微生態(tài)制劑在小兒抗生素相關(guān)性腹瀉防治研究進(jìn)展

黨赫銘，高春燕，屈 暉

微生態(tài)制劑在小兒抗生素相關(guān)性腹瀉防治研究進(jìn)展

黨赫銘，高春燕，屈 暉

近年來，微生態(tài)制劑在小兒抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)的防治中已取得了顯著療效。分析嬰幼兒易發(fā)生AAD的原因及微生態(tài)制劑的作用機(jī)制，微生態(tài)制劑是治療AAD的有效方法。然而，現(xiàn)階段對(duì)微生態(tài)制劑的研究尚不完全，對(duì)微生態(tài)制劑在各種疾病治療中的顯著療效及其今后發(fā)展前景的論述，能更全面地了解微生態(tài)制劑，繼而更好地應(yīng)用于AAD的治療。

微生態(tài)制劑；抗生素相關(guān)性腹瀉；兒童

抗生素的不良反應(yīng)及發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)后的腸道內(nèi)菌群失調(diào)，導(dǎo)致患兒機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，部分患者會(huì)發(fā)生脫水、電解質(zhì)紊亂、胃腸功能衰竭，甚至發(fā)生腸穿孔[1]，加重初始病情，不利于患兒的康復(fù)及生活質(zhì)量的保證。微生態(tài)制劑在補(bǔ)充腸道有益菌、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡的同時(shí)，還能釋放與病原體競(jìng)爭(zhēng)黏附于腸黏膜層有限受體的抗菌物質(zhì)，如過氧化氫、乙酸、乳酸、細(xì)菌素等，激發(fā)腸黏膜相關(guān)性淋巴組織的免疫作用。因此，微生態(tài)制劑是AAD治療的有效方法[2]。

1 小兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)的建立

無菌的胎兒腸道，最初定植的微生物主要來自于分娩時(shí)與產(chǎn)道及其他外界環(huán)境的接觸。因此，生后第2天腸道就會(huì)出現(xiàn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等的定植；1周后腸道菌群基本形成，主要是雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌和腸球菌等，其中以雙歧桿菌處于優(yōu)勢(shì)地位；2～3歲，才形成基本類似成人的腸道菌群。從小腸到結(jié)腸依次增加的腸道菌群，通過相互制約，平衡人體腸道的微生態(tài)，進(jìn)而參與免疫系統(tǒng)成熟和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)[3]。

2 AAD的定義及發(fā)病機(jī)制

AAD是指在抗生素應(yīng)用過程中由于腸道菌群失調(diào)或條件致病菌大量繁殖引起的無其他原因可以解釋的腹瀉[4]。主要機(jī)制:①廣譜抗生素的使用，破壞黏膜屏障，有利于病原菌的侵襲與定植，消化吸收受到影響，從而導(dǎo)致腹瀉；②腸道黏膜受損，使多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸的能力下降，導(dǎo)致未經(jīng)發(fā)酵的多糖滯留于腸腔，引起滲透性腹瀉；③具有去羥基作用的菌群數(shù)量減少，使鵝脫氧膽酸濃度增加，繼而導(dǎo)致分泌性腹瀉的發(fā)生；④直接引起腸道黏膜損害及腸上皮細(xì)胞纖毛萎縮，使雙糖酶活性下降，從而導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉；⑤殺死了腸道正常的生理性菌群，導(dǎo)致機(jī)會(huì)性致病菌的大量繁殖，產(chǎn)生大量的氨類及內(nèi)毒素；⑥抗生素直接刺激胃動(dòng)素受體，使胃腸蠕動(dòng)加快，引起腹瀉。

3 嬰幼兒易發(fā)生AAD的原因及微生態(tài)制劑在AAD中作用機(jī)制

3.1 嬰幼兒易發(fā)生AAD的原因 ①吞咽入腸的痰液中，有害微生物及代謝產(chǎn)物對(duì)腸道黏膜的刺激；②抗生素破壞了腸道正常菌群；③嬰幼兒胃酸酸度低，血清免疫球蛋白A較低，補(bǔ)體水平不足，免疫力低下，因此對(duì)外界環(huán)境變化耐受力差；④小兒2～3歲，才形成基本類似成人的腸道菌群。在以上因素的共同作用下，引起腸道菌群失調(diào)，使嬰幼兒更容易發(fā)生AAD。

3.2 微生態(tài)制劑的作用機(jī)制 微生態(tài)制劑是指將有益人體的微生物或從微生物中提取的物質(zhì)，應(yīng)用于腸道微生態(tài)平衡失調(diào)的患兒，補(bǔ)充人體內(nèi)正常所需的益生菌數(shù)量，進(jìn)而達(dá)到治療疾病的目的[5]。

其作用機(jī)制:①補(bǔ)充正常腸道菌群數(shù)量，增強(qiáng)腸細(xì)胞間的連接，有利于腸道黏膜保護(hù)屏障的建立，進(jìn)而提高機(jī)體非免疫防御功能；②阻止致病菌的黏附；③重新建立腸道免疫防御功能，如分泌防御素直接殺傷微生物；④抑制致病菌的生長速度，從而減少患者血液中由致病菌所產(chǎn)生的內(nèi)毒素含量；⑤增加內(nèi)源性細(xì)菌在新陳代謝過程中的作用等[6]；⑥釋放與病原體競(jìng)爭(zhēng)黏附于腸黏膜層有限受體的各種有機(jī)酸等，降低腸道pH值，促使免疫球蛋白A的黏膜應(yīng)答，激發(fā)腸黏膜相關(guān)性淋巴組織的免疫作用[2]。益生菌在預(yù)防小兒AAD取得了良好效果[7]。布拉酵母菌、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散劑等在預(yù)防及治療幼兒AAD療效滿意[8]。

4 微生態(tài)制劑的研究進(jìn)展

4.1 微生態(tài)制劑的分類

4.1.1 益生菌 益生菌指含活菌和(或)包括菌體組分及代謝產(chǎn)物的死菌生物制品，能改善生物與酶的平衡或刺激特異性與非特異性免疫。常見的益生菌制劑有:①原籍菌制劑，菌株來源于人體腸道原籍菌群，可以直接補(bǔ)充原籍菌，如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、糞鏈球菌等；②共生菌制劑，菌株來源于人體腸道以外，與原籍菌有共生作用，能夠促進(jìn)原籍菌的生長與繁殖，或直接發(fā)揮作用，如芽孢桿菌、枯草桿菌等；③真菌制劑，為活的微生物，有明顯的菌株特異性和劑量依賴性，如布拉酵母菌屬。

4.1.2 益生元 益生元雖為非消化性物質(zhì)，但可作為底物被腸道正常菌群利用，能夠選擇性地刺激腸內(nèi)一種或幾種已存在的益生菌的生長，抑制有害細(xì)菌生長。多為寡糖類，如半乳糖、大豆糖、乳果糖、果寡糖、葡萄糖等。研究表明，菊粉和低聚果糖可預(yù)防小兒AAD的發(fā)生[9]。

4.1.3 合生元 合生元又稱為合生素，是指益生菌和益生元的混合制品，或再加入維生素和微量元素等。其既可發(fā)揮益生菌的生理活性，又可選擇性地增加這種菌的數(shù)量，使微生態(tài)制劑在小兒AAD的治療中發(fā)揮最大效能。嗜酸乳桿菌和亞油酸組成的合生元制劑可改善大鼠AAD[10]。

4.2 微生態(tài)制劑推薦作為主要藥物治療的疾病

4.2.1 益生菌在新生兒的合理應(yīng)用 新生兒出生后腸道菌群的建立有利于其生長發(fā)育及抵御致病菌的侵襲，若正常菌群定植延遲，會(huì)破壞胃腸道微生物平衡，使機(jī)體易患嚴(yán)重感染等多種疾病。益生菌的補(bǔ)充在抑制病原體生長的同時(shí)，可增強(qiáng)黏膜抵抗致病微生物及其毒素的能力，還可刺激腸道黏膜的免疫應(yīng)答，從而避免機(jī)體感染。①新生兒黃疸:窒息、缺氧等各種因素導(dǎo)致的新生兒開奶延遲，腸道健康菌群的定植相對(duì)較晚，使膽紅素的肝腸循環(huán)增加。微生態(tài)制劑在腸黏膜表面定植，使腸道菌群很快恢復(fù)平衡，有效阻斷肝腸循環(huán)，促進(jìn)直接膽紅素轉(zhuǎn)化成糞膽原隨大便排出，減少核黃疸的發(fā)生。包孝鳳等[11]發(fā)現(xiàn)益生菌輔助治療新生兒高膽紅素血癥效果顯著。伍庭林和伍延平[12]研究發(fā)現(xiàn)，微生態(tài)制劑在治療新生兒黃疸及提高免疫力方面療效顯著。②新生兒喂養(yǎng)不耐受:新生兒由于胃腸道發(fā)育尚未成熟，表現(xiàn)為胃腸蠕動(dòng)弱，吸吮與吞咽不協(xié)調(diào)，消化酶分泌不足，再加上腸內(nèi)菌群定植延遲，因而易出現(xiàn)少食、嘔吐、腹脹等。益生菌含有多種消化酶可促進(jìn)胃泌素的分泌，調(diào)節(jié)胃腸道酸堿平衡，使嘔吐、腹脹等癥狀緩解甚至消失，從而增加營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用，有利于小兒的健康生長發(fā)育。張文祥[13]報(bào)道枯草桿菌二聯(lián)活菌治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受。③新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis of newborn，NEC):是新生兒期最多見的獲得性胃腸道疾病，尤其多發(fā)生于早產(chǎn)兒、低出生體重兒及極低出生體重兒。新生兒腸道消化及循環(huán)功能差，容易缺血損傷導(dǎo)致病原菌的侵入。腸道微生態(tài)制劑能夠維持腸道微生物菌群的平衡，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分泌免疫球蛋白A，抑制炎癥因子的表達(dá)，預(yù)防其復(fù)發(fā)[14]。Ganguli等[15]以及AlFaleh和Anabrees[16]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌預(yù)防性使用可降低NEC的發(fā)生率和病死率。

4.2.2 腹瀉病

4.2.2.1 AAD的治療 抗生素的應(yīng)用，不僅殺滅了病原菌，同時(shí)也嚴(yán)重毀壞了有益腸道菌群，條件致病菌大量繁殖，引起腹瀉，甚至造成偽膜性腸炎、念珠菌腸炎等。糞菌移植是指將健康者糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道中，重建患者腸道菌群的平衡，治療相關(guān)性疾病。目前，糞菌移植對(duì)難治性復(fù)發(fā)性AAD的療效明顯，好于萬古霉素，尤其對(duì)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的治療療效確切[2]。馬春英和姚晶晶[17]發(fā)現(xiàn)酪氨酸活菌在AAD的治療中療效顯著。鼠李糖乳桿菌可降低患兒AAD的發(fā)生率[18]。

4.2.2.2 急性感染性腹瀉及其他腹瀉病 對(duì)于感染性腹瀉，尤其是病毒感染性腹瀉的患兒，益生菌能補(bǔ)充腸道正常菌群數(shù)量，分泌抑菌、殺菌物質(zhì)，平衡腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度。據(jù)報(bào)道，鼠李糖乳桿菌對(duì)輪狀病毒胃腸炎的療效最好[19]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊治療小兒急性腹瀉的療效顯著[20]。

4.2.3 功能性胃腸道疾病 ①便秘:是兒科最常見的胃腸功能不良的癥狀之一[21]；②小兒厭食:段文麗和非江云[22]曾報(bào)道微生態(tài)制劑治療小兒厭食取得良好效果；③腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS):是指無炎癥反應(yīng)存在的以腹痛和結(jié)腸功能紊亂為特點(diǎn)的一類疾病，大部分的此類患兒存在腸道菌群失調(diào)。微生態(tài)制劑可有效補(bǔ)充乳酸桿菌、雙歧桿菌等腸道正常菌群，建立正常的腸道生物屏障，有效降低糞便pH值，明顯改善癥狀。肖清華和蘭康華[23]將微生態(tài)制劑應(yīng)用于IBS成功治療的報(bào)道。《益生菌治療下消化道病癥的指南》認(rèn)為特定的益生菌有助于IBS的治療[24]。

4.2.4 炎癥性腸病 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。腸道菌群與腸道黏膜免疫反應(yīng)之間動(dòng)態(tài)平衡的失調(diào)，是導(dǎo)致IBD發(fā)生的主要原因。微生態(tài)制劑能補(bǔ)充腸道益生菌群，建立良好的腸黏膜益生菌生物屏障，從而減少炎癥的發(fā)展。施洪剛[25]發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑對(duì)IBD的治療有一定療效。但微生態(tài)制劑在IBD的治療方面無科學(xué)理論依據(jù)及臨床實(shí)踐，故有待于進(jìn)一步研究[26]。

4.2.5 作為其他疾病的輔助治療 ①濕疹等過敏性疾病:嬰兒濕疹與遺傳、食物過敏、腸道菌群紊亂以及腸道通透性增加有關(guān)，還可誘發(fā)嬰幼兒濕疹和支氣管哮喘等過敏性疾病的發(fā)生。Pelucchi等[27]發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑在嬰兒濕疹方面效果顯著。②乳糖不耐受:乳糖不耐受是一種最常見的糖源性腹瀉，使雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌大量減少，繼而發(fā)生腸道菌群失調(diào)。益生菌含有β-半乳糖苷酶，大量分解乳糖，從而減輕患兒腹瀉癥狀。③小兒肥胖[28]。④小兒鵝口瘡[29]等治療取得良好效果。

4.3 存在的問題及解決方案 ①AAD的防治應(yīng)避免濫用抗生素，嚴(yán)格掌握療程，并及時(shí)停藥；②多菌株益生菌的穩(wěn)定性和療效明顯優(yōu)于單菌株，在使用時(shí)應(yīng)考慮菌株特異性、劑量依賴性及個(gè)體化原則；③抗生素、鉍劑、酊劑、酸、藥用碳等能吸附或殺滅活菌可降低益生菌原有療效，故不應(yīng)同時(shí)服用或錯(cuò)開服藥時(shí)間，也可以選用對(duì)抗生素不敏感的芽孢桿菌、布拉酵母菌等，若必須服用抗生素且使用量較大，也需同時(shí)加大益生菌的用量；④使用抗生素同時(shí)預(yù)防性地使用微生態(tài)制劑可有效降低AAD的發(fā)生率[30-31]；⑤微生態(tài)制劑可能發(fā)生過敏及耐藥反應(yīng)，應(yīng)引起重視；⑥微生態(tài)制劑抗抗生素基因的存在，使微生態(tài)制劑在人體免疫力低下時(shí)將難治性的耐藥基因轉(zhuǎn)移給腸道中的其他致病菌，導(dǎo)致更嚴(yán)重的感染。目前為止，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)使用微生態(tài)制劑引起感染和傳播耐藥的報(bào)道。微生態(tài)制劑在兒科許多疾病的預(yù)防和治療中療效顯著。

4.4 展望 在今后的研究方面應(yīng)注意:①微生態(tài)制劑是否應(yīng)與抗生素同時(shí)使用仍存在爭(zhēng)議，有待在臨床中繼續(xù)研究、監(jiān)測(cè)；②建立菌群紊亂檢測(cè)技術(shù)，以指導(dǎo)菌株的合理選擇、組合、劑量、應(yīng)用的時(shí)機(jī)、療程、補(bǔ)充后并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)；③對(duì)市場(chǎng)上益生菌制劑的安全性及時(shí)跟蹤監(jiān)測(cè)；④人體微生物組計(jì)劃的啟動(dòng)，使微生態(tài)學(xué)步入了宏基因組學(xué)時(shí)代，是今后發(fā)展的方向與重點(diǎn)。

5 微生態(tài)制劑中三聯(lián)活菌與四聯(lián)活菌的療效評(píng)判

雙歧桿菌三聯(lián)活菌包括長型雙歧桿菌、糞鏈球菌、嗜酸乳桿菌。復(fù)方嗜酸乳桿菌片是由中國株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌等4種菌粉組成的復(fù)方片劑。

雙歧桿菌是嬰幼兒腸道中最主要的革蘭陽性無芽孢專性厭氧菌，進(jìn)入腸道后不僅參與腸道生物屏障建立，還能通過產(chǎn)酸改變腸道酸堿度抑制致病菌的產(chǎn)生；調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶，清除腸道內(nèi)氧自由基，保護(hù)腸道黏膜，有利于腸道黏膜的修復(fù)；此外，還可參與B族維生素和酶的合成，吞噬細(xì)胞活性的激活，從而增強(qiáng)腸道免疫功能改善腹瀉。

乳桿菌屬于雙向性細(xì)菌，是人腸道內(nèi)有益的僅次于雙歧桿菌的細(xì)菌，其數(shù)量居于中等水平，作用于小腸上皮細(xì)胞和腸屏障，阻止腸毒素與小腸上皮細(xì)胞黏附。嗜酸乳桿菌及其分泌的抗生物素類物質(zhì)，如嗜酸乳菌素、嗜酸桿菌素、乳酸菌素等，對(duì)腸道致病菌產(chǎn)生拮抗作用。

枯草桿菌可產(chǎn)生枯草菌素、多黏菌素、制霉菌素、短桿菌肽等抗菌活性物質(zhì)，對(duì)有害菌、條件致病菌有顯著的抑制效應(yīng)；此外還可大量消耗內(nèi)環(huán)境中的氧分子，造成腸道處于缺氧狀態(tài)，產(chǎn)生乳酸等有機(jī)酸類，從而抑制致病菌的增殖；同時(shí)，可刺激人體非特異性及特異性免疫系統(tǒng)，在非特異性免疫方面，參與吞噬功能的一系列細(xì)胞因子的分泌；還可增強(qiáng)細(xì)胞免疫及體液免疫功能，同時(shí)提高體內(nèi)免疫球蛋白及抗體水平，進(jìn)而提高患者免疫力。

2種復(fù)方制劑都擁有微生態(tài)制劑的一般特性。然而，3種活菌療效受到胃腸道環(huán)境條件包括胃酸、膽酸及抗生素等的影響；腸道致病菌代謝釋放的某些酶會(huì)加速其對(duì)正常菌群的破壞，使其失去作用。

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，AAD的發(fā)生率逐年增高[32]，再之小兒自身腸道發(fā)育不成熟的特點(diǎn)，多表現(xiàn)出大便性狀及次數(shù)的改變，同時(shí)可伴有發(fā)熱、腹痛、嘔吐等一系列癥狀，且多發(fā)于2歲以下嬰幼兒。微生態(tài)制劑通過補(bǔ)充腸道有益菌，建立腸道微生物屏障，有效抑制致病菌的增殖，防止AAD的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，益生菌還可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。微生態(tài)制劑以其安全可靠性，對(duì)多種疾病的治療取得了顯著療效。研究表明，由于雙歧桿菌三聯(lián)活菌不耐胃酸及易受致病菌代謝產(chǎn)物的影響而失活，因此復(fù)方嗜酸乳桿菌在臨床的使用療效更加顯著，有利于小兒AAD病程的縮短以及減少患兒家屬的擔(dān)憂和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[33]。雖然，目前對(duì)微生態(tài)制劑的研究尚不明確，以其藥效直達(dá)腸道、適用于各類人群、無交叉耐藥、成本低、刺激免疫系統(tǒng)的恢復(fù)等優(yōu)勢(shì)，在AAD的治療中具有廣闊前景，并將成為未來醫(yī)療界研究的熱點(diǎn)。

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A review on probiotics in prevention and treatment of antibiotic associated diarrhea in children

DANG Heming， GAO Chunyan， QU Hui
(The Third Ward of Pediatric Department， Affiliated Hospital of Yan’an University，Yan’an Shaanxi 716000， China)

In recent years，microecological agents in pediatric antibiotic associated diarrhea(AAD)prevention and treatment has achieved remarkable results.This paper analyzed the causes of AAD and the mechanism of microecological preparation in infants and young children，which indicates that microecological preparation is an effective method to treat AAD.However，the research on probiotics is not complete at present.Based on the prospect of significant effect of probiotics in the treatment of various diseases， and its future development are discussed， so that we can have a more comprehensive understanding of probiotics treatment，and better usage in AAD.

Probiotics； Antibiotic-associated diarrhea(AAD)； Children

R725.7

A

2095-3097(2017)05-0309-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.014

716000陜西延安，延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科三病區(qū)(黨赫銘，高春燕，屈 暉)

高春燕，E-mail:fygchy＠qq.com

2016-12-29 本文編輯:徐海琴)