HGSC輸卵管起源學說的研究進展

劉建松，劉彥芝，馮欣源，劉思瑩，梁俏美，劉 偉（河北醫(yī)科大學，河北醫(yī)科大學免疫教研室，河北 石家莊 05007）

HGSC輸卵管起源學說的研究進展

劉建松1，劉彥芝1，馮欣源1，劉思瑩1，梁俏美1，劉 偉2（1河北醫(yī)科大學，2河北醫(yī)科大學免疫教研室，河北 石家莊 050017）

低分化漿液性卵巢癌（HGSC）是上皮性卵巢癌（EOC）的主要分型，其病死率居婦科惡性腫瘤首位．早期EOC幾乎沒有癥狀，故目前尚缺乏有效的早期診斷手段，而晚期治療效果又遠不及早期，因此，早期篩查和診斷可以有效提高患者的生存率．然而，關于卵巢癌的起源問題，現(xiàn)仍存在爭議．最初的觀點認為EOC起源于卵巢表面上皮，然而發(fā)展至今，人們普遍認同輸卵管起源學說．后者認為輸卵管癌細胞脫落后植入在卵巢上引發(fā)卵巢癌，且輸卵管可以作為子宮內膜炎癥細胞因子、病原體及刺激物進入卵巢和腹腔的通道，由此增加這些組織癌變的幾率．

上皮性卵巢癌；輸卵管；HGSC；生物標記

0 引言

卵巢癌是婦科高發(fā)癌癥，Seidman等［1］依據(jù)癌變部位將卵巢癌分為四種，即上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）、生殖腺癌、性細胞癌和移行性癌，其中，EOC是最主要的類型．文中又提到了“二分類”模型，即EOCⅠ型和Ⅱ型．Ⅰ型癌癥包括高分化漿液性癌、高分化子宮內膜樣癌、黏液性癌和透明細胞癌，腫塊常限制在一個卵巢內［2］，具有相對的遺傳穩(wěn)定性［3］；Ⅱ型癌癥包括低分化漿液性癌、低分化子宮內膜樣癌、惡性混合中胚層腫瘤和未分化癌，它們更具有侵襲性，常在晚期得以確診．低分化漿液性卵巢癌（high?grade serous carcinoma， HGSC）是Ⅱ型癌癥最主要的組織學類型，對其起源的研究有助于臨床診斷、治療以及預后評估，對提高患者生存率具有重要的意義．本研究對卵巢癌起源學說的演變進行概括，歸納了一些生物標記，為判斷HGSC的起源提供強有力的證據(jù)，并綜述了關于 HGSC起源的最新進展．

1 學說演變

卵巢癌的確切起源部位到目前為止仍然是一個頗具爭議的話題．傳統(tǒng)觀點認為EOC起源于卵巢表面上皮，上皮遷移至卵巢基質形成一種包涵囊腫，繼而發(fā)生癌變．該囊腫可能由上皮細胞和基質細胞的相互影響造成，或由卵巢周圍贅生物形成．1971年Fathalla等［4］發(fā)現(xiàn)過度的排卵可能會誘發(fā)EOC．1995年Scully等［5］研究顯示，卵巢癌的發(fā)生與排卵關系并不密切，其更有可能起源于卵巢上皮包涵囊腫，并經(jīng)歷類似苗勒管性質的轉化．這一研究結果為卵巢癌的起源爭議提供了新的角度．其實早在1949年，F(xiàn)inn等［6］就發(fā)現(xiàn)原發(fā)性輸卵管癌十分罕見，而轉移性的輸卵管癌常出現(xiàn)在子宮體和卵巢處；Barzilai等［7］的研究表明“卵巢的輸卵管內膜癌”由植入到育齡婦女卵巢表面上的輸卵管上皮細胞所形成，此后輸卵管在卵巢癌發(fā)生過程中的作用開始得到廣泛的關注．2003年，Piek等［8］提出輸卵管癌細胞脫落后植入卵巢會誘生類似原發(fā)性卵巢腫瘤．2012年，Tone等［9］在其文章中提到輸卵管可以作為子宮內膜炎癥細胞因子、病原體和刺激物進入卵巢和腹腔的通道，由此增加這些組織癌變的幾率．越來越多的證據(jù)表明，HGSC的起源與輸卵管有著緊密的聯(lián)系［10］．篩查輸卵管或將有助于卵巢癌的早期診斷．

2 支持輸卵管起源的相關證據(jù)

2．1 CCNE1基因 CCNE1基因位于染色體的19q12，編碼細胞周期調節(jié)蛋白CyclinE1，在細胞周期中有重要作用．CyclinE1通過結合并激活細胞周期依賴性激酶2（cyclin dependent kinase 2， CDK2）完成細胞G1?S期的轉換．另外，CyclinE1的異常表達會引發(fā)不正常的細胞復制、中心粒擴增和染色體的畸變．CCNE1在很多種實體腫瘤中擴增，僅HGSC的病例中就占 20%［11－12］，而且 CCNE1 擴增與總存活數(shù)變低有關系［13］．這些都可以表明研究CCNE1的擴增對HGSC有較高的價值．近年來在輸卵管起源學說被普遍認同的情況下，以此假說為前提進行的CCNE1擴增、CyclinE1表達與漿液性輸卵管上皮性質改變的研究可以進一步為輸卵管來源的漿液性癌發(fā)病機制提供實驗證據(jù)，而且可能給治療方面提供新的思路與方法．Kuhn等［14］的實驗表明相同樣本中，CCNE1擴增的漿液性輸卵管上皮內癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC）占總 STIC的比例（27%）與其占HGSC的比例（28%）比較，差異無統(tǒng)計學意義．最近，Karst等［15］的 13例 STIC 中，CyclinE1的表達較高（54%），并且CyclinE1發(fā)生過表達早于STIC發(fā)生．FT282?CCNE1細胞系與 FT282?V 細胞系相比，表達CCNE1的細胞由于G1?S期調控受損導致不能停止自身生長．這些研究增添了漿液性輸卵管上皮細胞惡性轉變的實驗依據(jù)．

2．2 FOLR1 FOLR1（folate receptor 1，葉酸受體1）／FRA（folate receptor alpha，葉酸受體 α）是 EOC 特定的靶點，在大部分卵巢癌中有表達．FOLR1的基因產(chǎn)物是糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白——FRA［16］．FRA與血漿中的5?甲基四氫葉酸高親和力結合，通過調整葉酸攝取促進腫瘤的發(fā)生．而在對HGSC進行的組織分析中，F(xiàn)OLR1 表達占 76%［17］．O'Shannessy 等［18］的實驗運用了新型的RNA檢測技術（RNAscope）檢測FOLR1／2在正常卵巢、正常輸卵管、輸卵管腺癌和EOC的表達，結果表明其極少出現(xiàn)在正常卵巢中，而在其他三者的表達具有同步性．該試驗同時也進行了FRA的免疫組織化學評估，可以評測出卵巢、子宮內膜和輸卵管的惡性病變．結果顯示在正常的卵巢中無FRA免疫活性，在正常輸卵管和皮質漿液性包涵體或輸卵管包涵體上皮體現(xiàn)為強染色，從而支持了輸卵管起源假說［19］．EOC和正常的卵巢相比，F(xiàn)OLR1的表達上調了100倍，但是和正常的輸卵管相比，這種差異沒有統(tǒng)計學意義．研究該基因的幾種檢測得出了一致的結果，即輸卵管與HGSC表達情況相同，說明了HGSC與輸卵管的密切關系［20］，這進一步支持了輸卵管起源的假說．

2．3 BRCA1 乳腺癌易感基因（breast cancer sus?ceptibility gene，BRCA）是遺傳性乳腺癌相關基因，患者通常在較年輕時患有乳腺癌，伴卵巢癌．BRCA1基因定位于 17q21，全長約 81 kb；BRCA2基因位于13q12．3，全長約 84 kb．作為抑癌基因，BRCA1／2 甲基化與癌癥的惡化有密切關聯(lián)．這兩個基因都介導一種依賴于非姐妹染色單體的DNA斷裂修復方式——同源重組，使斷裂DNA雙鏈得到修復從而阻止癌細胞的生長和發(fā)育．

BRCA1編碼核磷蛋白，并參與維持基因穩(wěn)定；BRCA2編碼一種腫瘤抑制因子，可以通過調節(jié)Rad51蛋白因子的活性參與雙鏈DNA損傷的修復以阻止癌細胞生長發(fā)育．由此可見BRCA1／2在細胞的正常生長以及損傷修復方面有重要作用．染色體組研究［13］表明，大約50%的HGSC中能發(fā)現(xiàn)BACR基因的同源重組修復通路，尤其是BRCA1／2．大量數(shù)據(jù)［21］表明，HGSC中 BRCA1和 BRCA2的表達被抑制，而帶有BRCA1和BRCA2突變基因的婦女患有卵巢癌的風險分別是40%～60% 和11%～27%．敲除BRCA1／2會出現(xiàn)輸卵管漿液性上皮細胞化生，并且與PAX8表達相關的癌癥會頻繁向卵巢和腹膜轉移，其組織學和分子水平上的特征與人類HGSC極為相似，由此可以論證輸卵管起源學說［22］．BRCA基因突變患者實施預防性卵巢切除術后，病理檢查發(fā)現(xiàn)樣本中輸卵管傘端出現(xiàn)低分化漿液性癌的小病灶；輸卵管上皮內或早期入侵癌患者被頻繁印證攜帶突變BRCA基因，可進行輸卵管卵巢切除術用于預防，術后可以減少最低80%患癌的風險，提高生活質量［22］．這也從一個側面說明卵巢癌的起源是和輸卵管相關的．在HGSC中高比例發(fā)生控制同源重組通路的下調和核糖體生成，由此提出以這些分子為治療靶點可能改善患者預后［23］．

2．4 YAP Yes 相關蛋白（Yes?associated protein，YAP）是Hippo信號通路下游的主要效應分子．人類YAP基因位于染色體1q22，蛋白分子量為88 kDa，含有796個氨基酸．研究表明，YAP在人的發(fā)育、生長、DNA修復、穩(wěn)態(tài)調控方面發(fā)揮著積極作用，可以促進組織的增殖、分化、再生，對生物體的創(chuàng)傷修復有積極影響［24］．YAP在正常輸卵管細胞中表達很低，主要存在于纖毛上皮細胞的胞質內，但在輸卵管炎癥和癌組織中主要表達于細胞核，且具有超表達現(xiàn)象，這種結果表明Hippo／YAP通路可能參與輸卵管上皮癌的發(fā)生與發(fā)展過程．由于YAP1的超表達可以促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，因此，被定義為一個癌蛋白［25］．YAP的超表達會導致輸卵管上皮分泌細胞（fallopian tube secretory epithelial cells，F(xiàn)TSEC）增殖，而正常的YAP會抑制FTSEC的增殖；異常的YAP表達會使FTSEC形態(tài)異常，并且使其具有致癌性．這些證據(jù)表明Hippo／YAP通路可能參與輸卵管起源的EOC的起始與發(fā)展［26］．近年來，越來越多的學者提出，YAP是一個潛在的腫瘤標記物，且很可能是治療卵巢癌的有效靶點［27］．

2．5 p53 腫瘤蛋白 53（tumor protein， p53）基因是一種抑癌基因，定位于人類染色體17p13，表達的蛋白分子量為53 kDa，包含393個氨基酸．p53蛋白是控制細胞自動調節(jié)的關鍵性轉錄因子，通過調節(jié)細胞分裂速度來抑制癌癥．當細胞在正常狀態(tài)時，p53蛋白不斷降解以維持一種細胞低蛋白水平，且不干擾正常細胞的運行；在DNA損傷時，p53的降解被阻斷，導致p53蛋白水平迅速升高，開始行使對細胞的修復功能或凋亡功能．近幾年人們意識到HGSC起源于輸卵管遠端的癌前病變［28］，p53信號就是其中一種重要信號通路分子［29］，并且在HGSC患者中，p53的變異（基因變得不活躍）是腫瘤生長過程中較早發(fā)生且重要的事件（發(fā)生率為 96% ～100%）［30－31］．Yang?Har?twich等［32］發(fā)現(xiàn)在一些HGSC患者中，p53蛋白的聚集與其失活相關，并且通過雙向凝膠電泳以及質譜分析，發(fā)現(xiàn)聚集的p53蛋白的相互作用與其獨特功能相關，對腫瘤細胞的生存發(fā)展起著重要作用，若抑制p53蛋白的聚集，可以重新激活p53的促凋亡功能．此外，Yang?Hartwich 等［33］又發(fā)現(xiàn) p53 基因可以促進twist1?p53?pirh2復合體的形成，有利于蛋白介導的Twist1（twist family bHLH transcription factor 1）降解，而Twist1與卵巢癌細胞的生長及遷移相關．Iwanicki等［34］用活細胞鏡檢技術發(fā)現(xiàn)表達p53突變的輸卵管上皮無纖毛細胞獲得錨定非依賴性，這些研究都表明p53突變是HGSC癌前病變的重要信號，且為輸卵管起源學說提供了強有力的證據(jù)．

2．6 小鼠模型 Perets等［35］建立了一個基因工程鼠類模型，模型中表達PAX8的細胞通過cre?介導重組抑制trp53、brca1／2基因的表達，而這些基因的表達缺失會導致FTSEC變形；PAX8陽性的浸潤性癌癥向卵巢轉移，該轉移癌在組織學和分子學兩方面與人類HGSC相似，進而支持了輸卵管起源假說．在經(jīng)手術切除輸卵管的模型小鼠中，HGSC能被預防，而移除卵巢或子宮則不能，進一步表明HGSC可能發(fā)生于輸卵管上皮．此外，建立類似人類HGSC的小鼠模型，能觀察卵巢早期階段癌癥的發(fā)展?jié)摿σ约巴苿优R床前藥物測試，這些發(fā)現(xiàn)意味著卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)和預防的策略不應僅關注卵巢，更需重視輸卵管．

2．7 口服避孕藥或結扎 炎性因子、刺激物質等因素從下生殖道通過輸卵管上升到輸卵管?卵巢交界處能夠增加患卵巢癌的風險，而減少這些因素的干預（例如輸卵管結扎，懷孕期間的卵巢靜止或母乳喂養(yǎng)）能使患卵巢癌的風險降低［36］．大量研究表明，經(jīng)歷輸卵管結扎術的女性會減少29%的患癌風險．最近對已發(fā)表的連帶輸卵管結扎數(shù)據(jù)的總結分析也得出了類似的結果［37］．更重要的是，在高風險人群（BRCA1／2?突變攜帶者）中也觀察到輸卵管結扎有保護作用（降低60%的風險）［38］．同時，口服避孕藥是隔絕卵巢癌風險最成功的辦法，但是具體機制不明．如今的假說表明避孕藥中黃體酮的成分對輸卵管上皮細胞增殖有影響［39］．因此，口服避孕藥或結扎輸卵管對降低患卵巢癌的風險有意義．

2．8 切除雙側輸卵管 現(xiàn)已證明如果進行輸卵管切除術時在卵巢門附近和輸卵管系膜的上下連系中保持血管完整性，患者不會出現(xiàn)功能不良的狀況［40］．80%～90%與BRCA1／2突變相關的卵巢癌起源于輸卵管，切除輸卵管會使卵巢功能更易得到保存，讓年輕患者可以有更多的時間在體外受精的幫助下完成生育［41］．長期以來人們注意到，在卵巢癌發(fā)展中雙側輸卵管結扎可對患者提供一些保護．最近有研究表明預防性輸卵管切除術可能對死亡率和發(fā)病率有負面影響［42］．權衡利弊，雙側輸卵管切除術仍是作為預防卵巢癌的潛在應用方法．

3 小結與展望

EOC的起源經(jīng)歷了不同學說的演變，人們逐漸認識到EOC起源于輸卵管上皮細胞．雖然目前輸卵管起源仍存在爭議，但一系列科學實驗及研究在許多方面均證明了該學說的正確性．除上述基因外，CA125（MUC16）、MSLN、HE4 等也可以用作診斷或者治療，且 KPT7、CP、EPCAM、SLC34A2、TMPRSS3 和ErbB?受體家族等可以作為EOC潛在的診斷標記．綜上所述，了解HGSC的起源，熟悉起源學說以及早期階段對其生物標記的篩查診斷對卵巢癌的預防及治療會起到重要作用．

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Progress on the theory of fallopian tube as the origin of high?grade serous carcinoma

LIU Jian?Song1， LIU Yan?Zhi1， FENG Xin?Yuan1， LIU Si?Ying1，LIANG Qiao?Mei1， LIU Wei21Hebei Medical University，2Department of Immunology， Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China

High?grade serous carcinoma（HGSC） is the main type of epithelial ovarian cancer（EOC） and the leading cause of gynecological malignant tumor mortality．As there are few symp?toms in the early stage of EOC，there is no effective early diagnosis method，and the effect of late treatment is far less than that of early stage．Therefore， early screening and diagnosis can effectively improve the survival rate of patients．However， the origin of ovarian cancer remains controversial．The initial view believed that EOC originated in the epithelial surface of the ovary， but in nowadays，it is generally agreed that epithelial ovarian cancer originated in fallopian tube．The latter idea believes that ovarian cancer is caused by the plant of fallopian tube cancer cells，and the fallopian tube can be used as a channel for the cytokine，pathogen and stimulator of endometritis to enter the ovary and abdominal cavity，which can increase the chance of cancerization of those tissues．

epithelial ovarian cancer； fallopian tube； HGSC；biomarker

R737．31

A

2095?6894（2017）09?74?04

2016－12－04；接受日期：2016－12－24

河北省科技計劃項目（152777201）；河北省博士后科研項目擇優(yōu)資助項目（B2015003029）

劉建松．研究方向：卵巢癌．E?mail：632225942＠ qq．com

劉 偉．博士，副教授．研究方向：卵巢癌．E?mail：liuweihebmu＠ hebmu．edu．cn