冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后靜脈橋血管病變及防治進(jìn)展

薛陽紅，劉宏宇

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦菄?yán)重威脅人類健康的最常見的心臟病之一。冠狀動(dòng)脈（冠脈）多支病變患病率較高，占冠脈狹窄患者的41%～67%[1]。冠脈旁路移植術(shù)（CABG）現(xiàn)已成為治療冠心病，尤其是左主干和多支血管嚴(yán)重病變的重要外科手段，在美國，超過一半的患者接受了CABG手術(shù)。雖然用乳內(nèi)動(dòng)脈橋重建前降支血流較大隱靜脈明顯獲益已被大家公認(rèn)，但整體來看，大隱靜脈仍是最常用的移植血管材料。相關(guān)研究表明，靜脈橋血管1年內(nèi)的閉塞率是12%～20%，7年后閉塞率增加至超過50%[2]。靜脈橋血管閉塞直接影響了CABG后患者遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量，如何提高術(shù)后冠脈橋血管通暢率成為心外科醫(yī)生不斷探索的問題。本文對(duì)橋血管再狹窄機(jī)制、預(yù)防和治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 橋血管病變機(jī)制

CABG術(shù)后靜脈橋血管病變是一個(gè)多因素、多機(jī)制共同作用的復(fù)雜的生物學(xué)過程，在不同時(shí)期由不同因素主導(dǎo)，其早期（術(shù)后1個(gè)月內(nèi)）狹窄病變主要與血栓形成相關(guān)。大隱靜脈取材時(shí)血管內(nèi)皮（VEC）及平滑肌細(xì)胞（SMC）損傷，血栓素A2、二磷酸腺苷等促凝物質(zhì)釋放以及抗血栓物質(zhì)合成、釋放減少，導(dǎo)致血栓形成。中期（術(shù)后1個(gè)月～1年）靜脈橋血管狹窄與血管內(nèi)膜增厚相關(guān)，尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）及其受體在靜脈橋血管中期狹窄過程中起重要作用。纖溶酶原激活系統(tǒng)釋放uPA，uPA通過激活與細(xì)胞增殖相關(guān)基因刺激SMC生長，或激活PDGF等生長因子引起SMC向內(nèi)膜遷移、增殖，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚、管腔狹窄[3]。uPA的非蛋白水解酶作用刺激SMC的趨化反應(yīng)，使單核中性粒細(xì)胞吸附、聚集，并釋放腫瘤壞死因子和超氧陰離子，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)。MMPs對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)有特異降解和轉(zhuǎn)化作用，對(duì)移植靜脈病變發(fā)展有重要作用，研究表明，移植靜脈壁MMP-2、MMP-9的分泌和活性明顯升高[4]。隨著病程進(jìn)展，術(shù)后1年靜脈橋血管病變以彌漫性粥樣硬化為主要表現(xiàn)。由于各種原因，CABG后不僅原有冠脈粥樣硬化繼續(xù)進(jìn)展，靜脈橋血管也形成粥樣硬化斑塊。與動(dòng)脈粥樣斑塊不同，靜脈斑塊彌散、向心、少鈣化及缺少纖維帽。

2 橋血管病變危險(xiǎn)因素

靜脈橋血管通暢率與靶血管位置具有相關(guān)性。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，前降支橋血管遠(yuǎn)期通暢率最高，故將乳內(nèi)動(dòng)脈吻合于前降支及其分支成為CABG手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)做法。靶血管狹窄程度也會(huì)影響橋血管血流量，研究發(fā)現(xiàn)，由于競(jìng)爭(zhēng)血流的存在，隨著靶血管狹窄程度加重，橋血管病變率逐漸下降[5]。靶血管直徑同樣會(huì)影響橋血管血流量，繼而影響橋血管通暢率。Joseph等研究發(fā)現(xiàn)隨著橋血管和靶血管直徑比值的增大，橋血管通暢率隨之下降。此外，與動(dòng)脈粥樣硬化相似，高脂血癥、高血壓及血糖異常也是橋血管病變的危險(xiǎn)因素。Fox等研究表明，高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白和載脂蛋白B水平升高是最佳的預(yù)測(cè)靜脈橋血管病變的危險(xiǎn)因素。高血壓和橋血管管腔不規(guī)則導(dǎo)致的血流紊亂是橋血管內(nèi)膜局灶及彌漫性增生的主要危險(xiǎn)因素[6]；糖尿病高胰島素血癥患者血管壁脂質(zhì)合成和攝取增加，膽固醇清除減少，血管壁平滑肌細(xì)胞增殖。其它因素如吸煙、女性、高同型半胱氨酸血癥、血漿纖維蛋白原水平升高等也被證實(shí)與橋血管病變相關(guān)。

3 橋血管病變預(yù)防

3.1 藥物 血栓形成、血管內(nèi)膜增厚及粥樣硬化在橋血管病變中占主導(dǎo)作用。研究發(fā)現(xiàn)，長期使用他汀類藥物及β受體阻滯劑可以減少橋血管內(nèi)膜增生[7]。阿司匹林通過抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，可減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化成血栓素A2（TXA2），此外，阿司匹林也抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集Ⅱ相釋放；氯吡格雷和替格瑞洛是血小板膜上ADP受體拮抗劑。這些抗血小板藥物可減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板激活引起的移植血管內(nèi)血栓形成。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）通過減少AngⅡ的生成，抑制SMC增生和基質(zhì)蛋白合成，減輕血管損傷后的增生反應(yīng)。

3.2 no-touch技術(shù) 外科手術(shù)操作過程中，對(duì)大隱靜脈牽拉的機(jī)械性損傷以及粗暴的剝離手法可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮功能破壞，從而加速了橋血管病變。滋養(yǎng)血管破壞后加劇了血管壁的缺氧損傷、移植靜脈的內(nèi)膜增生以及動(dòng)脈硬化。no-touch技術(shù)是一種保留了血管外膜和血管周圍組織，同時(shí)避免了擴(kuò)張靜脈操作的大隱靜脈獲取技術(shù)。與傳統(tǒng)操作相比，no-touch技術(shù)靜脈管壁滋養(yǎng)血管保存較好，從而提高了橋血管的遠(yuǎn)期通暢率。血管周圍脂肪組織產(chǎn)生的脂肪源性舒張因子（ADRF）通過影響滋養(yǎng)血管的活性提高橋血管供血[8]，血管周圍脂肪組織可以防止靜脈橋血管彎曲、打折。Samano等[9]一項(xiàng)長達(dá)16年的隨訪顯示，no-touch技術(shù)獲取靜脈橋通暢率為83%，與傳統(tǒng)靜脈橋獲取方法64%的通暢率相比，有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，no-touch技術(shù)獲取靜脈橋通暢率與乳內(nèi)動(dòng)脈相當(dāng)。

3.3 靜脈外支架 將靜脈移植于動(dòng)脈系統(tǒng)后，其管壁所承受壓力突然升高，可致外膜崩解，滋養(yǎng)血管被破壞。外支架可以防止外膜崩解，刺激外膜局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)新滋養(yǎng)血管形成及外膜增生，阻止缺氧所致血管病變。David等[10]的研究顯示，外支架能夠使CABG后1年患者靜脈橋血管內(nèi)膜均勻平滑，減少彌漫性內(nèi)膜增生。靜脈外支架根據(jù)管徑大小分為非限制性和限制性靜脈外支架。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，限制性支架雖然能夠限制血管中膜增厚，卻促進(jìn)血管內(nèi)膜增生及管腔侵占[11]。George等[12]研究表明，在支架直徑相同條件下，微孔支架明顯阻斷了再生微血管穿過支架，不利于新生滋養(yǎng)血管形成。故非限制外支架及較大的支架側(cè)孔是未來選擇的方向。外支架長期存留會(huì)產(chǎn)生異物反應(yīng)，增加了感染風(fēng)險(xiǎn)，并且進(jìn)行性纖維化會(huì)產(chǎn)生血管周限制性改變，生物降解支架應(yīng)運(yùn)而生。與非降解支架橋相比，生物降解支架的優(yōu)勢(shì)可維持到支架降解后。

3.4 基因 現(xiàn)階段，目的基因的選擇主要是抗血小板和血栓形成、維持內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)沉積、抑制炎癥和粥樣硬化等。Gissel等發(fā)現(xiàn)組織因子途徑抑制物（TFPI）基因局部轉(zhuǎn)染可以顯著抑制冠脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后血栓形成和內(nèi)膜增厚。一氧化氮（NO）是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種血管舒張因子，具有抑制血小板聚集、黏附，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移等功能。國內(nèi)王曉明等通過靜脈橋局部轉(zhuǎn)染內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因，重建內(nèi)源性NO功能，使NO在局部釋放，明顯加速了靜脈血管內(nèi)皮再生、抑制了血栓形成。Maguilera等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染組織型金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）基因的大隱靜脈，平滑肌細(xì)胞遷入內(nèi)膜的數(shù)量明顯減少。

基因載體包括病毒載體和非病毒載體，病毒載體包括腺病毒（AD）、腺相關(guān)病毒（AAV）、慢病毒，非病毒載體包括裸質(zhì)粒DNA、寡脫氧核苷酸、小干擾RNA、納米粒子、超聲微泡載體等。腺病毒載體容量大，轉(zhuǎn)染效率高，但轉(zhuǎn)基因表達(dá)時(shí)間短，病毒基因表達(dá)產(chǎn)物細(xì)胞毒性及炎性反應(yīng)大。相較而言，腺相關(guān)病毒載體安全性好，免疫原性低，外源基因表達(dá)時(shí)間長，但需輔助病毒來生產(chǎn)制備，載體容量小，轉(zhuǎn)染效率不高。慢病毒免疫原性低，外源基因整合到細(xì)胞上長期表達(dá)，但具有潛在的產(chǎn)生復(fù)制型慢病毒和致癌風(fēng)險(xiǎn)，安全性有待研究。非病毒載體具有安全、無免疫原性、易制備等特點(diǎn)，應(yīng)用前景廣泛，但轉(zhuǎn)染效率基本都不高。Taniyama等通過超聲微泡載體將p53的cDNA轉(zhuǎn)入球囊損傷大鼠頸動(dòng)脈，使得血管內(nèi)膜和中膜面積的比值顯著降低。納米粒子載體可以使被包裹目的基因免受水解酶降解，使基因在細(xì)胞內(nèi)或周圍組織中長期儲(chǔ)存和釋放，實(shí)現(xiàn)治療疾病目的。胡新華等通過納米粒子介導(dǎo)反義雷帕霉素靶蛋白基因?qū)崿F(xiàn)了抑制移植靜脈內(nèi)膜增生的作用。

4 橋血管病變的治療

4.1 橋血管病變介入治療 橋血管病變介入治療相較于再次搭橋手術(shù)創(chuàng)傷較小，適合于不能耐受再次外科手術(shù)的病人，如合并肺部、腎臟疾病，老年及腫瘤患者。其他病人如動(dòng)脈橋通暢，開胸可能損傷動(dòng)脈橋，缺血區(qū)域較小或者沒有可用的橋血管材料的患者也是介入治療的適應(yīng)癥[13]。對(duì)于橋血管急性閉塞，GUSTO等幾個(gè)大型試驗(yàn)證明，橋血管溶栓治療后TIMI3級(jí)血流僅為31.7%，溶栓效果差，但經(jīng)皮冠脈球囊成形術(shù)（PTCA）效果也不太理想。相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示局限性靜脈橋血管病變，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）較單純PTCA效果好，成功率高。同時(shí)，橋血管PCI不建議預(yù)擴(kuò)張。Leborgne等研究顯示直接PCI減少了肌酸激酶同工酶（CKMB）的升高和非Q波性心肌梗死的發(fā)生。根據(jù)2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南建議，對(duì)于CABG后橋血管病變，如技術(shù)可行建議行原位冠脈介入治療，如技術(shù)不可行或不成功，可行狹窄橋血管介入治療。Chrysostomos等[14]隨訪220例CABG術(shù)后接受PCI治療的患者，隨訪中位時(shí)間36個(gè)月，發(fā)現(xiàn)靶血管需再次血運(yùn)重建率在橋血管介入組和原位血管介入組分別為12.5%和3.6%，需再次血運(yùn)重建的原因主要為支架內(nèi)再狹窄，同時(shí)中位生存時(shí)間橋血管介入組和原位冠脈介入組分別為315個(gè)月和372個(gè)月，總體來說橋血管介入治療長期預(yù)后較差。Zajac等[15]一項(xiàng)12個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)CABG術(shù)后PCI可明顯改善患者癥狀及提高生活質(zhì)量，保守治療組心衰導(dǎo)致的住院率較高；心血管事件的發(fā)生率橋血管介入組和原位冠脈介入組并無差別，但橋血管介入組再狹窄率明顯高于原位冠脈支架組，分別為35%和13.7%。在橋血管支架選擇上，意見尚不統(tǒng)一。Hougaard等[16]研究發(fā)現(xiàn)藥物涂層支架較裸金屬支架并未改善橋血管介入患者的全因死亡率和支架病變。Ahmad等[17]研究表明在靜脈橋直徑小于3.5 mm或再狹窄風(fēng)險(xiǎn)較高，如病變較長和糖尿病患者，首選藥物涂層支架而非裸金屬支架。橋血管病變介入治療圍術(shù)期并發(fā)癥較CABG少，但橋血管遠(yuǎn)端栓塞多見，無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率高，遠(yuǎn)端保護(hù)裝置可降低遠(yuǎn)端栓塞及心臟事件的發(fā)生。Cohen等實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)用Guardwire遠(yuǎn)端保護(hù)裝置后，主要心血管不良事件率從16.5%降至9.6%，無復(fù)流率由9%降至3%。

4.2 再次CABG 再次CABG適用于橋血管病變，上次手術(shù)未完全血管化，冠脈原位血管病變進(jìn)展。尤其適用于前降支供血區(qū)域或供血區(qū)域較大的橋血管病變。左主干或三支病變但沒有通暢橋血管，非手術(shù)治療會(huì)導(dǎo)致致殘性心絞痛的病人也是首選再次外科手術(shù)治療[18]。但再次手術(shù)并發(fā)癥多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高。Alexiou等[19]在對(duì)113例CABG后心肌梗死患者長達(dá)3年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，藥物保守治療、介入治療及手術(shù)治療住院死亡率分別為10%、4.0%、5.3%，主要心血管不良事件發(fā)生率分別為34%、36%、13.2%，手術(shù)治療不良事件發(fā)生率明顯下降，同時(shí)手術(shù)治療心絞痛復(fù)發(fā)率明顯減少。

4.3 其它治療 對(duì)于缺血區(qū)沒有足夠灌注血管的大面積心肌缺血患者，不適宜行介入治療或CABG，激光心肌血運(yùn)重建術(shù)不失為一種有效方法。Sansone等[20]造影顯示激光心肌血運(yùn)重建術(shù)后10年，無冠脈供血區(qū)仍有明顯通道供應(yīng)血流。對(duì)于終末性缺血性心臟病，心臟移植是最終治療方案。

5 結(jié)語

橋血管病變的治療，不管是介入還是再次手術(shù)，風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥均較高，預(yù)防是關(guān)鍵，隨著對(duì)冠脈橋血管狹窄機(jī)制及對(duì)應(yīng)預(yù)防及治療的研究進(jìn)展，多因素綜合防控，多技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，未來橋血管通暢率會(huì)進(jìn)一步提高。

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