲得標本。見附圖D。
2.2.5 結(jié)核性胸膜炎 臟層胸膜與壁層胸膜廣泛充血粘連,壁層胸膜表面呈細顆粒狀改變,散在分布有白色不規(guī)則小結(jié)節(jié)。見附圖E。
附圖 不同胸膜病變的鏡下表現(xiàn)
2.2.6 膿胸 胸膜表面多發(fā)潰瘍,散在小結(jié)節(jié),并有黃白色膿苔漂浮,橫膈表面凹凸不平,肺臟表面見成纖維素樣粘連。見附圖F。
2.3 惡性胸腔積液組與良性胸腔積液組血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1水平對比
76例患者均進行血清腫瘤標志物檢測,統(tǒng)計分析血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1水平在惡性胸腔積液組與良性胸腔積液組之間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.021、P=0.006、P=0.003和P=0.010),惡性胸腔積液患者血清各項腫瘤標記物水平明顯高于良性胸腔積液的患者。見表1。
2.4 血清CEA、SCC-AG、ProGRP和CYFRA21-1在不同病理類型肺癌所致胸腔積液中的診斷價值
根據(jù)病理結(jié)果將44例惡性胸腔積液中非肺癌所致胸腔積液的患者剔除(即2例間皮瘤及1例胸腺瘤患者),將剩下的41例肺癌所致胸腔積液患者,根據(jù)病理類型分為非小細胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)與小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)。分析結(jié)果顯示CEA、ProGRP和CYFRA21-1水平在NSCLC與SCLC中差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.036、P=0.005和P=0.008),而SCC-Ag差異無統(tǒng)計學意義(P=0.811)。見表2。
表1 惡性胸腔積液組與良性胸腔積液組血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1水平對比 (±s)
表1 惡性胸腔積液組與良性胸腔積液組血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1水平對比 (±s)
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表2 血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1在不同病理類型肺癌所致胸腔積液中的比較 (±s)
表2 血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1在不同病理類型肺癌所致胸腔積液中的比較 (±s)
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MT可以在微創(chuàng)的情況下詳細檢查胸腔,并對壁層胸膜和臟層胸膜進行可視下活檢[6]。與外科胸腔鏡相比,MT可以不用全身麻醉影響呼吸的情況下使用,且不一定要住院,門診即可治療完成。MT的安全性可與支氣管鏡、胸腔穿刺相媲美,并且患者能有良好的耐受性。因此,MT已被英國胸科協(xié)會推薦為治療、診斷不明原因胸腔積液的首選方法[7],有研究顯示,通過MT可以確診95.0%的惡性胸腔積液及將近99.0%的結(jié)核性胸腔積液[8]。國內(nèi)亦有作者顯示通過內(nèi)科胸腔鏡檢查的陽性率可以達到94.6%[9]。且必要時可行胸膜固定術(shù)治療復發(fā)性胸腔積液。
通過本研究發(fā)現(xiàn)導致胸腔積液最常見疾病為胸膜轉(zhuǎn)移瘤及結(jié)核性胸膜炎,而姜淑娟等[10]通過對2 380例胸腔積液分析顯示引起惡性胸腔積液較常見的疾病為胸膜轉(zhuǎn)移瘤及胸膜間皮瘤,與本結(jié)果略有不同,可能與所納入樣本量不同有關(guān)。NAM等[11]通研究發(fā)現(xiàn)引起惡性胸腔積液的肺轉(zhuǎn)移瘤中以腺癌為主,這與本研究結(jié)果相似。既往診斷惡性胸腔積液主要通過胸膜活檢及胸水細胞學檢查,這樣只有40.0%左右的患者能夠獲得確診[12],并且胸膜的盲檢只對結(jié)核性胸膜炎的診斷意義較大,而對胸膜轉(zhuǎn)移瘤的診斷并無太大意義[13]。MT因為其操作簡單、創(chuàng)傷小、耗時短和取材率高,已逐漸成為脫落細胞學陰性胸腔積液的首選治療方法[14]。MT檢查并發(fā)癥少,本研究中并未出現(xiàn)死亡病例,而有報道[9]顯示MT檢查的嚴重并發(fā)癥小于0.1%,本研究與之基本一致。
血清腫瘤標志物是腫瘤生長、增殖過程中所釋放及合成的一類物質(zhì),或者是因為腫瘤刺激宿主細胞釋放入血液循環(huán)中的一類高于正常參考值的物質(zhì),它反應了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及抑癌基因、癌基因的變化過程。因此,血清腫瘤標志物在臨床診療中越來越受到關(guān)注,已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤標志物對腫瘤的診斷、治療及預后具有十分重要的作用。其中CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1是肺癌診療過程中最常用的血清學指標。
CEA是一種富含有多糖的蛋白復合物,既往研究顯示CEA水平動態(tài)變化對肺癌療效及預后的判斷均有重要的意義,尤其對肺腺癌治療效果、病情轉(zhuǎn)歸及預后均有良好的評估效果[15]。其在肺癌診斷中特異性較高,但敏感度欠佳[16]。SCC-Ag屬于糖蛋白,是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員,正常鱗狀上皮亦可表達SCC-Ag,但其血清學濃度不超過1.5 ng/ml。SCC-Ag對肺癌診斷的敏感性較低,只有約28.0%[17],但特異性較高,在肺鱗癌的陽性率很高。SCC-Ag還與腫瘤的分期具有相關(guān)性,其敏感性隨腫瘤分期的升高而升高,且其是區(qū)分鱗癌及腺癌的唯一血清學指標[18]。ProGRP是胃泌素釋放肽前體物質(zhì),其主要在肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、甲狀腺癌及慢性腎病中會出現(xiàn)升高,除此外在其他疾病中很少升高。ProGRP可區(qū)分NSCLC和SCLC,其對SCLC的敏感度及特異度要高于神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)[19],且在SCLC早期即可明顯升高[20]。CYFRA21-1是分子量最小的角蛋白,是一種較為靈敏的肺癌腫瘤標記物,對NSCLC的診斷具有重要的意義,在SCLC中很少升高[21]。其次CYFRA21-1還與腫瘤的TNM分期具有顯著相關(guān)性[22],其升高可作為NSCLC遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因子存在,其變化趨勢是提示NSCLC發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的有效手段。
本研究對76例不明原因胸腔積液的患者進行腫瘤血清學指標檢測,后結(jié)合病理結(jié)果發(fā)現(xiàn),CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1 4種血清學指標在惡性胸腔積液中的表達均明顯高于良性胸腔積液患者,這與文獻的報道[23]基本一致。但在NSCLC與SCLC的對比中CEA、ProGRP和CYFRA21-1差異具有統(tǒng)計學意義,而SCC-Ag差異未見明顯統(tǒng)計學意義,這可能與SCC-Ag主要對富含有鱗狀上皮的細胞敏感度較高,單獨診斷肺癌的敏感性低下[16],其次SCC-Ag在健康人群及肺部良性病變的患者亦出現(xiàn)假陽性等因素有關(guān)。也可能與本研究未進行聯(lián)合檢測比較有關(guān)。有研究顯示聯(lián)合CEA及CYFRA21-1對肺癌的診斷略可以達到87.3%,顯著高于單獨某一種血清學指標[24],其次MOLINA等[25]研究顯示將上述4種血清學指標作為一組標志物進行聯(lián)合檢測,對SCLC的敏感性達到98.0%,對NSCLC的敏感性同樣可以達到令人滿意的75.0%。本研究組目前已經(jīng)在進行不同的腫瘤標志物聯(lián)合檢測,研究其在不明胸腔積液中的價值。
綜上所述,內(nèi)科胸腔鏡在不明原因胸腔積液中具有檢出率高、準確性高的特點,尤其是對胸膜轉(zhuǎn)移瘤的惡性胸積液的診斷具有重要的意義。但血清學指標可以在病理結(jié)果出來之前為臨床提供重要的參考價值,是臨床診斷肺癌所致惡性胸腔積液的一種重要的方法,值得在臨床推廣應用。
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(吳靜 編輯)
Combined detection of pleural biopsy under medical thoracoscopy and serum tumor markers in diagnosis of pleural effusion with unknown reason*
Ting Gao, Xiao-peng He, Yan Dang, Yu-juan Ma, Bo Zhu
(Department of Respiratory Medicine, Xianyang Center Hospital, Xianyang, Shaanxi 712000, China)
ObjectiveTo discuss combined detection of pleural biopsy under medical thoracoscopy and pulmonary serum tumor markers in diagnosis of pleural effusion with unknown reason.Methods76 patients with pleural effusion caused by unknown reason from January 2014 to March 2016 were retrospectively analyzed. Pleural biopsy was conducted under medical thoracoscopy and sent for pathological examination, and 10 ml venous blood was collected from these patients upon admission for testing serum tumor markers (CEA, SCC-AG, ProGRP and CYFRA21-1).ResultsAmong the 76 patients, there were 32 cases with benign lesions (14 withpulmonary tuberculosis, 9 with infl ammatory lesions, 6 with granulomatous infl ammation, 2 with empyema and 1 with hamartoma) and 44 cases with malignant lesions (18 with adenocarcinoma, 13 with squamous carcinoma, 6 with small cell lung cancer, 3 with adeno-squamous carcinoma, 2 with mesothelioma, 1 with large cell carcinoma and 1 with thymoma). The detection of serum tumor markers showed statistically significant differences in the levels of CEA, SCC-AG, ProGRP and CYFRA21-1 in serum between the malignant pleural effusion group and benign pleural effusion group (P= 0.021,P= 0.006,P= 0.003 andP= 0.010). The levels of various serum tumor markers in the malignant pleural effusion group were obviously higher than those in the benign pleural effusion group. According to the pathological results, patients with pleural effusions not caused by lung cancer (2 with mesothelioma and 1 with thymoma) were eliminated from 44 patients with malignant pleural effusions. The rest 41 patients with pleural effusions caused by lung cancer were divided into non-small cell lung cancer and small cell lung cancer according to the pathological types. The results showed that there were statistically signifi cant differences in the levels of CEA, ProGRP and CYFRA21-1 between non-small cell lung cancer and small cell lung cancer (P= 0.036,P= 0.005 andP= 0.008), while there was no statistically signifi cant difference in the level of SCC-AG (P= 0.811).ConclusionsDue to high detection rate and high accuracy in detecting pleural effusions caused by unknown reason, medical thoracoscopy is of great signifi cance, especially for the diagnosis of malignant pleural effusions of pleural metastases. However, serum indicators may provide important reference values for us before the pathological results are available. Thus, it is an important means of diagnosing malignant pleural effusions caused by lung cancer and should be promoted in clinic.
medical thoracoscopy; pleural biopsy; tumor markers
R734.2
A
10.3969/j.issn.1007-1989.2016.12.005
1007-1989(2016)12-0020-06
2016-06-25
吳階平醫(yī)學基金會臨床科研專項資助項目(No:320.6750.16019)
何小鵬,E-mail:Hxpeng7207@eyou.com