術(shù)中放療技術(shù)在高級別膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用前景

潘 灝，王漢東，孫康健

（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇南京210002）

術(shù)中放療技術(shù)在高級別膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用前景

潘 灝，王漢東，孫康健

（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇南京210002）

高級別膠質(zhì)瘤具有增殖快、易復(fù)發(fā)等特點，臨床上即使采取最大范圍切除及術(shù)后放療加同步輔助化療，以及抗血管治療、免疫治療等眾多新技術(shù)，治療效果依然不佳.高級別膠質(zhì)瘤的原位復(fù)發(fā)多為治療失敗的重要原因.術(shù)中放療技術(shù)可以在術(shù)中針對瘤床或殘存腫瘤進行直視下的精確單次大劑量照射，對于腫瘤原位復(fù)發(fā)控制具有較好的效果，目前在多種腫瘤中已有廣泛的應(yīng)用.本文就術(shù)中放療技術(shù)作一簡介，并對其在膠質(zhì)瘤治療中的理論基礎(chǔ)、應(yīng)用現(xiàn)狀及前景進行文獻回顧.

術(shù)中放療；膠質(zhì)瘤；原位復(fù)發(fā)

0 引言

高級別膠質(zhì)瘤主要包括膠質(zhì)母細胞瘤（glioblas?tomas，GBM）和間變性星形細胞瘤（anaplastic astro?cytomas，AA）、間變性少突星形細胞瘤（anaplastic oli?goastrocytomas，AOA）及間變性少突細胞瘤（anaplas?tic oligodendrogliomas，AO）.據(jù)美國腦腫瘤注冊中心（Central Brain Tumor Registry of the United States， CBTRUS）在2008～2012年間的統(tǒng)計數(shù)據(jù)指出，GBM在所有顱腦惡性腫瘤中的比例為46.1%［1］.盡管目前臨床上對GBM采取如多模態(tài)MRI、術(shù)中磁共振導(dǎo)航、術(shù)中喚醒、熒光導(dǎo)航等多種技術(shù)輔助手術(shù)以實現(xiàn)保證安全情況下的最大范圍切除腫瘤，并輔以術(shù)后放療及替莫唑胺（TMZ）同步輔助化療，加上抗血管治療、免疫治療、靶向藥物治療等新型治療方案的實施，但是惡性膠質(zhì)瘤的臨床預(yù)后仍不盡如人意，其中GBM的2年生存率僅為15.2%，AA為44.0%，而AO則為89.5%［1］.其中膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，尤其是原位復(fù)發(fā)成為腫瘤控制不佳的重要原因.術(shù)中放療技術(shù)（intraopera?tive radiotherapy，IORT）可在手術(shù)過程中對殘余腫瘤或瘤床進行局部單次大劑量照射，在惡性腫瘤的原位復(fù)發(fā)控制中有較好的應(yīng)用前景.本文擬對術(shù)中放療技術(shù)在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景進行回顧.

1 IORT技術(shù)現(xiàn)狀

IORT技術(shù)是在手術(shù)治療過程中使用放療設(shè)備對腫瘤瘤床、殘存灶和淋巴引流區(qū)等部位施行近距離單次大劑量照射的一種放療方法.由于其可以在術(shù)中直視下對術(shù)區(qū)殘留病灶或者周邊瘤床進行單次大劑量的精確照射，因此自其問世以來一直受到臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注.現(xiàn)有的可進行IORT治療的設(shè)備包括低能X射線系統(tǒng)［2］、電子束系統(tǒng)［3］等.低能X射線系統(tǒng)的典型范例為蔡司公司的Intrabeam系統(tǒng)，其設(shè)備移動方便，小型直線加速器提供50Kv的低能X射線，給予10～20 Gy的治療劑量，能夠滿足多種腫瘤的術(shù)中瘤床放療，且對手術(shù)室環(huán)境的改造要求較低，但照射時間需20～40 min.而電子束系統(tǒng)則是利用高能電子射線直接照射，其優(yōu)點在于照射時間短，僅需數(shù)分鐘就能夠提供4～12 MeV的照射強度，90%的等劑量區(qū)域在13～24 mm.缺點在于需要對手術(shù)室進行適當改造，設(shè)備相對笨重，對照射角度有一定要求.目前常見的電子束系統(tǒng)包括意大利的Liac系統(tǒng)、Novac7系統(tǒng)以及美國的Mobetron系統(tǒng).術(shù)中放療技術(shù)在多種腫瘤的臨床治療中均得到廣泛應(yīng)用，如乳腺癌［4］、婦科及生殖系統(tǒng)腫瘤［5］、胰腺腫瘤［6］、脊柱轉(zhuǎn)移瘤［7］、膠質(zhì)母細胞瘤［8］等，并有多個臨床試驗正在進行，如針對乳腺癌的TARGIT?A［9］、ELIOT［3］及針對膠質(zhì)母細胞瘤的INTRAGO［8］等.

2 術(shù)中放療在膠質(zhì)瘤中應(yīng)用的理論基礎(chǔ)

惡性膠質(zhì)瘤，尤其是膠質(zhì)母細胞瘤，其生物學(xué)行為的特征是高增殖能力、高浸潤性生長.由于腫瘤周邊的腦組織被腫瘤細胞浸潤，因此瘤床周邊被認為是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的高危區(qū)域.文獻也證實，膠質(zhì)母細胞瘤即使經(jīng)過磁共振證實的全切除及標準放化療方案的輔助治療，復(fù)發(fā)也多數(shù)位于瘤周區(qū)域［10］.現(xiàn)有的治療方案中針對腫瘤原位復(fù)發(fā)控制的技術(shù)有限，目前進入臨床的主要是卡莫司汀緩釋貼片（carmustine wafer）［11］、利用碘125的間質(zhì)照射放療和常規(guī)外照射中的調(diào)強適形技術(shù).卡莫司汀緩釋貼片被證實可以延長無進展生存期，但是對總存活期無明顯延長［11］.而碘 125粒子間質(zhì)放療也被證實無法延長生存期［12］.與常規(guī)外照射相比，IORT可在直視下直接破壞無法切除和術(shù)后殘留的腫瘤組織，可部分甚至完全避開照射量限制敏感組織，故可增加對局部瘤床的有效照射量而不對正常組織造成明顯損傷.

術(shù)后的常規(guī)外照射是在術(shù)后四周左右進行，這一時間間隔有利于手術(shù)切口的愈合，避免了放療導(dǎo)致的切口愈合不良等并發(fā)癥.但是對于高級別膠質(zhì)瘤來說，手術(shù)與放療之間的間隔是殘余腫瘤快速增長的機會，利用溴脫氧尿苷對腫瘤組織進行染色標記，結(jié)果提示膠質(zhì)母細胞瘤的潛在倍增時間可能僅為4.2±2.3天［13］.臨床也不乏因此而導(dǎo)致腫瘤原位快速復(fù)發(fā)進而失去放療機會的病例.既往研究也證實，隨著放療時間每推遲一周，死亡風(fēng)險增加8.9%，而放療推遲6周，理論上中位生存期縮短約11周［11］.而IORT技術(shù)是在手術(shù)中腫瘤切除滿意后立刻進行，單次大劑量的局部照射可以有效抑制殘留腫瘤細胞的增殖，并且避免了對頭皮傷口等敏感區(qū)域的照射.

與常規(guī)外照射相比，IORT可以在術(shù)中腫瘤切除滿意后直視下即刻進行照射，既避免了對周邊重要結(jié)構(gòu)的可能損傷，也縮短了放療與手術(shù)治療之間的時間間隔，因此在理論上有著無法替代的優(yōu)勢.

3 IORT技術(shù)在神經(jīng)腫瘤中的應(yīng)用歷史及現(xiàn)狀

3.1 治療效果研究IORT技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中應(yīng)用的文獻報道最早可見于1984年，是對一例GBM的患兒進行了1500 rad的術(shù)中照射［14］.后繼Matsutani等［15］報道對30例GBM患者進行IORT治療（平均劑量18.3 Gy），術(shù)后輔以平均劑量58.5 Gy的常規(guī)外照射，中位生存期達119周，兩年存活率達61%.Ortiz等［16］也報道了17例高級別膠質(zhì)瘤患者接受IORT治療的效果，發(fā)現(xiàn)AA和GBM患者的1年存活率分別為76%和56%，并且未出現(xiàn)IORT相關(guān)的嚴重并發(fā)癥.Usychkin等［17］在2013年報道了IORT在17例新發(fā)GBM和15例復(fù)發(fā)GBM患者中治療的效果，給予的平均照射劑量分別為12.5 Gy和10 Gy，術(shù)后接受常規(guī)外照射，其中位總生存期分別為14個月（新發(fā)GBM）和10.4個月（復(fù)發(fā)GBM）.但是早期研究多為回顧性研究，缺乏對照或隨訪資料不完整，其結(jié)果多提示術(shù)中放療技術(shù)適用于神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，但是對生存期等預(yù)后指標影響不顯著［18］.Fujiwara等［19］對20例膠質(zhì)瘤患者給予20～25 Gy的術(shù)中照射，術(shù)后輔以常規(guī)外照射，與單純外照射組相比，術(shù)中放療組的平均生存期延長4個月，但是該研究未在兩組間對腫瘤切除程度及WHO級別進行分析，且樣本例數(shù)較小，故結(jié)果可靠性值得商榷.后續(xù)報道也發(fā)現(xiàn)，對GBM患者給予10～20 Gy的術(shù)中照射劑量，局部病灶控制良好，平均生存期比未進行術(shù)中放療組略有延長，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義［20－22］.但一項針對光動力療法（photodynamic therapy，PDT）治療GBM的研究發(fā)現(xiàn)，與單獨進行PDT相比，IORT與PDT結(jié)合能夠延長GBM患者的生存期達40周左右，但是單獨IORT治療對生存期影響有限.除了對于原發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤外，對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，與全腦放療相比，IORT治療對于轉(zhuǎn)移瘤原位復(fù)發(fā)的控制效果與全腦放療相當，中位生存期也無明顯差異，但是容易出現(xiàn)遠隔部位的轉(zhuǎn)移及腦膜轉(zhuǎn)移病變［23］.提示IORT作為GBM等顱內(nèi)惡性腫瘤的輔助治療，在不增加嚴重并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，能夠加強對原位腫瘤復(fù)發(fā)的控制效果，縮短治療時間，保證患者生存質(zhì)量，是一種可供選擇的重要治療手段.

3.2 放射劑量研究針對兒童的室管膜瘤，一項一期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例幕上系統(tǒng)的初發(fā)室管膜瘤和8例既往接受過放射治療的四腦室復(fù)發(fā)室管膜瘤，手術(shù)過程中接受10 Gy的術(shù)中放療，中位隨訪16個月，8例實現(xiàn)腫瘤局部控制，僅3例出現(xiàn)放射性壞死.因此作者認為對于兒童復(fù)發(fā)腫瘤，即使既往接受過放療，給予10 Gy的術(shù)中照射劑量，照射深度控制在2 mm是安全可靠的［24］.但是既往研究設(shè)定的劑量范圍多為10～20 Gy，均為經(jīng)驗性設(shè)置，而缺乏隨機對照臨床研究或劑量爬坡實驗驗證.目前利用Intrbeam系統(tǒng)的一項多中心的一期劑量爬坡實驗INTRAGO正在進行［8］.Giordano等［8］篩選50歲以上KPS評分大于50分的經(jīng)術(shù)中冰凍切片證實的幕上GBM患者，利用低能量射線（50 Kv）進行IORT的劑量爬坡實驗，評估劑量相關(guān)毒性包括傷口愈合困難或感染、IORT相關(guān)的出血或缺血以及需要外科干預(yù)或提前終止常規(guī)外照射的癥狀性放射性腦壞死，實驗的第二目標是IORT對無進展生存期及生存時間的影響.這一實驗是在替莫唑胺時代的第一個前瞻性IORT臨床實驗，并且使用Intra?beam的球形照射源，照射野能夠更好地貼合瘤腔的復(fù)雜形態(tài)，因此預(yù)期能夠得到較好的安全劑量及臨床效果，其結(jié)果對于指導(dǎo)IORT在GBM的規(guī)范化治療有著重要意義.

3.3 IORT相關(guān)并發(fā)癥IORT的早期臨床研究有較多的感染、出血、嚴重腦水腫等并發(fā)癥報道［18－19］，這一現(xiàn)象可能與早期術(shù)中放療設(shè)備有關(guān).由于早期的術(shù)中放療多是手術(shù)切除滿意后將患者轉(zhuǎn)運至加速器所在房間進行照射，這一轉(zhuǎn)運過程增加了感染等相關(guān)風(fēng)險.隨著術(shù)中放療設(shè)備的更新?lián)Q代，手術(shù)與放療可以同在手術(shù)室中進行，感染、出血等并發(fā)癥有所下降.而放射性壞死等并發(fā)癥在IORT組與常規(guī)放療組之間多個研究均未見顯著差異［17－18，22］，提示IORT作為一種較為安全的治療方式，值得進一步研究和探討.

4 展望

由于IORT技術(shù)能夠在術(shù)中即刻進行早期的放射治療干預(yù)，對原位復(fù)發(fā)具有良好的控制效果，可以縮短治療時間，且沒有增加嚴重并發(fā)癥，因此在神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中具有一定的優(yōu)勢.目前受昂貴的術(shù)中放療設(shè)備的影響，該技術(shù)在國內(nèi)開展并不普遍.但是隨著設(shè)備和技術(shù)的逐漸普及，IORT在膠質(zhì)瘤治療中的作用也越來越受到重視.在今后的臨床研究中，仍需要進行多中心、隨機性的前瞻性研究來進一步驗證IORT對膠質(zhì)瘤的治療效果，并進一步明確放療劑量及方式，逐步規(guī)范相應(yīng)治療流程，給患者帶來最大的效益.

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Application prospect of intraoperative radio?therapy in high grade glioma

PAN Hao，WANG Han?Dong，SUN Kang?Jian
Department of Neurosurgery，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，Nanjing 210002，China

The prognosis of high grade glioma is still very poor even through standard surgery，radiotherapy and chemotherapy.The most important reasons of treatment failure for high grade glioma is in situ recurrence.Intraoperative radiotherapy provides precise high dose irradiation directly to tumor bed after tumor resection，which has been proved to be effective in control of tumor recur?rence in situ.Here we briefly introduce the intraoperative radio?therapy and review its theoretical basis，application and prospect in high grade glioma treatment.

intraoperative radiotherapy；glioma；in situ recur?rence

R739.41

A

2095?6894（2017）07?77?03

2017－04－14；接受日期：2017－04－30

國家自然科學(xué)基金青年項目（81402072）；江蘇省自然科學(xué)基金青年項目（BK20140732）；57批中國博士后科學(xué)基金面上資助（2015M572716）

潘 灝.博士，副主任醫(yī)師.研究方向：神經(jīng)腫瘤的化療耐藥.E?mail：panhao＿nz＠163.com

王漢東.博士，教授，主任醫(yī)師.研究方向：神經(jīng)腫瘤的綜合治療.E?mail：njhdwang＠hotmail.com