根皮素的研究進展

馮 甜，王力彬，周 楠，吳讓鑫，崔嘉輝，陳 惠

·綜 述·

根皮素的研究進展

馮 甜，王力彬，周 楠，吳讓鑫，崔嘉輝，陳 惠

根皮素是天然存在的二氫查爾酮類的植物多酚，主要存在于蘋果樹的根皮部分。 根皮素具有多種生物活性作用，如抗氧化、抗炎癥、抗腫瘤、降血糖和免疫調(diào)節(jié)等。 作者結(jié)合近年的文獻，對根皮素的生物合成途徑、制備、生物活性以及藥動學(xué)研究進行綜述，并探討根皮素臨床應(yīng)用前景。

根皮素；生物合成途徑及制備；生物活性；藥動學(xué)

19 世紀(jì) 30 年代就有研究者從蘋果樹的樹皮中分離出了有苦味且具解熱作用的物質(zhì)。由于其多集中于蘋果樹的根皮部分，得名根皮素。 根皮素(圖1)屬于二氫查爾酮類的植物多酚，是由 C6-C3-C6的骨架結(jié)構(gòu)(C3鏈連接的 2個芳環(huán))連接而成。 其化學(xué)名為 2，4，6-三羥基-3-(4-羥基苯基) 苯丙酮，分子式 C15H14O5，相對分子質(zhì)量為 274.27，純品為淺紅色，易溶于甲醇、乙醇和丙酮，幾乎不溶于水，溶于堿溶液[1]。

圖1 根皮素的結(jié)構(gòu)

近些年的研究發(fā)現(xiàn)根皮素具有多種藥理學(xué)作用，如抗氧化、免疫抑制、降血糖，以及在細胞增殖、凋亡中的作用等[2]，另外還具有去黑斑、光滑膚質(zhì)、延緩衰老等美容功效[3]。 由于根皮素多樣的生物學(xué)作用，得到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。 作者對根皮素的生物合成途徑、制備、生物活性以及藥動學(xué)研究進行綜述，為其進一步開發(fā)利用提供背景理論資料。

1 根皮素的生物合成及制備

1.1 生物合成 根皮素及其糖苷衍生物的生物合成途徑見圖2。 其中丙二酸單酰輔酶A由乙酰輔酶A 合成所得，而對-香豆酰輔酶 A 由莽草酸途徑獲得的苯丙氨酸合成所得。 對-香豆酰輔酶 A 和三分子丙二酸單酰輔酶 A 在查耳酮合成酶 (chalcone synthase，CHS)作用下生成柚皮素查耳酮，進一步生成其他黃酮類物質(zhì)，同時對-香豆酰輔酶 A 在一系列還原酶的作用下生成對二氫香豆酰輔酶 A，對二氫香豆酰輔酶A也可與三分子丙二酸單酰輔酶A在CHS 作用，生成根皮素。 根皮素在糖基轉(zhuǎn)移酶的作用下進一步生成根皮苷[4-5]。

(1):丙二酸單酰輔酶 A；(2):對-香豆酰輔酶 A；(3):柚皮素查耳酮；(4):對二氫香豆酰輔酶 A；(5):根皮素；(6):根皮苷；NADPH:nicotinamide adenine dinucleotide phosphate( 磷 酸 酰 胺腺嘌呤二核苷酸)；DH:dehydrogenase( 氧化還原酶)；NADP＋: NADPH 的氧化形式；FAD:flavin adenine dinucleotide( 黃素腺嘌呤二核苷 酸 ) ； P2′GT:phloretin 2′-O-glycosyltransferase( 根 皮 素糖基轉(zhuǎn)移酶) ；UDP-glucose:uridine 5′-diphosphoglucose(5′-磷酸尿苷葡萄糖) ；Flaconoides:黃酮類；Gκ:glucose κ( 葡萄糖 κ)

1.2 制備 根皮素的制備是其在其他各領(lǐng)域應(yīng)用的基礎(chǔ)。近年來許多研究者對蘋果中根皮素的提取分離方法進行了優(yōu)化，為進一步提取高純度的根皮素提供了參考依據(jù)。 有研究報道，用超臨界二氧化碳流體萃取等方法進行制備，產(chǎn)率并不理想[6]。 徐凱和呂海濤[7]以蘋果皮及蘋果樹皮為試材，乙醇溶液為提取劑，考察浸提法、微波萃取法、加熱回流法和索氏提取法對根皮素的提取效果，利用高效液相色譜儀測定其含量，并考察不同比例的乙醇水溶液對加熱回流法提取根皮素的影響，使根皮素的提取量提高幾十至幾百倍，產(chǎn)品的純度也有大幅度的提高。常規(guī)天然產(chǎn)物的吸附分離純化方法需要用到多個硅膠、聚酰胺和 Sephadex LH-20 柱，雖然這種方法是很容易擴大規(guī)模的分離純化方法，但是繁瑣、費時并且因為不可逆的固體基質(zhì)吸附而造成回收率低。 因此，這種方法并不能作為大量制備根皮素的理想方法。高速逆流色譜通過其獨特的液液分配色譜技術(shù)，彌補了常規(guī)方法中固體基質(zhì)吸附的不足，大大提高了回收率，現(xiàn)已成熟地應(yīng)用在天然產(chǎn)物制備中。研究者通過優(yōu)化高速逆流色譜相關(guān)條件已經(jīng)成功地從蘋果樹皮中提取分離出高純度的根皮素[8]。

2 根皮素的生物活性

2.1 抗氧化活性 體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)及活性氮類物質(zhì)等會導(dǎo)致許多疾病，如癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，因此具有抗氧化活性的化合物對人類的健康非常有利[9]。 根皮素是二氫查爾酮類結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物(加氫后開環(huán)結(jié)構(gòu))，而且具有4個酚羥基，獨特的結(jié)構(gòu)決定了其極強的抗氧化活性。 De Jonge 等[10]在 1983 年就已發(fā)現(xiàn)根皮素是一種氧化磷酸化的解偶聯(lián)劑和抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)在線粒體中谷氨酸、琥珀酸、抗壞血酸的氧化過程均受到根皮素的抑制。 劉敏等[11]通過實驗證實了根皮素具有明顯的清除 1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基活性，清除 2，2-聯(lián)氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二銨鹽自由基和抑制體外肝臟線粒體脂質(zhì)過氧化作用，且呈濃度依賴性效應(yīng)。 皮膚具有天然的抗氧化系統(tǒng)，以保護其免受內(nèi)在和外在因素造成的損傷。 這些內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)的水平，因為年齡的增加或者外界環(huán)境的變化而降低。 研究表明，根皮素可以有效保護皮膚免受因細胞代謝產(chǎn)生的自由基或紫外線造成的損傷，因此根皮素在化妝品領(lǐng)域廣泛用于消除皮膚細紋、色素沉著以及防止紫外線造成的皮膚損傷[12]。 由于現(xiàn)代人生活壓力大，作息不規(guī)律，加上一些外界因素影響，如紫外線和宇宙輻射的照射、環(huán)境污染及農(nóng)藥、食物添加劑、酒精、吸煙等，導(dǎo)致人體代謝紊亂，體內(nèi)自由基數(shù)量增多，機體失去平衡處于氧脅迫狀態(tài)。 所以，根皮素在未來極有潛力開發(fā)為抗氧化保健品，可能對身體大有裨益。

2.2 抗炎及免疫抑制 急性和慢性炎癥是由多種活化的免疫細胞在體內(nèi)復(fù)雜的相互作用而引起的，活化的巨噬細胞在各種炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵性作用。 在有損傷的細胞或組織中，活化的巨噬細胞產(chǎn)生的一些促炎因子如白介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 等都可引起炎癥反應(yīng)[13]。 因此，抑制這些由激活的巨噬細胞產(chǎn)生的炎癥因子等物質(zhì)可以抑制或減少組織在炎癥反應(yīng)過程中造成的損傷。 Jung 等[14]通過體外細胞實驗表明根皮素可以抑制 IL-8、TNF-α、信使RNA 等促炎細胞因子的表達。 Chang 等[15]發(fā)現(xiàn)根皮素可以抑制核因子-κB 及絲裂原活化蛋白激酶通路從而達到抗炎效果。 Aliomrani等[16]采用雄性 Wistar 大鼠盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)造模，研究根皮素的抗炎和抗氧化作用，根皮素組中尿素氮、TNF-α、谷胱甘肽、核因子-κB、p65 均顯著降低。 提示根皮素能參與免疫調(diào)節(jié)，抑制炎癥的發(fā)生，且對肝臟有一定的保護作用。陸曉宇等[17]通過探討根皮素在體外對小鼠 T 淋巴細胞增殖、 活 化、 周期 和巨噬 細 胞一 氧 化氮 (nitric oxide，NO)釋放、吞噬功能的影響，發(fā)現(xiàn)根皮素在一定濃度下能夠明顯抑制 T淋巴細胞增殖，并明顯抑制 CD69 和 CD25 的表達，將細胞抑制在 G0/G1 期；同時，根皮素能減少 NO 釋放量以及吞噬細胞的吞噬率，有望成為一種新型的免疫抑制藥物。

2.3 抗腫瘤活性 早在 20 世紀(jì) 80 年代就有研究者發(fā)現(xiàn)根皮素利用其極強的抗氧化性抑制細胞的無序增生，用于皮膚癌及其他腫瘤的治療。 Nelson 和Falk[18]利用大鼠乳腺癌細胞系和膀胱癌細胞系以及腫瘤組織進行體內(nèi)及體外實驗探討了根皮素抑制腫瘤細胞生長的原因。 Wu 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，根皮素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是通過抑制腫瘤細胞中葡萄糖的運輸而實現(xiàn)的。 王會等[20-21]利用人的肝癌細胞 HepG2、胃癌細胞 SGC-7901 為研究對象，探討根皮素對癌細胞增殖和凋亡的影響及可能機制，發(fā)現(xiàn)根皮素可抑制癌細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，且呈濃度和時間依賴性；根皮素能將細胞周期阻滯于 G1 期，通過影響細胞周期，降低線粒體膜電位，改變細胞內(nèi)鈣離子平衡來誘導(dǎo)癌細胞凋亡。 Liu 等[22]用人膠質(zhì)母細胞瘤細胞來研究根皮素抗腫瘤的機制，研究發(fā)現(xiàn)根皮素能通過 上 調(diào) p27 和 減 少 cdk2、 cdk4、 cdk6、 cyclin D和 cyclin E 的表達來誘導(dǎo) G0/G1 階段細胞周期停滯抑制細胞增殖，并且根皮素能引起 Bax、c-PARP 的上調(diào)和 B 細胞淋巴瘤/白血病-2 的下調(diào)，誘導(dǎo)線粒體凋亡，并產(chǎn)生活性氧，使人膠質(zhì)母細胞瘤細胞凋亡。 根皮素表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，是一種潛在的治療腫瘤的天然化合物。

2.4 調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運 根皮素是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，早在 1986 年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)根皮素可以抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運入肝[23]。 Colombo 和 Semenza[24]通過倉鼠小腸的動力學(xué)模型揭示了根皮素在葡萄糖轉(zhuǎn)運過程中起到了非競爭性抑制的作用。根皮素是通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體來起到調(diào)節(jié)血糖的作用[25]。 石珂等[26]采用腹腔注射鏈脲佐菌素來建立糖尿病小鼠模型，通過監(jiān)測視網(wǎng)膜含糖量、暗適應(yīng)視網(wǎng)膜電圖a波及 b 波振幅、視網(wǎng)膜外核層厚度來研究根皮素對糖尿病小鼠視網(wǎng)膜視桿細胞功能和形態(tài)的影響；結(jié)果表明根皮素通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1 轉(zhuǎn)運葡萄糖進入視網(wǎng)膜，限制視網(wǎng)膜局部含糖量，從而對光感受器視桿細胞的功能和形態(tài)均產(chǎn)生保護作用。

2.5 改善血管內(nèi)皮功能紊亂及障礙 血管內(nèi)皮功能紊亂是心血管疾病發(fā)展的主要原因，大量研究表明在病理情況下活性氧的產(chǎn)生和NO的減少與血管內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān)。 Ren 等[27]用含有3%的高濃度膽堿水造模來研究根皮素能否減輕或預(yù)防由高膽堿誘發(fā)的血管內(nèi)皮功能障礙和肝損傷，發(fā)現(xiàn)根皮素組較高膽堿組能顯著降低血清中的總膽固醇、三酰甘油、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及內(nèi)皮素-1 和血栓素 A2 的水平，明顯拮抗血清中前列腺環(huán)素、NO 的水平，改善血管內(nèi)皮功能；此外，根皮素能增強肝臟中的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，減少丙二醛水平，組織病理學(xué)實驗也證明了根皮素對肝臟的保護作用。另有研究表明，根皮素可作用于細胞中的離子通道，通過電勢依賴性鈣通道而抑制鈣離子內(nèi)流或抑制磷酸肌醇3誘導(dǎo)的鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，從而影響主動脈的收縮，起到保護血管的作用[28-29]。 劉亞菲[30]研究表明，根皮素能夠抑制高濃度膽堿引起的血管內(nèi)皮功能失調(diào)、損傷和肝損傷的發(fā)生，同時結(jié)合體外實驗闡述了根皮素保護血管內(nèi)皮細胞損傷的機制，這為開發(fā)新型無不良反應(yīng)的根皮素類心血管保護藥物提供了科學(xué)依據(jù)。

2.6 促膜吸收作用 根皮素是一種親脂性的化合物，早在 20 世紀(jì) 80 年代就有報道根皮素對細胞膜有一定的作用，可以影響載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運過程。Shefcyk 等[31]通過觀察血紅細胞細胞膜中的脂肪酸及硬脂酸鹽，表明根皮素在轉(zhuǎn)運及擴散過程中與膜脂成分相互作用從而改變了細胞膜的通透性，其在紅細胞代謝產(chǎn)物的運輸方面已被廣泛應(yīng)用。由于根皮素可以改變細胞膜的通透性，也作為滲透增強劑被廣泛應(yīng)用于局部透皮給藥制劑中，以達到改善患者的依從性和消除肝臟首過效應(yīng)的目的[23]。 根皮素還可以使利多卡因的半固體制劑的透皮吸收率顯著增強[32]。

2.7 祛斑美白 Lin 等[3]研究表明，根皮素具有抑制黑色素細胞活性，對各種皮膚色斑有淡化作用，其對于酪氨酸酶有良好的抑制作用，是一種非常安全有效的祛斑美白劑；體外酪氨酸酶活性實驗顯示，根皮素抑制酪氨酸酶活性的方式是競爭性抑制，并呈劑量依賴。 王建新等[33]研究證實，根皮素在細胞外和細胞內(nèi)均能抑制酪氨酸酶的活性，并且由于根皮素特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有優(yōu)良的細胞透過性，因此對酪氨酸酶的抑制優(yōu)于曲酸和熊果苷。 謝陽[34]首次使用紫外線誘導(dǎo)的人體正常皮膚黑斑模型并驗證了根皮素具有人體皮膚美白的功效，從而對根皮素進一步的臨床應(yīng)用以及我國美白類化妝品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展奠定了理論依據(jù)。

2.8 其他 根皮素還有其他一些生物學(xué)功能，比如抑制長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運，而脂肪組織的功能又與多種代謝疾病如肥胖、胰島素抵抗和糖尿病等的發(fā)生密切相關(guān)。 束剛等[35]以豬的皮下脂肪前體細胞和糖尿病小鼠為研究對象，研究根皮素對脂肪細胞分化和機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用及可能調(diào)節(jié)機制，結(jié)果表明根皮素能一定程度地降低小鼠的空腹血糖及增強對葡萄糖耐量試驗的耐受性；同時，根皮素還能顯著促進脂肪組織 PI3k/Akt、GLUT4、Ap2 和 FAT/CD36基因的蛋白水平表達，通過激活 PI3k/Akt信號通路，促進脂肪細胞分化聚酯和葡萄糖的攝取。 周旋等[36]研究表明，根皮素是一種可以通過抑制 USA300 上清中 α-溶血素的產(chǎn)生來治療 USA300 感染的潛在藥物，可與抗生素聯(lián)用為臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、延緩金黃色葡萄球菌耐藥性提供新的選擇。

3 根皮素的藥動學(xué)研究

蘋果多酚類藥動學(xué)研究較多，但是關(guān)于根皮素單體化合物的藥動學(xué)研究不是很多。 Picinelli等[37]采用高效液相色譜-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜檢測蘋果汁在大鼠體內(nèi)代謝過程，發(fā)現(xiàn)根皮苷在大鼠體內(nèi)代謝后脫去葡萄糖分子形成根皮素，并且在回腸中檢測到大量根皮素的存在。

李國輝[38]建立了快速、準(zhǔn)確的基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)測定大鼠血漿中根皮素和根皮苷的含量方法，并對大鼠口服蘋果多酚后對其中根皮素和根皮苷的藥動學(xué)進行了研究，實驗表明根皮素和根皮苷在大鼠體內(nèi)吸收速度很快，給藥 5 min 左右可檢測到血藥，達峰時間根皮素約為 2 h、根皮苷小于 1 h，根皮素和根皮苷隨著給藥劑量的增加，在體內(nèi)存在時間增加，但 12 h 后基本代謝完全，其中根皮苷的吸收、代謝速度明顯快于根皮素。該基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)的建立，以及根皮素和根皮苷大鼠體內(nèi)藥動學(xué)數(shù)據(jù)的獲得，為蘋果多酚以及根皮素、根皮苷在藥物和保健品領(lǐng)域的深入研究奠定了基礎(chǔ)。

Crespy 等[39]通過給大鼠飼喂含有根皮素和根皮苷2種食物，考察了這 2種物質(zhì)在大鼠血漿和尿液中的變化，結(jié)果表明根皮素在血漿中除了以原型存在外，還以葡萄糖醛酸化物等形式存在，而根皮苷在大鼠口服后血漿中并沒有檢測到根皮苷原型，說明根皮苷在體內(nèi)很快被轉(zhuǎn)化完全；在給予根皮素 24 h 后，根皮素在體內(nèi)基本消除完全，24 h 內(nèi)收集的尿液中的根皮素含量占攝入量的 10.4%，表明這種化合物從尿液中迅速排出體外。

Remsberg 等[40]建立了簡便易行的基于高效液相色譜-紫外檢測法技術(shù)測定大鼠血清和尿液中的根皮素的方法，該方法敏感性、重復(fù)性均達到標(biāo)準(zhǔn)，可廣泛用于一般實驗室測定生物樣品中的根皮素濃度。該研究同時對靜脈注射根皮素溶液后的大鼠血清和尿中的藥動學(xué)特征進行了初步考察，結(jié)果表明大鼠靜脈 注 射 根 皮 素 10 mg/kg 后， 血 漿 中 30 min內(nèi)就迅速消除，且檢測到根皮素葡萄糖醛酸衍生物，尿液中 6 h 前排泄量增加迅速，但之后基本平緩，且能檢測到少量根皮素葡萄糖醛酸衍生物。但該研究僅以1只大鼠作為藥動學(xué)模型，不具有代表意義。

4 小結(jié)

根皮素作為二氫查爾酮中主要化合物，具有良好的抗氧化、抗炎、抗腫瘤、降血糖等生物活性，已被廣泛應(yīng)用于食品、藥品、化妝品等行業(yè)。 盡管根皮素已有百余年的研究歷史，但對其研究依然存在諸多問題:①根皮素在蘋果屬植物及其近緣屬植物中的含量評價數(shù)據(jù)少，阻礙了根皮素的應(yīng)用；②根皮素的抗腫瘤、抗炎等生物活性仍缺乏臨床數(shù)據(jù)的支持；③根皮素相關(guān)的藥理活性的具體作用機制和代謝、毒理學(xué)方面還有待進一步研究；④根皮素單體化合物藥動學(xué)的研究較少，其在體內(nèi)的吸收分布和代謝過程不明確，作為單體化合物的用藥劑量與用藥間隔無法確定。 總之，根皮素良好的生物活性和較高的經(jīng)濟價值必將具有廣闊的市場開發(fā)前景，應(yīng)加快基礎(chǔ)研究，為其進一步的應(yīng)用和發(fā)展提供理論依據(jù)。

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Advance in studies on phloretin

FENG Tian1， WANG Libin1， ZHOU Nan1， WU Rangxin2， CUI Jiahui2， CHEN Hui1
(1.Department of Medicinal Chemistry， School of Pharmacy， the Fourth Military Medical University， Xi’an Shaanxi 710032， China； 2.The Fourth Military Medical University Student Brigade， Xi’an Shaanxi 710032， China)

Phloretin is one kind of plant polyphenols of natural dihydrochalcones， which mainly exists in apple tree’s root bark.Recent researches have shown that phloretin possesses a variety of biological activities， such as antioxidant， anti-inflammatory， anti-tumor， hypoglycemic and immunoregulatory properties， etc.The present paper reviews the biosynthetic pathway， preparation， biological activity and pharmacokinetics of phloretin through accessing Web of Science and multiple databases for biomedical sciences， and its prospect of clinical application was also investigated.

Phloretin； Biosynthetic pathway and preparation； Biological activity； Pharmacokinetics

R283

A

2095-3097(2017)01-0042-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.01.012

2016-09-23 本文編輯:張在文)

710032 陜西 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室(馮 甜，王力彬，周 楠，陳 惠)，學(xué)員一旅(吳讓鑫，崔嘉輝)

陳 惠，E-mail:cchenhui＠fmmu.edu.cn