氫氣對心血管相關(guān)疾病的影響

鄭旻，王含伊，楊巍

氫氣，空氣中的固有成分之一。氫氣的獲取主要通過電解水及金屬鎂與水的氧化還原反應(yīng)生成。氫氣既往被認(rèn)為是惰性氣體，隨著氫氣的抗氧化能力的發(fā)現(xiàn)[1]，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)氫氣的各種生物學(xué)作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，氫氣對氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡、自噬等都有一定的抑制作用。心血管相關(guān)疾病，如心肌缺血再灌注、心肌梗死、心臟移植等，發(fā)生氧化應(yīng)激等作用，氫氣對心血管相關(guān)疾病的影響目前研究尚少。本綜述旨在總結(jié)有關(guān)氫氣在心血管相關(guān)疾病中的影響作用及其機制的闡述。

1 氫氣的作用機制

1.1 氫氣的抗氧化作用 自由基在生物體內(nèi)，可分為活性的氧自由基和活性氮自由基?；钚匝踝杂苫ǔ蹶庪x子、羥自由基、過氧化氫等?；钚缘杂苫煞譃橐谎趸⒍趸瓦^氧亞硝基等。研究表明，氫氣作為外源性的抗氧化劑可直接減少羥自由基[2]。同時，氫氣可可直接減少過氧亞硝基水平[3]。并且氫氣能夠降低氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)如丙二醛（MDA），4-羥基壬烯酸（4-HNE）及8-羥化脫氧鳥苷（8-OHDG）的表達(dá)。另外，人血紅素加氧酶-1（HO-1），超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT）、髓過氧化物酶（MPO）、核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）等基因被氫氣所影響，調(diào)整氧化應(yīng)激[4]。

1.2 氫氣的抗炎作用 氫氣可以通過直接調(diào)整炎癥相關(guān)因子白細(xì)胞介素（IL）相關(guān)的IL-1、IL-6、IL-10、IL-12；核因子B（NF-B）；腫瘤壞死因子α-（TNF-α）；干擾素-r（INF-r）；細(xì)胞間黏附分子-1（CAM-1）；前列腺素-2（PGI-2）和血清高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）等來抑制炎癥[5]。氫氣也可對肝臟相關(guān)激素成纖維細(xì)胞生長因子-21（FGF-21）的上調(diào)，間接抑制炎癥反應(yīng)[6]。

1.3 氫氣的抗凋亡作用 氫氣可促進抗凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤基因-2（Bcl-2）的表達(dá)，氫氣可以抑制凋亡前體因子含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-3,8,12等凋亡蛋白的表達(dá)[7]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究顯示，氫氣能夠調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中GRP78、Caspase-12及CHOP相關(guān)蛋白的表達(dá)，進而抑制凋亡[8]。

1.4 氫氣的抗自噬作用 研究表明，氫氣能使心肌細(xì)胞ATP生成增加，AMPK信號通路抑制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞AMPK蛋白表達(dá)，減少Mtor表達(dá)，導(dǎo)致PI3K的抑制，阻止PI3K與Beclin1結(jié)合形成復(fù)合物，減少下游LC3蛋白，從而抑制心肌自噬[9]。

2 氫氣對心血管相關(guān)疾病的影響

2.1 氫氣對心肌缺血再灌注的影響 羥自由基（OH-）是目前氧化作用最強的氧化劑，體內(nèi)尚無有效的抗羥自由基的內(nèi)源性抗氧化劑；過氧亞硝基（ONOO-）是一種強有力的氧化劑，它可與DNA、蛋白質(zhì)和脂類等反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。氫氣能夠減少羥基自由基（-OH）及過氧亞硝基（ONOO-）,卻不會影響心臟保護機制中相關(guān)活性氧的表達(dá)，如：過氧跟（O2-）及過氧化氫（H2O2）。研究顯示，氫氣能夠顯著降低左心房血液中PH值。氫氣能夠降低丙二醛（MDA），升高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。細(xì)胞凋亡可通過TUNEL及線粒體吸光度的降低測定。凋亡相關(guān)因子Caspase-9、TNF-α及Caspase-8在氫氣治療后，表達(dá)下降。氫氣治療，可以使得缺血再灌注的P-38及P-JUNK的磷酸化降低。相關(guān)研究顯示，氫氣可改善心肌缺血再灌注損傷[10]。

2.2 氫氣對心肌梗死的影響 心肌梗死的治療，早期開通罪犯血管非常重要。研究發(fā)現(xiàn)，富氫鹽水減少MDA與8-羥基脫氧鳥苷濃度，增強超氧化物歧化酶和Na+-K+-ATPase活性，降低Ca2+-ATPase活性，并降低血清中的IL-6和TNF-α水平，上述指標(biāo)的改變，表明氫氣可減少相關(guān)氧化應(yīng)激、凋亡等不利因素的表達(dá)。富氫鹽水處理后，CK-MB和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性降低，梗死面積減少。心梗模型中，無序的心肌纖維形成和浸潤的炎性細(xì)胞被富氫鹽水的干預(yù)后，得到改善。富氫鹽水，能夠延緩非梗死區(qū)的心肌肥厚[11]。

2.3 氫氣對心臟移植的影響 心臟移植，是針對晚期充血性心力衰竭和嚴(yán)重冠狀動脈疾病的主要外科移植手術(shù)。富氫器官保存液可以抑制同種異體移植的炎性細(xì)胞浸潤和前炎癥細(xì)胞因子和趨化因子。上調(diào)趨化因子CCL-2、MDA。 此外，氫氣抑制上調(diào)TNF-α，富氫水誘導(dǎo)HO-1表達(dá)，激活線粒體生成，防止ATP耗盡[12]。

近年來，國內(nèi)的相關(guān)實驗表明，富氫器官保存液能使心臟組織的MDA降低，SOD升高，移植心臟的心功能改善[13]。給予受體口服富氫鹽水，可減少炎癥的產(chǎn)生，提高移植心肌的存活[14]。

2.4 氫氣對高血壓的影響 氫水處理原發(fā)性高血壓動物可以緩解其血管功能障礙，包括主動脈肥大和內(nèi)皮功能，對血壓無明顯影響，但可明顯改善壓力感受器反射功能。氫水可以降低高血壓患者的氧化應(yīng)激作用，促進SOD、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶（CAT）表達(dá)，抑制NADPH氧化酶。另外，氫水可以抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)及NFкB的活化，促進線粒體功能，包括ATP形成和膜的完整性。盡管氫水對一氧化氮的生成量無明顯影響，但可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)。促進二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）表達(dá)，說明其對內(nèi)皮細(xì)胞功能有一定改善作用[15]。高血壓的靶器官損害如腦損傷，氫氣治療對其也有一定的預(yù)防作用[16]。

2.5 氫氣對肺動脈高壓的影響 肺動脈高壓（PAH）是預(yù)后極差的一類疾病?；颊呔哂醒鲃恿W(xué)不穩(wěn)定性，此類患者多合并低氧血癥和右側(cè)心室功能障礙。PAH的當(dāng)前藥物治療包括前列腺素，內(nèi)皮受體拮抗劑及和磷酸二酯酶抑制劑。 雖然這些治療有助于改善氧合和血液動力學(xué)穩(wěn)定性，PAH預(yù)后仍較差。

口服富氫鹽水組和注射富氫水組相比，其平均肺動脈壓，右心室重量和右心室肥厚指數(shù)都有明顯好轉(zhuǎn)，其結(jié)果無明顯差異，肺部炎癥反應(yīng)、心房利鈉因子、3-硝基酪氨酸含量和細(xì)胞間黏附分子1也顯著下降。兩組之間無明顯差異，氫氣的肺動脈高壓患者的保護作用，與抗氧化能力和減少肺部抗炎作用有關(guān)[17]。分子氫代表一種新的和潛在的有效治療PAH。吸入氫已被用于預(yù)防減壓病和動脈血栓海上潛水。 除了吸入和口服遞送，分子氫也可以靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)。 它對人類的副作用仍然存在未知[18]。

2.6 氫氣對糖尿病型心肌病的影響 糖尿病型心肌病是糖尿病患者心肌病的一種，可導(dǎo)致患者心力衰竭。盡管用氫水治療糖尿病小鼠沒有顯著影響血糖水平，但是顯著減弱心臟肥大和減少心房利尿因子和β-肌球蛋白重的表達(dá)鏈；它減輕了心臟纖維化和減少膠原Ⅰ和Ⅲ，轉(zhuǎn)化生長因子β，α-平滑肌肌動蛋白和骨橋蛋白的表達(dá)；它降低心臟caspase-3活性和bax/bcl-2的比例。此外，它被發(fā)現(xiàn)氫水處理減輕氧化應(yīng)激，抑制炎癥和減弱的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鏈球菌素糖尿病小鼠心臟中的應(yīng)激。此外，氫水處理抑制活化的Jun NH2-末端激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)和核因子κB在心臟中的信號傳導(dǎo)，以改善心功能。因此，氫氣對糖尿病型心肌病有一定的抑制作用[19]。

2.7 氫氣對血脂的影響 高脂血癥是冠心病的獨立危險因素，因此對冠心病來說，控制血脂尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食的小鼠模型，給予富氫鹽水10周后，血清總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低，同時，富氫鹽水能夠抑制LDL氧化；抑制內(nèi)皮細(xì)胞的TNF-α誘導(dǎo)凋亡機制[20]。由此可見，氫氣對血脂及其所引起的代謝綜合征和冠心病有一定的預(yù)防意義。

2.8 氫氣對心搏驟停的影響 心臟驟停后腦損傷是心搏驟?；颊咚劳龅淖钪匾蛑?。在該實驗中，用電流刺激引發(fā)小鼠發(fā)生室顫，然后給予心肺復(fù)蘇，在此小鼠模型中，機械通氣時給予吸入1.3%氫氣氣體，心臟驟停后主要是測定腦功能的恢復(fù)。與能夠降低再灌注損傷的低溫治療相比，氫氣，具有良好的膜穿透性，能夠透過血腦屏障，能夠更好的改善缺血再灌注損傷[22]。吸入氫氣，可明顯提高其生存率。這與氫氣能夠減弱心肺復(fù)蘇后炎癥反應(yīng)，降低全身炎癥反應(yīng)（SIRS）的發(fā)生率有一定的關(guān)系[23]。

2.9 氫氣對睡眠呼吸暫停綜合征所致左心室重構(gòu)的作用 睡眠呼吸暫停綜合征所致的間歇性缺氧，可以增加超氧化物生產(chǎn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，加速左心室重塑。間歇性缺氧顯著增加LDL的血漿水平和左室心肌中4-HNE的含量。它還可上調(diào)TNF-α，IL-6和腦鈉肽的mRNA表達(dá)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，線粒體變性和間質(zhì)纖維化。氫氣干預(yù)組的心臟重量較對照組，顯著減少，左室射血分?jǐn)?shù)也有所改善。氫氣的干預(yù)使得BNP、MHC Mrna表達(dá)明顯下降，氫氣能顯著減少c-fos和c-jun Mrna的表達(dá)[24]。由此可見，氫氣對左心室重構(gòu)也有一定的改善作用。

3 展望

氫氣有很好的通透性，能夠滲透細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞內(nèi)部的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等靶點部位。氫氣具有低毒性作用，使氫氣的廣泛應(yīng)用有更好的推動作用。氫氣醫(yī)學(xué)，是一個新開發(fā)的科學(xué)領(lǐng)域，目前大量的研究證明，氫氣，在心肌缺血再灌注、心肌梗死、心臟移植、高血壓、肺動脈高壓、糖尿病型心肌病、血脂、左心室重構(gòu)等有一定保護作用。

氫氣是一種新型抗氧化劑，成本較低，制作方法較為簡便，其在心血管相關(guān)疾病上的應(yīng)用備受期待。但目前多局限于動物及細(xì)胞實驗上。氫氣醫(yī)學(xué)廣泛應(yīng)用于心血管相關(guān)疾病的道路，需要我們付諸更多的研究。

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