慢性阻塞性肺疾病的早期診斷

苑學(xué)愚，田 光

慢性阻塞性肺疾病的早期診斷

苑學(xué)愚，田 光

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種嚴重影響人類健康的疾病，且其發(fā)病率逐年上升，而COPD的早期診斷可能對于防止疾病進一步惡化及隨后眾多并發(fā)癥的出現(xiàn)具有重要意義。因此，為探討COPD早期診斷的方法及其意義，作者綜合分析近幾年關(guān)于COPD早期診斷的國內(nèi)外文獻，為日后人們認識、診斷和治療COPD提供新思路。

慢性阻塞性肺疾病；早期診斷

慢性阻塞性肺病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)定義慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的常見病。其氣流受限呈進行性發(fā)展，且不完全可逆，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或者有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。香煙和有毒氣體的暴露是COPD發(fā)生的主要原因。近年來，COPD的發(fā)病率和病死率呈不斷上升趨勢，并給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔[2]。COPD的早期臨床癥狀輕微，可能會出現(xiàn)輕微的呼吸困難，慢性咳嗽、咳痰，也可能沒有任何癥狀。目前，臨床上確診的此病多數(shù)為疾病的中晚期，肺部結(jié)構(gòu)已發(fā)生不可逆改變[3]。而早期COPD與已經(jīng)明確診斷的COPD是不同的，早期COPD患者氣道阻塞顯著可逆，所以推測能夠通過早期診斷和治療COPD，患者可減緩肺功能損傷這一進程，但該疾病早期很少有明顯癥狀，且極易與支氣管哮喘、慢性支氣管炎等疾病混淆。另外，很多COPD吸煙患者認為早期可能出現(xiàn)的輕度呼吸困難和慢性咳嗽是隨著年齡增加出現(xiàn)的正常癥狀，因此不去醫(yī)院就診。COPD臨床漏診率高，流行病學(xué)研究表明潛在的未診斷的COPD患者占比在西方和亞洲達3%～15%[4]。因此，提高COPD早期診斷的方法成為目前研究領(lǐng)域中的熱點。作者總結(jié)近些年國內(nèi)外的相關(guān)文獻，望能為日后COPD的研究提供一定幫助。

1 COPD篩查問卷結(jié)合手提式肺功能測定裝置

肺功能檢查是臨床中測定COPD診斷評價的金標準。因肺功能測定方法的變異性小，具有較高的重復(fù)性，檢測標準客觀，對確定氣流受限有重要意義。在吸入支氣管擴張劑后，第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)＜0.7，表明存在持續(xù)氣流受限。雖然肺功能測定是COPD診斷中的重要方法，然而國內(nèi)外肺功能檢測法中并未在COPD的早期診斷中普及，因為使用肺功能測定法檢查每一個具有COPD高危因素的患者不僅是人力而且是時間上的巨大消耗，這使得很大程度地降低了檢查效率。

在一些遙遠的沒有條件實施肺功能測定的地方，醫(yī)生選擇使用COPD篩查問卷結(jié)合手提式肺功能測定裝置(handheld spirometric devices，HSDs)的方法來診斷COPD患者[5]。研究表明，COPD篩查問卷與HSDs結(jié)合的方法對COPD診斷比單獨使用其中的某種方法具有更高的早期診斷率[6]。簡單有效的篩查問卷，例如COPD人口篩查問卷(COPD population screener questionnaire，COPD-PS)[7]、COPD診斷分數(shù)[8]都已得到了大力發(fā)展，并且HSDs(手動式COPD-6肺活量儀和PiKo-6肺功能監(jiān)測儀)也顯示可以對具有COPD高危因素的患者提供一個精確的篩查[9-10]。COPD-PS篩查問卷有5個項目，其分值大于4為陽性，并且研究在日本人群中具有較高的敏感性和特異性。有研究表明，采用COPD-PS篩查問卷結(jié)合COPD-6肺活量儀，能夠使患者更清醒地認識他們的肺部癥狀，并且能夠鼓勵其進行早期治療。這種雙重評估方法在COPD的早期診斷中起到了重要作用，并且對COPD的早期臨床治療是很關(guān)鍵的[11]。值得注意的是FEV6被證明是一個以重復(fù)的并且能夠替代FVC的參數(shù)。有數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)EV1/FEV6是一個敏感且明確的試驗，并且在氣流受限診斷中可以作為FEV1/FVC的有效替代[12]。也有研究在相似的兩步方法中，采用國際初級保健氣道組篩查問卷和PiKo-6肺功能監(jiān)測儀代替COPD-PS和COPD-6肺活量儀[10]。

COPD篩查問卷結(jié)合HSDs的雙重評估方法，用于COPD高?；颊叩暮Y查和肺功能測定法篩選特定人群的COPD早期診斷中，可以節(jié)省大量的時間和花費尤其是在吸煙的高?；颊咧小Ｒ虼?，這種方法在COPD的早期診斷中值得推廣。

2 生物標志物檢測在COPD早期診斷中的應(yīng)用

COPD是呼吸道、肺實質(zhì)和肺血管的多種炎性細胞與炎性因子參與的慢性炎癥性疾病，疾病的早期階段以中性粒細胞和T細胞浸潤為主[13]，并且炎癥性標志物可能在疾病的早期階段和預(yù)測評估方面起著關(guān)鍵作用[14]。

血清中系統(tǒng)性炎癥標志物研究有纖維蛋白原、白介素(interleukin，IL)-6、IL-8和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)。其中CRP是一種急性期炎癥蛋白，它可以與其他炎癥分子例如金屬蛋白酶一起參與COPD的發(fā)病過程。有研究表明，血清中CRP的基線水平與肺功能的下降有關(guān)，并且該分子的升高與FEV1的變化相反，其他炎癥標志物如基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-7和基質(zhì)金屬蛋白酶-9也具有類似的變化[15]。IL-8是細胞趨化因子家族中的重要組成部分，也是許多炎性疾病的重要致病因子。IL-8能使局部的炎性細胞增加，參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進甚至加重氣道炎癥反應(yīng)，促進中性粒細胞的炎癥作用，并在一定程度上反映氣道炎癥的嚴重程度[16]。研究表明，CRP、IL-8是早期診斷COPD的一種高特異性指標，對這2項指標進行檢測能提高COPD患者的早期診斷率[17]。但是也有研究表明，CRP、IL-8在COPD和非COPD患者中顯著不同，但這些標志物缺乏特異性[14]。CD64屬于免疫球蛋白超家族成員之一，有報道顯示CD64與常用的炎癥檢測指標白細胞計數(shù)、超敏CRP相比更為明顯、更能識別機體的炎癥反應(yīng)[18]。CD11b是細胞黏附分子整合素家族成員之一，對于炎癥的診斷具有重要意義。研究表明，運用流式細胞術(shù)檢測外周血白細胞CD64、CD11b指數(shù)對于早期診斷COPD急性加重期及判斷感染程度具有較高的臨床應(yīng)用價值[19]。痰樣本檢測也是COPD患者的一項重要診斷方法。它可以自發(fā)產(chǎn)生也可以被誘導(dǎo)。典型COPD患者的痰液中中性粒細胞明顯升高，并且Faner[20]研究表明痰液中中性粒細胞的數(shù)量與GOLD顯著相關(guān)。同時誘導(dǎo)痰中化學(xué)因子的水平尤其CC趨化因子配體2、CXC趨化因子配體8、CXC趨化因子配體1和CC趨化因子配體5的水平在COPD患者中顯著升高，它們對于炎性細胞尤其是中性粒細胞的聚集具有重要作用[21]。8-異構(gòu)前列腺素是一個重要的前列腺素異構(gòu)體，是與氧化損傷相關(guān)的標志物。由于氣道炎癥反應(yīng)中NO水平升高，硝基蛋氨酸被認為是一種活性氮類物質(zhì)產(chǎn)生的一種標志物。有研究表明，8-異構(gòu)前列腺素和硝基蛋氨酸在COPD患者的痰液中升高，并且前者與吸煙和FEV1的下降有關(guān)[22]。

早期的COPD是發(fā)生在生物化學(xué)和分子細胞水平的，因此生物標志物的檢測在COPD的早期診斷中具有重要意義。由于檢測方法的限制，炎性標志物并沒有被廣泛用于COPD的早期臨床診斷中。因此，檢測方法的改進及哪一種炎性標志物更適用于COPD的早期診斷仍然需要大量研究去探索。

3 影像學(xué)技術(shù)在COPD早期診斷中的應(yīng)用

COPD包括結(jié)構(gòu)和功能方面的異常改變，在疾病的診斷上這2個方面通常被獨立研究，然而先進的影像學(xué)技術(shù)可以同時評估疾病的病理學(xué)過程和生理學(xué)結(jié)果。最常被用于研究COPD影像學(xué)技術(shù)有CT、MRI、PET 和 PET/CT。 然而，一些新近發(fā)展的影像學(xué)技術(shù)如光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)和電阻抗斷層成像技術(shù)(electrical impedance tomography，EIT)最近也被用于COPD的研究中。

OCT源于介入肺病學(xué)領(lǐng)域，它是通過支氣管內(nèi)途徑來測定肺結(jié)構(gòu)變化，與B超相似但不是利用聲波而是利用光波通過組織時折射原理成像的一項技術(shù)。與其他影像學(xué)技術(shù)相比，OCT在檢測氣道形態(tài)學(xué)方面更具優(yōu)勢，對于疾病的檢測更具敏感性，它可以區(qū)分氣道內(nèi)的不同組織如黏膜層、黏膜下層、固有層、軟骨、氣管平滑肌和肺泡[23]。因此，OCT可以在支氣管鏡輔助下很好地鑒別病變組織與正常組織。盡管OCT用于COPD診斷方面的研究只有少部分，但OCT是用于測量小氣道結(jié)構(gòu)特征的理想選擇。Kirby等[24]曾報道，在男性COPD患者中使用OCT測定的氣道壁面積和FEV1之間有顯著負相關(guān)；并且目前已發(fā)展出一種新型OCT探針，可以到達末端支氣管[25]。OCT提供潛在性的、重要的小氣道信息的優(yōu)點及隨著技術(shù)的改進，使它有望成為COPD早期診斷的常用手段。

EIT是利用電流通過不同組織時電阻抗不同原理來成像的。它可以測定用力呼氣時潮氣量和FEV1的局部分配。Vogt等[26]詳細描述了EIT在診斷COPD生理學(xué)方面的應(yīng)用。即使在平靜呼吸時EIT可以測定出COPD患者比健康人群具有更大的通氣異質(zhì)性。因此，EIT是在評估COPD局部通氣方面的一項新技術(shù)；同時，它具有簡易、便攜和實時的優(yōu)點，更重要的是與其他常用影像技術(shù)相比EIT與OCT都無輻射。未來還需要更多的研究去評估EIT和OTC在COPD早期診斷中的應(yīng)用價值。

4 其他方法

吸煙是COPD發(fā)生的主要原因，隨著吸煙程度的增加即每天吸煙支數(shù)的增加，呼出氣中CO濃度也隨著升高，在同一吸煙水平，吸煙年限越長呼出氣CO濃度越高，呼出氣CO濃度是吸煙量檢測的重要指標。有研究假設(shè)呼出氣CO濃度測定有助于COPD的早期診斷，但結(jié)果是否定的[27]。其原因可能與普通民眾對COPD認識的缺乏及對COPD重視不夠有關(guān)。因此，有必要在普通民眾中加強對COPD知識的宣傳和專業(yè)醫(yī)生與普通醫(yī)生對COPD信息的共享[28]。關(guān)于COPD早期診斷方法的研究有很多，但是許多研究包括檢查篩查工具精確性的研究都沒有報道過關(guān)于研究對象吸煙量的結(jié)果。雖然呼出氣CO濃度測定法對于COPD早期診斷并不能產(chǎn)生有意義的結(jié)果，但是未來有更多的研究可以通過呼出氣CO濃度測定法測定吸煙量，進一步進行COPD危險分層，也許能夠鑒別出可以從篩查中獲益的不同危險群組。

雖然大多數(shù)人認為COPD的早期診斷對于改善患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量具有重要意義，但是美國預(yù)防服務(wù)工作組提出反對對無癥狀的成人進行COPD的早期診斷[2]。美國預(yù)防服務(wù)工作組認為在癥狀出現(xiàn)之前的COPD的早期診斷并不能改變疾病的進程或改善患者的預(yù)后。并且使用調(diào)查問卷或者肺功能測定篩查早期COPD可以提高健康結(jié)果的證據(jù)并不充分。也沒有研究直接評估COPD早期診斷對疾病的發(fā)病率、病死率與健康相關(guān)的生活質(zhì)量方面的效應(yīng)。另外，不論是否使用篩查問卷，在無癥狀人群中使用篩查性的肺功能測定所需要大量的時間及精力也是不容忽視的。類似地，英國國家健康與卓越護理研究所也反對對無癥狀人群進行COPD的早期篩查，同時GOLD也有相同的主張[29]。然而，以上提議并不適用于具有輕微癥狀和α1-抗胰蛋白酶缺乏病史的人群。對COPD早期的診斷，分別在有輕微癥狀或危險因素史的人群和無癥狀的人群中應(yīng)用的效益還需要更多的臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查進行評估。

[1]Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease，2014[EB/OL].[2016-12-10].http://www.goldcopd.com/.

[2]Guirguis-Blake JM，Senger CA，Webber EM，et al.Screening for chronic obstructive pulmonary disease:evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force[J].JAMA，2016，315(13):1378-1393.

[3]Roberts J，Gaduzo S.Finding the ‘missing millions’:do we need incentives to optimise COPD outcomes?[J].Prim Care Respir J，2013，22(1):12-13.

[4]Shin C，Lee S，Abbott RD，et al.Respiratory symptoms and undiagnosed airflow obstruction in middle-aged adults:the Korean Health and Genome Study[J].Chest，2004，126(4):1234-1240.

[5]Ching SM，Pang YK，Price D，et al.Detection of airflow limitation using a handheld spirometer in a primary care setting[J].Respirology，2014，19(5):689-693.

[6]Yawn BP，Duvall K，Peabody J，et al.The impact of screening tools on diagnosis of chronic obstructive pul-monary disease in primary care[J].Am J Prev Med，2014，47(5):563-575.

[7]Martinez FJ，Raczek AE，Seifer FD，et al.Development and initial validation of a self-scored COPD Population Screener Questionnaire(COPD-PS)[J].COPD，2008，5(2):85-95.

[8]Salameh P，Khayat G，Waked M，et al.Could symptoms and risk factors diagnose COPD?Development of a diagnosis score for COPD[J].Clin Epidemiol，2012，4:247-255.

[9]Gil-Guillén V，Orozco-Beltrán D，Carratala Munuera CV，et al.FUMEPOC:early detection of chronic obstructive pulmonary disease in smokers[J].BMC Public Health，2011，11:413.

[10]Sichletidis L，Spyratos D，Papaioannou M，et al.A combination of the IPAG questionnaire and PiKo-6?flow meter is a valuable screening tool for COPD in the primary care setting[J].Prim Care Respir J，2011，20(2):184-189.

[11]Sui CF，Ming LC，Neoh CF，et al.VitalQPlus:a potential screening tool for early diagnosis of COPD[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2015，10:1613-1622.

[12]Jing JY，Huang TC，Cui W，et al.Should FEV1/FEV6 replace FEV1/FVC ratio to detect airway obstruction?A metaanalysis[J].Chest，2009，135(4):991-998.

[13]Abramson MJ，Perret JL，Dharmage SC，et al.Distinguishing adult-onset asthma from COPD:a review and a new approach[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2014，9:945-962.

[14]Leung JM，Sin DD.Biomarkers in airway diseases[J].Can Respir J，2013，20(3):180-182.

[15]Monta?o M，Sansores RH，Becerril C，et al.FEV1 inversely correlates with metalloproteinases 1，7，9 and CRP in COPD by biomass smoke exposure[J].Respir Res，2014，15:74.

[16]梁少紅，陳瑞，冼慧儀，等.慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6、IL-8、NO 與肺功能關(guān)系的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10(11):45-46.

[17]李玉明，張麗霞.CRP和IL-8的檢測在慢性阻塞性肺疾病中的臨床意義[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2015，28(23):3264-3265.

[18]Tanaka S，Nishino J，Matsui T，et al.Neutrophil CD64 expression in the diagnosis of local musculoskeletal infection and the impact of antibiotics[J].J Bone Joint Surg Br，2009，91(9):1237-1242.

[19]毛衛(wèi)未，江永青，歐陽良良，等.外周血白細胞CD64和CD11b指數(shù)在老年慢性阻塞性肺疾病急性期的早期診斷價值[J].細胞與分子免疫學(xué)雜志，2014，30(11):1201-1204.

[20]Faner R，Tal-Singer R，Riley JH，et al.Lessons from ECLIPSE:a review of COPD biomarkers[J].Thorax，2014，69(7):666-672.

[21]Ravi AK，Khurana S，Lemon J，et al.Increased levels of soluble interleukin-6 receptor and CCL3 in COPD sputum[J].Respir Res，2014，15:103.

[22]Zhu A，Ge D，Zhang J，et al.Sputum myeloperoxidase in chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur J Med Res，2014，19:12.

[23]Coxson HO，Mayo J，Lam S，et al.New and current clinical imaging techniques to study chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2009，180(7):588-597.

[24]Kirby M，Zhang W，Laratta PK，et al.Sex differences inchronic obstructive pulmonary disease evaluated using optical coherence tomography[C]//Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers(SPIE)Conference Series.Baltmore，Maryland:Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers，2014:8927.

[25]McLaughlin RA，Yang X，Quirk BC，et al.Static and dynamic imaging of alveoli using optical coherence tomography needle probes[J].J Appl Physiol(1985)，2012，113(6):967-974.

[26]Vogt B，Pulletz S，Elke G，et al.Spatial and temporal heterogeneity of regional lung ventilation determined by electrical impedance tomography during pulmonary function testing[J].J Appl Physiol(1985)，2012，113(7):1154-1161.

[27]Molinari N，Abou-Badra M，Marin G，et al.Is generalization of exhaled CO assessment in primary care helpful for early diagnosis of COPD?[J].BMC Pulm Med，2015，15:44.

[28]Soriano JB，Zielinski J，Price D，et al.Screening for and early detection of chronic obstructive pulmonary disease[J].Lancet，2009，374(9691):721-732.

[29]Chronic obstructive pulmonary disease in over 16s:NICE guidelines[CG101].National Institute for Health and Care Excellence[EB/OL].[2016-12-12].https://www.nice.org.uk/guidance/cg101.

Early diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease

YUAN Xueyu1，TIAN Guang2
(1.Department of Cadre Health Care， Navy General Hospitol， Beijing 100048， China；2.Department of Medical Administration， Navy General Hospitol， Beijing 100048， China)

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)，whose incidence increased gradually is a severe disease that affects human health.Early diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease might play a significant role for arresting development of disease and continuously emergence of complications.Therefore，to explore methods and significance of early diagnosis of COPD，this review focuses on summarizing the research progress related to early diagnosis of COPD in the last years simultaneously provides new ideas of diagnosis and treatment of COPD in the future.

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)；Early diagnosis

R563

A

2095-3097(2017)05-0313-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.015

全軍保健課題(15BJZ18)

100048北京，海軍總醫(yī)院干部保健科(苑學(xué)愚)，醫(yī)務(wù)部(田 光)

田 光，E-mail:guangtian＠yeah.net

2017-01-05 本文編輯:徐海琴)