原發(fā)性肝細胞癌放療抗拒分子機制研究進展

趙向飛，康靜波

原發(fā)性肝細胞癌放療抗拒分子機制研究進展

趙向飛，康靜波

原發(fā)性肝細胞癌放療療效差異與腫瘤的放療抗拒密切相關。多種基因及分子通路參與調控原發(fā)性肝細胞癌對放療的抗拒，對原發(fā)性肝細胞癌放療抗拒分子標志物的研究可預測放療敏感性，對放療抗拒的逆轉研究有重要意義。

原發(fā)性肝細胞癌；放療；放療敏感性

原發(fā)性肝細胞癌在我國是常見的惡性腫瘤之一，病死率在惡性腫瘤中居第 3 位；治療方式以局部治療為主，包括手術、介入、放療及靶向治療[1]，但僅30% ～40%的患者可以從局部治療中獲益[2]。 原發(fā)性肝細胞癌起病隱匿，約 85%的患者就診時因病灶多發(fā)、靠近重要器官和血管而失去了最佳手術時機[3]，因此放療是治療原發(fā)性肝細胞癌的主要方法之一。原發(fā)性肝細胞癌細胞對射線敏感，其 α/β 值＞11，屬于放療敏感組織，但對正常肝臟損傷較大，所以原發(fā)性肝細胞癌患者較少接受放療。隨著局部精確放療技術圖像引導調強放療、旋轉容積調強放療及立體定向放療的發(fā)展，圖像引導、呼吸門控新技術的出現(xiàn)使精確、高分割放療應用于肝癌治療得以實現(xiàn)，明顯提高了療效[4]，技術的發(fā)展可以避開正常組織，使治療劑量集中于腫瘤靶區(qū)，實現(xiàn)先進的和高度的適形放療，如立體定向放療和質子放療[5]。

研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合介入治療是治療原發(fā)性肝細胞癌的有效方法[6-7]，但仍有部分肝癌患者對于放療不敏感。 Lo 等[8]使用射波刀再程治療復發(fā)肝癌患者，發(fā)現(xiàn)即便腫瘤靶區(qū)高劑量放療，仍有 11.8%的患者出現(xiàn)野內復發(fā)。放療抗拒是原發(fā)性肝細胞癌治療失敗的重要原因，因此實現(xiàn)個體化放療十分重要。檢測引起放療抗拒的相關指標可以預測放療療效、選擇放療優(yōu)勢人群及篩選逆轉放療抗拒的潛在治療靶點，實現(xiàn)放療個體化。 個體化治療是腫瘤治療的趨勢，已在肺癌、乳腺癌治療中取得突破。 通過對表皮生長因子受體突變的檢測，可以篩選出對吉非替尼等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物敏感的肺癌患者；通過對 K-ras 基因突變的檢測可以篩選出對西妥昔單抗敏感的患者。個體化放療的探索也取得進展，通過對食管癌患者單核苷酸多態(tài)的檢測可以初步預測其對放療的反應[9]。 腫瘤的放射敏感性主要與乏氧環(huán)境、細胞周期、DNA 損傷修復和細胞凋亡調控因素相關，作者對于原發(fā)性肝細胞癌放療敏感性相關的調控因素研究進展作一綜述。

1 異常細胞信號

異常的細胞信號通路與腫瘤細胞生存密切相關并參與了放療反應，第 10 號染色體同源缺失性磷酸酶-張 力 蛋 白 基 因 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)/磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B (protein kinase B，PKB) 信號途徑與腫瘤放療抵抗密切相關。 PTEN 作為脂質磷酸酶可以催化磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸去磷酸化為磷脂酰肌醇 4，5-二磷酸，阻斷 PI3K/PKB 信號轉導途徑，使細胞周期阻滯在 G1 期及導致細胞凋亡[10]。 Zhang 等[11]觀察了微小 RNA-20a(microRNA-20a，miR-20a) 和 PTEN 在肝癌細胞 Bel-7402、SMMC7721 的表達，發(fā)現(xiàn) miR-20a水平在肝癌細胞中過表達，PTEN 在肝癌細胞中低表達，miR-20a 增強了 Bel-7402 和 SMMC7721 細胞的放療抗拒，抑制 miR-20a 表達可以增強放療敏感性；而 PTEN 是 miR-20a 的直接靶點，miR-20R 激活了PTEN/PI3K/PKB 信號途徑，從而導致了放療抗拒。

2 抗氧化應激系統(tǒng)

2.1 Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白 1/核因子 E2 相關因子 2/抗氧化反應元件信號轉導通路 組織缺氧與抗氧化系統(tǒng)是影響腫瘤微環(huán)境、改變腫瘤細胞對治療敏感性的重要機制之一[12]。 Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白 1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，Keap1)/核因子 E2 相關因子 2(nudear factor E2-related factor 2， Nrf2)/抗 氧 化 反 應 元 件 (antioxidant response element，ARE) 信號轉導通路是機體重要的抗氧化應激系 統(tǒng) 之一[13]， Neh2 與 Keap1的 Kelch 結構域結合，可以阻斷 Keap1/Nrf2/ARE 信號通路功能[14]。 細胞在受到氧化應激信號刺激時，Nrf2 迅速移位進入細胞核，結合 ARE，激活 ARE 下游表達，上調抗氧化基因的表達[15]。 Sun 等[16]使用抗氧化劑異甘草素 (isoliquiritigenin，ISL) 處理肝癌細胞 HepG2，發(fā)現(xiàn)使用 ISL 處理肝癌細胞 6 h 可以選擇性地增強 HepG2 細胞的 Keap1 表達，Keap1 可以有效地誘導 Nrf2 分散和減少，抑制 Nrf2 轉移至核內。 因此，Nrf2 下游基因表達減少，Nrf2 依賴的氧化還原系統(tǒng)被抑制，內源性活性氧較 ISL 處理前增高，導致肝癌細胞內氧化還原失衡和氧化紊亂；而且肝癌細胞使用 ISL 預處理 6 h 后進行 X 線照射，較單獨使用 X 線處理能夠顯著增長 γ-組蛋白 2A 變異體聚集和細胞凋亡，減少潛在的腫瘤基因克隆；采用ISL 和 X 線照射聯(lián)合處理肝癌移植瘤，較 X 線照射單獨處理能夠誘導更多的凋亡和抑制腫瘤生長。說明 ISL 可以通過增長 Keap1 表達來抑制依賴 Nrf2 的抗氧化途徑，從而增強肝癌細胞的敏感性[16]。

2.2 脫嘌呤/脫嘧啶核酸內切酶 1 脫嘌呤/脫嘧啶核酸內 切 酶 1(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APE1)是 DNA 修復和氧化還原調節(jié)途徑的主要限速酶，主要通過識別脫嘌呤/脫嘧啶位點，修復烷化劑和氧化劑造成的 DNA 損傷，在維持細胞氧化-還原反應的平衡中具有重要意義[17]。 Cun 等[18]觀察了肝癌細胞 HepG2、Hep3B 及具有放療抗拒的p53 突變細胞 MHCC97L，發(fā)現(xiàn) APE1 在 MHCC97L 中高表達，與放療劑量呈正相關誘導表達，采用 Ad5/ F35 腺病毒載體介導 APE1 小干擾 RNA(small interfering RNA， siRNA) 即 Ad5/F35-siAPE1， Ad5/F35-si-APE1可以抑制放療誘導的 APE1 和 p53 表達，而且沉默 APE1可以顯著增強抑制細胞生長和放療誘導的細胞凋亡；在移植瘤中也有同樣的結果，發(fā)現(xiàn)抑制APE1表達能夠顯著增強肝癌細胞的放療敏感性。

3 影響腫瘤細胞凋亡敏感性的基因和調控機制

3.1 生存素 生存素(survivin) 是一種凋亡抑制因子，在許多腫瘤組織中高表達，而正常分化的成人組織中檢測不出。生存素可以特異性地與半胱氨酸的天冬氨 酸 蛋 白 水 解 酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3)和 Caspase-7 結合，抑制有活性的半胱天冬氨酸蛋白酶形成，從而發(fā)揮強大的抗凋亡作用[19]。 Jin 等[20]采用 siRNA 抑制 HepG2 中生存素的表達，觀察高線性能量傳遞射線照射抑制表達和未被抑制表達的 HepG2 細胞凋亡率和 Caspase-3活性，發(fā)現(xiàn)抑制生存素表達后細胞凋亡率和 Caspase-3活性明顯升高，這表明生存素與放療抗拒密切相關。

3.2 核因子-κB 核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一組在生理過程中調節(jié)基因表達的蛋白二聚體家族，放療能夠激活 NF-κB。 活化的 NF-κB 具有雙重作用，一方面導致 DNA 雙鏈損傷，誘導產(chǎn)生細胞因子等抑制腫瘤的生長，保護正常細胞免受放療損傷；另一方面，也能夠通過誘導抗凋亡因子、血管生成因子生成促進腫瘤細胞存活，導致腫瘤生長[21]。NF-κB 調節(jié)編碼腫瘤相關甲胎蛋白的基因可以使胚肝細胞逃避機體免疫監(jiān)視，肝形成過程中甲胎蛋白和 NF-κB 相互作用，在保護胚肝細胞抵抗腫瘤壞死因子-α 介導的細胞凋亡中起重要作用[22]。 腎母細胞瘤1基因在肝細胞癌中高表達，具有促進腫瘤生長的潛在致癌性，研究證實敲除 NF-κB 后能上調腎母細胞瘤 1 基因的表達，導致肝癌的發(fā)生，而轉化生長因子 β 激活激酶 1 則可通過激活 NF-κB 促進腫瘤細胞的凋亡[23]。 Greten[24]發(fā)現(xiàn)采用慢病毒短發(fā)夾 RNA 沉默肝癌細胞小泛素相關修飾蛋白特異性蛋白酶 6 表達后，可以阻斷 NF-κB 的激活，從而提高肝癌細胞的放療敏感性。

3.3 14-3-3zeta 14-3-3zeta 蛋白是 高度保 守的可溶性酸性蛋白家族，廣泛參與細胞周期、信號傳導、細胞凋亡及惡性轉化的調控[25]。 其作用包括:抑制整個細胞周期進程，造成 G1/S 期、G2/M 期阻滯；作用于多種細胞因子受體，參與信號轉導及轉錄的調控；通過調控促分裂原活化蛋白激酶、B 細胞淋巴瘤/白血病-2 和凋亡相關激 酶參與細胞凋亡過程[26]。Lee 等[27]發(fā)現(xiàn)沉默 14-3-3zeta 蛋白可以減少 γ 射線照射后肝癌腫瘤干細胞的活性和數(shù)量，而且凋亡前蛋白表達也上調，認為沉默 14-3-3zeta 表達可以增強放療誘導的細胞凋亡從而減少肝癌腫瘤干細胞的放療抗拒。

4 腫瘤乏氧

4.1 缺氧誘導因子-1α 研究發(fā)現(xiàn)，實性腫瘤組織普遍存在相對缺氧物理微環(huán)境特征，并分泌多種因子參與對缺氧環(huán)境的調控和應激反應，其中缺氧誘導 因 子-1α (hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α ) 是缺氧細胞核中的真核細胞轉錄因子，在缺氧誘導的特異性反應中起主導作用，而且還能夠誘導多種參與腫瘤增殖和轉移酶的表達[28]。 肝癌細胞乏氧可以增強增殖、血管生成、轉移、耐藥和放療抗拒，HIF-1α 在肝癌細胞中過表達，常氧條件下可以使泛素-蛋白酶體系減退[29]。 在藥物模擬乏氧的肝癌細胞中抑制 HIF-1α 表達，可以減少腫瘤細胞增殖、誘導凋亡及加強放療敏感性[30]。

4.2 內源性硫化氫 內源性硫化氫是繼一氧化氮和一氧化碳之后發(fā)現(xiàn)的人體內第3個氣體信號分子，它在體內通過一碳單位代謝和轉硫途徑組成了一個復雜的網(wǎng)絡，共同參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[31-32]。 內源性 硫化 氫在 調控 多個 生理 功能 中扮演關鍵角色。 Zhang 等[33]發(fā)現(xiàn)癌細胞置于乏氧環(huán)境中 4 h 就會明顯增加放療抗拒，肝癌細胞在缺氧環(huán)境中暴露 4 h，氧增強比達到 2.68；如果使用硫化氫抑制劑炔丙基甘氨酸和氨基氧乙酸處理細胞，Caspase-3 活性將會顯著增強；然而使用低濃度的硫氫化鈉可以保護細胞免受射線損傷，而且肝癌細胞如果使用硫氫化鈉和格列本脲片(一種選擇性三磷酸腺苷敏感性鉀通道抑制劑)同時處理，硫化氫的射線保護可能部分被消減，證明硫化氫通過開放三磷酸腺苷敏感性鉀通道有助于增強乏氧誘導的放療抗拒。

4.3 SirT1 SirT1 是一個依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙?；?，SirT1 在 DNA 損傷修復、細胞周期調控、抑制細胞凋亡、抵抗乏氧和延長細胞壽命方面發(fā)揮重要作用[34]。 研究發(fā)現(xiàn)，SirT1 可以通過對 p53基因羧基末端賴氨酸 382 號位點去乙?；饔茫筽53 失活減弱對細胞凋亡的作用，抑制 SirT1 表達后，p53 介導的轉錄激活等過程則由于 p53 的乙?；黾佣?增 強[35-36]。 Xie 等[37]發(fā) 現(xiàn) 在 肝 癌 細 胞 中過表達 SirT1 可能會導致其在乏氧環(huán)境下的放療抗拒，乏氧條件下敲除 SirT1 后可以增強肝癌細胞的放療敏感性。 進一步研究發(fā)現(xiàn)，SirT1 通過降低 c-Myc蛋白表達和磷酸化增強肝癌細胞放療敏感性，SirT1 可能為一個放療損傷的內源性因子，SirT1 通過調節(jié)肝癌細胞 c-Myc 穩(wěn)定性增強乏氧誘導的放療抗拒，減少放療誘導的 DNA 損傷，是腫瘤放療的關鍵因子[38]。

4.4 miR-210 miR-210 是一種在低氧下表達顯著上調的 miRNA，它參與調節(jié)血管生成、細胞凋亡、增殖、分化、DNA 修復、線粒體代謝以及腫瘤生長。 研究表明，miRNA 在低氧下細胞進行生理性及病理性調節(jié)過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用；其中一些 miRNA的表達顯著受低氧調節(jié)，因此被命名為“低氧相關的 miRNA”[39]。 乏氧是實體瘤中存在的普遍現(xiàn)象，是放療抗拒中的一個重要原因。 乏氧會誘導 HIF-1α 和 miR-210 表達，使腫瘤細胞阻斷在 G0/G1 期，miR-210 表達下調可以有效抑制腫瘤細胞生存，增加腫瘤細胞凋亡和增強放療敏感性[40]。 凋亡誘導因子線粒體相關蛋白 3 是 miR-210 的直接靶點，在miR-210 下調的乏氧肝癌細胞中使用 siRNA 技術下調凋亡誘導因子線粒體相關蛋白3表達后能夠減弱射線引起的凋亡，故認為 miR-210 可能是潛在腫瘤治療靶點[41]。

5 腫瘤新生血管生成

CD147 與腫瘤的進展密切相關，可通過誘導血管內皮生長因子的產(chǎn)生來促進腫瘤間質的血管新生[41]。 Grass 等[42]體內實驗顯示，CD147 不僅促進線粒體膜電位分泌，還分泌血管內皮生長因子，為新生血管的形成制造原材料；三者共同作用刺激腫瘤新生血管的生成，從而促進腫瘤轉移。 Wu 等[43]培養(yǎng)肝癌細胞 SMMC7721、HepG2 和敲除 CD147 的SMMC7221、HepG2 細胞，建立了裸鼠移植瘤和轉移瘤模型，發(fā)現(xiàn)缺失 HAb18G/CD147 能夠顯著增強SMMC7721、HepG2 放療敏感性。 在 SMMC7221 中阻斷 HAb18G/CD147 可以減弱射線強化的轉移和侵襲，阻斷 CD147 可以減少射線處理后肝癌細胞生長和轉移潛力，阻斷 CD147 表達可以減少磷酸化黏著斑激酶(397 位酪氨酸)和磷酸化 PKB(473 位絲氨酸)、踝蛋白、鈣蛋白酶和活性整合素 β1 的表達。表明 CD147 是一個影響肝癌放療敏感性的關鍵因子，在體內和體外實驗中證明了沉默 HAb18G/ CD147 表達能夠顯著增強肝癌細胞的放療敏感性。

6 腫瘤干細胞

腫瘤干細胞是少量具有干細胞特性的腫瘤細胞，這些細胞具有自我更新能力、增殖能力和多向分化潛能，相對抗拒放療和化療是腫瘤復發(fā)的根源[44]。隨著腫瘤干細胞學說的深入研究，原發(fā)性肝細胞癌腫瘤干細胞的存在也得到了越來越多的證實。CD133是一個放療抗拒和化療耐藥腫瘤干細胞標志物，但CD133 不能作為原發(fā)性肝細胞癌的表面標志物的特異性標志[45]。 CD133 表達的肝癌細胞激活了促分裂原活化蛋白激酶 /PI3K 途徑和減少了活性氧水平。 體內研究顯示，在放療后 CD133 表達陽性的移植瘤仍可見持續(xù)生長的腫瘤結構，認為 CD133 表達陽性的肝癌細胞可以抗凋亡和對放療不敏感[46]。

引起原發(fā)性肝細胞癌放療抗拒耐藥機制非常復雜，目前沒有一種機制可以完全解釋原發(fā)性肝細胞癌放療抗拒，多種調控因素參與其中，且各種因素相互影響。對原發(fā)性肝細胞癌放療抗拒機制仍有待更深入的研究和探討，這不僅對選擇放療優(yōu)勢人群、個體化放療劑量和靶區(qū)及避免和反轉放療抗拒具有非常重要的意義，而且對于新型放療增敏藥物的研發(fā)也有指導作用。

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The research progress of molecular mechanism of radioresistance in hepatocellular carcinoma

ZHAO Xiangfei， KANG Jingbo
(Department of Tumor Diagnosis and Treatment Center， Navy General Hospital， Beijing 100048， China)

Hepatocellular carcinoma curative effects are closely associated with radioresistance of tumor.Current research suggests that multiple genes and molecular pathways are involved in regulation of radioresistance of hepatocellular carcinoma.The study of molecular makers in hepatocellular carcinoma radioresistance can predict radiosensitivity which has important significance to reserch on hepatocellular carcinoma radioresistance reversal.

Hepatocellular carcinoma； Radiotherapy； Radiosensitivity

R735.7；R815

A

2095-3097(2017)01-0055-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.01.015

2016-02-14 本文編輯:徐海琴)

海軍總醫(yī)院創(chuàng)新培育基金(CXPY201308)

100048 北京，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心(趙向飛，康靜波)