石墨烯量子點(diǎn)的生物學(xué)應(yīng)用

吳慧俊

石墨烯量子點(diǎn)的生物學(xué)應(yīng)用

吳慧俊

石墨烯量子點(diǎn)是石墨烯家族的衍生物，石墨烯量子點(diǎn)除了具有石墨烯的優(yōu)良性能，還具有量子限制效應(yīng)和邊界效應(yīng)所產(chǎn)生的一系列新的特性，因此吸引了各領(lǐng)域科學(xué)家的廣泛關(guān)注。 石墨烯量子點(diǎn)這類新穎材料的研究在這兩三年內(nèi)，無論是實(shí)驗(yàn)還是理論方面均取得了極大進(jìn)展。 石墨烯量子點(diǎn)生物相容性好，能夠光致發(fā)光，具有光電特性，可用于生物成像和生物傳感器。 作者著重探索石墨烯多樣的生物學(xué)應(yīng)用，并從石墨烯量子點(diǎn)的發(fā)展、特性、制備方法、修飾、生物學(xué)應(yīng)用、生物安全性等方面進(jìn)行綜述。

石墨烯量子點(diǎn)；生物學(xué)應(yīng)用；量子尺寸效應(yīng)；制備方法；生物安全性

石墨烯及其衍生物氧化石墨烯受到了全世界科學(xué)家越來越多的關(guān)注。石墨烯具有杰出的光電特性，生物相容性也非常優(yōu)秀。 然而石墨烯是一種零能隙的半導(dǎo)體，它在成像及光電學(xué)方面的應(yīng)用一直受到很大的限制。 為了使石墨烯獲得能隙，一種零維的 衍 生 物——石 墨 烯量 子 點(diǎn) (graphene quantum dots，GQDs) 應(yīng) 運(yùn) 而 生[1]。 GQDs 在 生 物、 醫(yī) 學(xué)、 材料、新型半導(dǎo)體器件等領(lǐng)域具有重要潛在應(yīng)用。 作者從 GQDs的特性、制備方法、生物學(xué)應(yīng)用、生物學(xué)安全性等方面進(jìn)行綜述。

1 GQDs的光學(xué)特性

1.1 生物相容性好 尤其是經(jīng)過各種化學(xué)修飾之后的 GQDs，可以進(jìn)行特異性連接，細(xì)胞毒性低，對(duì)生物體危害小，可進(jìn)行生物活體標(biāo)志和檢測(cè)。 GQDs對(duì)原核細(xì)胞、真核細(xì)胞及人細(xì)胞無不良影響[2]。

1.2 熒光穩(wěn)定 GQDs 比有機(jī)熒光分子要穩(wěn)定，可以經(jīng)受反復(fù)多次激發(fā)，而不像有機(jī)熒光分子那樣容易發(fā)生熒光漂白。 GQDs可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間而不褪色，其熒光壽命可達(dá)有機(jī)染料分子的 100 倍以上，耐光漂白的穩(wěn)定性也很強(qiáng)，可以對(duì)所標(biāo)志的物體進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的觀察。

1.3 發(fā)射波長(zhǎng)可控 GQDs 的發(fā)射波長(zhǎng)可通過控制它的大小和組成的材料來調(diào)節(jié)，因而可獲得多種可分辨的顏色。 不同大小的 GQDs能被單一波長(zhǎng)的光激發(fā)而發(fā)出不同顏色的熒光，從而實(shí)現(xiàn)同時(shí)檢測(cè)。

1.4 斯托克斯位移大 GQDs 具有較大的斯托克斯位移和狹窄對(duì)稱的熒光譜峰，這樣就允許同時(shí)使用不同光譜特征的量子點(diǎn)，而發(fā)射光譜不出現(xiàn)交疊，或者只有很少交疊，使標(biāo)志生物分子熒光譜的區(qū)分、識(shí)別變得很容易。

1.5 激發(fā)波長(zhǎng)范圍寬 GQDs 的激發(fā)波長(zhǎng)范圍很寬，發(fā)射波長(zhǎng)范圍很窄，即可以使用小于其發(fā)射波長(zhǎng)10 nm 的任意波長(zhǎng)的激發(fā)光進(jìn)行激發(fā)。 不同大小的GQDs可以由同一波長(zhǎng)的光激發(fā)。

1.6 部分有上轉(zhuǎn)換發(fā)光 除了有強(qiáng)烈的下轉(zhuǎn)換的發(fā)光特性，一些 GQDs也展現(xiàn)了強(qiáng)烈的上轉(zhuǎn)換發(fā)光特性。

2 GQDs的制備方法以及表征

GQDs的合成方法主要有自上而下和自下而上2種方法。自上而下的方法是指通過物理或化學(xué)方法將大尺寸的石墨烯薄片切割成小尺寸的 GQDs，包括水熱法、電化學(xué)法和化學(xué)剝離碳纖維法等[3]；自下而上的方法則是指以小分子作前體通過一系列化學(xué)反應(yīng)制備 GQDs。

2.1 自上而下的方法 指通過物理或化學(xué)方法將大尺寸的碳材料，比如碳納米管、石墨烯切割成小尺寸的 GQDs。

2.1.1 水熱法 水熱法是制備 GQDs 中使用比較普遍且產(chǎn)率較高的一種方法。 Pan 等[4]以高溫?zé)崽幚砗蟮难趸┢髑绑w，制得尺寸更小(1.5 ～5.0 nm)、結(jié)晶度更好、發(fā)綠色熒光的 GQDs。 所制備的 GQDs 熒光性質(zhì)均表現(xiàn)出 pH 依賴性。 Xu 等[5]對(duì)優(yōu)化的水熱法合成了水溶性的帶有鋅的碳點(diǎn)，首先將 25 mL 0.1 mol/L 檸檬酸鈉和 0.05 mol/L 氯化鋅混合并倒入 50 mL 不銹鋼高壓釜，高壓滅菌釜保持在 185 ℃ 、4 h，待冷卻后用 0.22 μm 的圓柱形濾膜過濾器過濾即得帶有鋅的碳點(diǎn)。

2.1.2 物理化學(xué)法 把物理(輻射、微波等)和化學(xué)方法結(jié)合起來，把大尺度的碳材料打碎成 GQDs。Yao 等[6]認(rèn)為微波熱解法是制備量子點(diǎn)最經(jīng)濟(jì)綠色的方法，能快速同時(shí)制備大小均一的量子點(diǎn)。

2.2 自下而上的方法 與自上而下的方法相比，自下而上的方法相對(duì)較少，主要通過小分子碳的前驅(qū)物制備 GQDs，包括葡萄糖、檸檬酸等。

Tang 等[7]第 1 次報(bào)道了一種靈巧的、以葡萄糖為唯一原料的、輔以微波水熱法制備 GQDs的方法。一開始葡萄糖分子脫水形成 GQDs的核心碳碳雙鍵，提高加熱溫度，葡萄糖分子到達(dá) GQDs 表面并且脫水形成新的碳碳雙鍵，新形成的碳碳雙鍵被有序地排列。

2.3 GQDs 的表征 以 Wang 等[8]合成的咖啡 GQDs為代表。

3 GQDs的修飾

GQDs性質(zhì)穩(wěn)定，有良好的發(fā)光性質(zhì)，很多運(yùn)用于生物醫(yī)學(xué)中的診斷治療。 所以，生物學(xué)上為了能加強(qiáng) GQDs的功能，通常會(huì)對(duì) GQDs進(jìn)行化學(xué)上和物理上的修飾。

Lv 等[9]通 過 殼 聚 糖 (chitosan， CS)， 表 面 帶 正電，GQDs表面帶負(fù)電，依靠 H 鍵和靜電相互作用，由 CS 包裹 GQDs。 水楊酸鈉(sodium salicylate，SS)藥物載入，凍干形成 GQDs-CS-SS，加強(qiáng)藥物治療作用，并能通過 GQDs 診斷病灶部位；CS 因質(zhì)子化團(tuán)聚在石墨烯的表面，產(chǎn)生獨(dú)特的 3D 結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)了藥物的釋放作用和在體內(nèi)成像的效果。

Yao 等[6]通過 pH 改變、透析碳化二亞胺[1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC)] 和 N-羥基琥珀酰亞胺(N hydroxysuccinimide，NHS) 反應(yīng)等方法組成釓碳量子點(diǎn)(Gd carbon dots，Gd-CDs)/去 鐵 鐵 蛋 白 包 載 阿 霉 素 修 飾 葉 酸[apoferritin(doxorubicin)folic acid，Afn(DOX)/FA]組合物。 由于 Afn 在 pH 為 2.0 時(shí)可以分解為小單位，在 pH 為 7.4 時(shí)能夠通過非共價(jià)鍵反應(yīng)重組為籠形蛋白，利用 pH 變化將 DOX 藥物包裹進(jìn)入 Afn中，形成 Afn(DOX)。 然后通過微波熱解法將聚乙烯亞胺和檸檬酸反應(yīng)形成 Gd-CDs，其中檸檬酸提供碳原子，聚乙烯亞胺負(fù)責(zé)修飾量子點(diǎn)表面。 在 EDCNHS 反應(yīng)環(huán)境中產(chǎn)生共價(jià)鍵反應(yīng)，連接 Afn(DOX)和 Gd-CDs。 葉酸可以靶向腫瘤，通過氮?dú)鈹嚢?，把葉酸連接在組合物表面。

Gd-CDs/Afn(DOX)/FA 組合物加強(qiáng)了 DOX 藥物到達(dá)癌癥病灶部位的精確性，Gd-CDs 使藥物具有良好的光學(xué)性質(zhì)，并且能磁共振成像，材料具有良好的水溶性和載藥量。

Zhu 等[10]把鐵量子點(diǎn)和 DOX 藥物包裹進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，新合成的材料具有體外同型腫瘤自識(shí)別和體內(nèi)腫瘤自靶向功能，同時(shí)具有磁共振成像能力，提高了材料對(duì)于腫瘤治療和診斷的精確性。這種對(duì)量子點(diǎn)修飾包裹的方法旨在通過變換細(xì)胞膜，達(dá)到特性靶向作用。 同時(shí)鐵量子點(diǎn)作為核心能使用磁共振成像。

4 GQDs的生物學(xué)應(yīng)用

由于 GQDs具有優(yōu)良的光電特性、良好的生物相容性，所以在生物學(xué)上應(yīng)用非常有價(jià)值。 在生物成像、生物傳感器等領(lǐng)域有許多有意義的應(yīng)用。

4.1 在生物成像中的應(yīng)用 量子點(diǎn)作為生物熒光探針已被廣泛應(yīng)用于多種生物分析中，如細(xì)胞與組織成像及活體的研究。傳統(tǒng)的量子點(diǎn)一般由一些重金屬元素組成，在細(xì)胞內(nèi)通過生物降解或光降解釋放出重金屬離子，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性[11]。 GQDs 的一系列特性，例如穩(wěn)定光致發(fā)光、低生物毒性、良好溶解性和生物相容性等，使其成為極好的生物成像探針。

4.1.1 在 細(xì)胞成 像分析 中 的應(yīng) 用 Zhu 等[12]取400 μg 光致發(fā)光 GQDs，加入 150 μL 培養(yǎng)基中與成骨肉瘤 MG-63 細(xì)胞一起培養(yǎng)，并沒有對(duì)成骨肉瘤MG-63 細(xì)胞的存活率產(chǎn)生任何影響。 通過激光共聚焦顯微鏡觀察，可發(fā)現(xiàn)量子點(diǎn)進(jìn)入 MG-63 細(xì)胞并發(fā)出綠光，表明量子點(diǎn)能通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，GQDs在通過細(xì)胞后熒光效應(yīng)不發(fā)生變化。 說明GQDs可被細(xì)胞攝取，并且發(fā)出熒光，該特性能用作細(xì)胞成像。

4.1.2 在組織成像分析中的應(yīng)用 Qian 等[13]將雙光子氧 化 石 墨 烯 經(jīng) 聚 乙 二 醇 (polyethylene glycol，PEG)修飾后打入小鼠耳血管中進(jìn)行成像，在不同的激發(fā)光下，雙光子氧化石墨烯在血管中發(fā)出不同波長(zhǎng)的熒光，較為穩(wěn)定；在 6 h 之后，熒光消失一部分；15 h 后，無法看到熒光。

4.2 在生物傳感器中的應(yīng)用 GQDs 最大的優(yōu)點(diǎn)和特性即能發(fā)出熒光。 由于其熒光穩(wěn)點(diǎn)、激發(fā)波長(zhǎng)范圍寬、發(fā)射波長(zhǎng)可控和斯托克斯位移大等特性，可以在不同激發(fā)光的作用下發(fā)出不同的光。由于這種光學(xué)特性，GQDs常用在電子通信業(yè)上。 生物學(xué)應(yīng)用中將 GQDs的發(fā)光特性和信號(hào)通路的變化相偶聯(lián)，例如 GQDs在電化學(xué)傳感器技術(shù)方面的應(yīng)用。

金屬離子和 GQDs之間的相互接觸會(huì)產(chǎn)生神奇的效果，接觸之后會(huì)明顯淬滅電化學(xué)發(fā)光。 由此特性，Li等[14]突發(fā)奇想，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)將 GQDs 和金屬離子耦合，產(chǎn)生電化學(xué)敏感器；發(fā)現(xiàn) GQDs可以被含氧集團(tuán)修飾，選用了能夠和金屬離子絡(luò)合的氮對(duì)GQDs進(jìn)行修飾，通過氮將 GQDs和 Cd 金屬離子結(jié)合，產(chǎn)生鎘石墨烯量子點(diǎn)復(fù)合物，淬滅電化學(xué)發(fā)光，成為有效的電化學(xué)敏感劑；在探索中，還發(fā)現(xiàn)了關(guān)于電化學(xué)敏感劑的協(xié)調(diào)物質(zhì)。其一是乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA) ，由于 EDTA對(duì)于金屬的天然絡(luò)合屬性，EDTA 可以搶奪和 GQDs結(jié)合的金屬離子，使 GQDs和金屬離子分離，恢復(fù)電化學(xué)發(fā)光。 其二是半胱氨酸，可以作為掩蔽劑測(cè)定Cd，同時(shí)恢復(fù)電化學(xué)發(fā)光。 在進(jìn)一步的探索下，在半胱氨酸一定量時(shí)，Cd 量越少，GQDs的發(fā)光強(qiáng)度越弱，Cd 和 GQDs 的發(fā)光強(qiáng)度呈線性關(guān)系，推斷可通過鎘石墨烯量子點(diǎn)的電化學(xué)發(fā)光敏感體系的發(fā)光強(qiáng)弱來測(cè)定 Cd 的濃度，即為 Cd 離子濃度傳感器。

4.3 在藥物輸送中的應(yīng)用 GQDs 可以通過化學(xué)或者物理方法連接藥物，并通過化學(xué)修飾加強(qiáng)藥物的釋放效果和治療效果，GQDs和藥物的相結(jié)合將集診斷與治療于一體，為診療納米醫(yī)學(xué)技術(shù)提供更多的可能性。如何將脂溶性的藥物更準(zhǔn)確輸送到病灶部位是制藥界的一大熱點(diǎn)。通常運(yùn)載脂溶性藥物的載體為膠囊。 Jing 等[15]通過化學(xué)方法制備出診療智能 的膠 囊， 他 們將 二氧 化鈦 (titanium dioxide，TiO2)殼、橄欖油和 GQDs 等多種物質(zhì)組合起來，制備成結(jié)構(gòu)獨(dú)特的膠囊。 TiO2殼作為外殼，抑制紫杉醇的初期釋放，控制紫杉醇在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)刻釋放，加強(qiáng)藥效；橄欖油作為藥物存儲(chǔ)地；GQDs 用于熒光成像，具有診斷功能。 表明這類診斷智能的膠囊可以有效運(yùn)載脂溶性藥物，加強(qiáng)其釋放和藥效。

Wang 等[16]制備經(jīng) PEG 修飾的 GQDs，通過 PEG修飾后，量子點(diǎn)在 400 nm 的激發(fā)光下激發(fā)率增高，大約為 18.8%。 PEG 也為載藥提供 H 鍵，使經(jīng) PEG 修飾的 GQDs 有高載藥量為 2.5 mg/mg。 量子點(diǎn)通過PEG 修飾后性質(zhì)也更為穩(wěn)定。

4.4 在抗菌中的應(yīng)用 GQDs 具有過氧化物酶的活性。 Sun 等[17]將 GQDs 結(jié)合低濃度過氧化氫，產(chǎn)生羥基自由基，既能殺死細(xì)胞，又不會(huì)損傷正常細(xì)胞，具有抗菌的藥理活性，該系統(tǒng)具有廣譜性。 通過這一性質(zhì)，可以自制創(chuàng)可貼，用于傷口治療。

4.5 作為光敏劑的應(yīng)用 不僅具有下轉(zhuǎn)換特性，還具有上轉(zhuǎn)換特性。上轉(zhuǎn)換特性可能是因?yàn)榉此雇锌怂惯^度，低能電子被激發(fā)成高能，在能量變化時(shí)，釋放出的上轉(zhuǎn)換光。 Zhuo 等[18]探索不同 TiO2和 GQDs的相互作用對(duì)亞甲基藍(lán)的光降解效果。亞甲基藍(lán)是光催化降解作用的測(cè)定指示劑。 若在可見光下，亞甲基藍(lán)的光降解效率越高，則說明該材料的光催化性越強(qiáng)。 Zhuo 等[18]將金紅石 TiO2/GQDs 和銳鈦礦TiO2/GQDs 復(fù)合材料作為光催化劑，在可見光下降解亞甲基藍(lán)。 表明 TiO2結(jié)構(gòu)越簡(jiǎn)單，光催化性能越優(yōu)，組合的光催化性能和 GQDs有很緊密的關(guān)聯(lián)。

5 GQDs的生物安全性

GQDs是石墨烯衍生而得，因此 GQDs主要是由碳組成的納米材料，本身就有很低的毒性。 科研人員一直在探索 GQDs的生物毒性，無論是從細(xì)胞、組織還是動(dòng)物體，GQDs均保持著很低的生物毒性，為GQDs投入生物學(xué)應(yīng)用的安全性提供了很充足的理論依據(jù)。

5.1 對(duì)于生物體生殖毒性的研究 GQDs 對(duì)于生物體生殖毒性的研究受到越來越多研究者的重視，如果 GQDs對(duì)生物的生殖能力造成影響，那么它的生物應(yīng)用也會(huì)受到影響，無法說明 GQDs的生物安全性。 Liang 等[19]探究了石墨烯對(duì)小鼠生殖能力的損傷影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn) GQDs對(duì)小鼠的生殖能力并無很大改變，生殖能力沒有變化。 說明 GQDs有很好的生物安全性。

5.2 對(duì)于生物體整體毒性的研究 GQDs 對(duì)生物體的毒性普遍較低。 Chong 等[20]將 GQDs 經(jīng)尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，注射石墨烯為對(duì)照組。 蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)，石墨烯組出現(xiàn)石墨烯的殘留，組織切片示細(xì)胞凋亡且受損嚴(yán)重；GQDs組的組織切片細(xì)胞狀態(tài)較為完好。 說明 GQDs對(duì)生物體組織和整體的生物毒性很低，有很好的生物安全性。

6 展望

石墨烯量子因量子限制效應(yīng)和邊界效應(yīng)而展現(xiàn)出一系列新的特性，吸引了化學(xué)、物理、材料和生物等各領(lǐng)域科學(xué)家的廣泛關(guān)注。 近兩三年內(nèi)，關(guān)于這種新型零維材料的研究，在實(shí)驗(yàn)和理論方面均取得了極大進(jìn)展。

隨著對(duì) GQDs研究的一步步深入，GQDs在生物領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，逐漸成為納米醫(yī)學(xué)中的新秀。 我們應(yīng)該不斷改善 GQDs的制備，優(yōu)化工藝，突出其優(yōu)異特點(diǎn)，更好地運(yùn)用到生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中，為人類健康作出貢獻(xiàn)。

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The biological applications of graphene quantum dots

WU Huijun
(School of Life Sciences and Technology，Tongji University， Shanghai 200092， China)

The graphene and its derivative graphene oxide have attracted remarkable attention of scientists due to their extraordinary optical and electronic properties and biocompatibility.Recently， the study of graphene quantum dots(GQDs)has made great progress in theory and practice. Because of strong quantum confinement， excellent edge effects and biocompatibility， GQDs are helpful for bioimaging and biosensors.In this review， the various biological application of GQDs is introduced deeply in this article.The article mainly describes in sequence of development， character，synthesis， biological application and biological toxicity of GQDs.

Graphene quantum dots(GQDs) ； Biological application； Quantum confinement； Synthesis； Biological toxicity

O59

A

2095-3097(2017)01-0047-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.01.013

2016-11-06 本文編輯:徐海琴)

200092 上海，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院(吳慧俊)