氧化應(yīng)激致心律失常機(jī)制新進(jìn)展

張賓，劉剛，鄭明奇，張二箭，田福利

氧化應(yīng)激致心律失常機(jī)制新進(jìn)展

張賓1，劉剛2，鄭明奇2，張二箭1，田福利1

在當(dāng)今世界上，心血管疾病是最常見的死亡原因[1]，而心源性猝死（SCD）最直接的原因是室速（VT）和室顫（VF）[2]，房顫（AF）雖不直接致死，但由于人們的知曉率及治療率低，導(dǎo)致血栓栓塞事件持續(xù)增高，間接增加死亡率，浪費(fèi)醫(yī)療資源，且房顫發(fā)病率逐年增高[3-8]。本文主要從分子機(jī)制角度進(jìn)行綜述。

1 當(dāng)前心律失常的治療

目前心律失常的治療包括抗心律失常藥物、導(dǎo)管消融和植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD），但離子通道阻滯劑對(duì)于長期治療和預(yù)防心律失常有很大的局限性，CAST實(shí)驗(yàn)表明ⅠC類抗心律失常藥物在治療室性心律失常的同時(shí)增加心肌梗死患者的死亡率[9]。目前對(duì)于房顫的長期抗心律失常藥物治療，并未降低血栓栓塞事件的發(fā)生率[10]，表明藥物長期維持竇律療效欠佳，而藥物所致的心律失常作用卻過多的表現(xiàn)出來，降低臨床療效[11,12]。研究表明對(duì)于復(fù)雜心律失常（如AF、VF），其局灶激動(dòng)和折返是多樣和動(dòng)態(tài)的[13-15]，射頻治療并不理想，且射頻治療對(duì)于大多數(shù)惡性室速、室顫主要是減少ICD的放電次數(shù)，并不能從根本上根治室速、室顫，預(yù)防猝死[16]。電復(fù)律能夠終止VT/VF，但不阻止心律失常再發(fā)，且頻繁放電會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量降低并增加遠(yuǎn)期死亡率[17]。ICD的另一缺點(diǎn)是費(fèi)用高昂，多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估得出，對(duì)SCD的ICD一級(jí)預(yù)防的費(fèi)用為34000～70200美元/每生命年，另有70%的ICD植入者（主要是一級(jí)預(yù)防）沒有得到正確的放電治療，只有30%的患者能從中獲益[18]。

心律失常目前最有效的治療方法是對(duì)心律失常的上游治療，即治療導(dǎo)致局灶激動(dòng)和折返出現(xiàn)的病因。研究表明發(fā)生AF的因素（精神壓力、年齡、手術(shù)等）都與氧化應(yīng)激有關(guān)，目前已證實(shí)氧化應(yīng)激的標(biāo)記物在房顫患者的血清中明顯升高。研究表明房顫與抗氧化基因的表達(dá)顯著減少及與活性氧相關(guān)的五個(gè)基因的表達(dá)密切相關(guān)，氧化應(yīng)激可促進(jìn)房顫發(fā)生。心肌病主要死亡原因是VT/VF，這與氧化應(yīng)激和增加氧化羰基化蛋白質(zhì)密切相關(guān)。

盡管大量證據(jù)表明，活性氧在心律失常的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，但小部分臨床研究表明，使用傳統(tǒng)抗氧化劑并不能達(dá)到理想療效?；钚匝酰≧OS）升高可能導(dǎo)致心律失常的分子機(jī)制可能成為發(fā)現(xiàn)治療心律失常的新靶點(diǎn)[19]。

2 氧化應(yīng)激與局灶性活動(dòng)和折返

ROS能夠?yàn)檎鄯堤峁┍匾幕|(zhì)，其機(jī)理可能是延長某一區(qū)域動(dòng)作電位時(shí)程導(dǎo)致局部心肌不應(yīng)期不一致，產(chǎn)生折返環(huán)路，促進(jìn)折返發(fā)生。在血管緊張素Ⅱ激活的小鼠模型中，線粒體中ROS水平升高，小鼠模型的傳導(dǎo)速度（CV）降低誘導(dǎo)的VT主要是折返機(jī)制。

數(shù)學(xué)模型研究表明折返都是傳導(dǎo)速度不匹配造成的，而局灶活動(dòng)都是早后除級(jí)和延遲后除級(jí)造成的，都與氧化應(yīng)激相關(guān)[20]。進(jìn)一步表明氧化應(yīng)激導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。

3 氧化應(yīng)激對(duì)心律失常離子通道的影響

ROS升高對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)離子電流產(chǎn)生影響。ROS對(duì)Na+電流的影響是致心律失常的機(jī)理，其對(duì)Na+電流的增強(qiáng)作用可導(dǎo)致APD延長和EAD的形成。經(jīng)過H2O2和血管緊張素Ⅱ處理能夠提高Na+電流強(qiáng)度，降低Na+電流總強(qiáng)度，其機(jī)理是通過下調(diào)部分SCN5A基因的轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)的，Na+電流增強(qiáng)能夠?qū)е略绾蟪?jí)（EAD）促進(jìn)心律失常發(fā)生。研究表明ROS可下調(diào)Na通道的表達(dá)，而線粒體的抗氧化劑可逆轉(zhuǎn)此作用，這也為遺傳性心律失常Brugada綜合征的研究提供了方向[21]。

ROS還可通過改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。ROS可增強(qiáng)L型Ca2+電流強(qiáng)度促進(jìn)DAD。羥基自由基增加心臟Ryanodine受體開放概率,促使鈣離子由肌漿網(wǎng)到細(xì)胞漿釋放。在心肌舒張期大量的Ca2+由肌漿網(wǎng)到細(xì)胞漿釋放可導(dǎo)致DADs的形成和觸發(fā)心律失常。即使短時(shí)間接觸OH-也能明顯降低肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的吸收，導(dǎo)致在心肌舒張期大量的鈣離子釋放，這種短期內(nèi)對(duì)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)的影響可能是由于OH-介導(dǎo)的過氧化脂質(zhì)膜蛋白的形成，間接影響肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)外鈉鈣離子（NCX）的交換，此外，ROS可直接增加NCX活性。

總之，ROS可影響細(xì)胞主要的離子電流，提高L型鈣離子流，增加NCX活性，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高進(jìn)而延長ADP，降低CV，導(dǎo)致觸發(fā)活動(dòng)和折返發(fā)生。

4 氧化應(yīng)激與細(xì)胞耦合

氧化應(yīng)激促進(jìn)心肌纖維化[22]。心肌細(xì)胞外基質(zhì)的生物物理特性是影響心肌動(dòng)作電位傳導(dǎo)的重要因素，可提供電傳導(dǎo)的屏障導(dǎo)致折返的發(fā)生，此外，膠原沉積可能會(huì)減少心肌細(xì)胞之間的電耦合促進(jìn)局灶電活動(dòng)增強(qiáng)，成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化導(dǎo)致與心肌成纖維細(xì)胞的耦合失聯(lián)，增加異位起搏點(diǎn)的搏動(dòng)導(dǎo)致心律失常發(fā)生。

影響電耦合的另一個(gè)重要因素是心肌細(xì)胞縫隙連接功能，而氧化應(yīng)激損害縫隙連接傳導(dǎo)[23]，縫隙連接是心肌細(xì)胞間電傳導(dǎo)的通路，是一個(gè)與電有關(guān)的合胞體，縫隙連接蛋白43（Cx43）是心室肌細(xì)胞間隙連接的主要成分，在心房它也是一個(gè)重要的連接蛋白。在人的心衰心臟中Cx43的表達(dá)明顯降低，與之對(duì)應(yīng)的是ROS的水平升高及惡性心律失常發(fā)生率的增高。在心臟血管緊張素Ⅱ的激活和線粒體氧化應(yīng)激小鼠模型中看到，ROS水平明顯增高和Cx43表達(dá)降低。損害縫隙連接導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙出現(xiàn)自律性和傳導(dǎo)性心律失常的發(fā)生?？寡趸委熀脱芫o張素受體拮抗劑能夠阻止縫隙連接的重構(gòu)和心律失常的發(fā)生進(jìn)一步證明氧化應(yīng)激能夠?qū)е翪x43重構(gòu)和損害肌細(xì)胞間的電耦合。

5 活性氧誘導(dǎo)心律失常的分子機(jī)制

ROS通過影響心臟鈉通道m(xù)RNA的異常剪接導(dǎo)致心律失常中鈉電流降低，研究表明ROS通過RBM25和LUC7l3來切斷SCN5A mRNA在Jurkat細(xì)胞和人類胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄[24]，因此RBM25/LUC7l3介導(dǎo)的基因mRNA剪接異常導(dǎo)致Na+通道電流的降低是心臟猝死的原因。ROS影響心臟鈉離子的另一個(gè)機(jī)理是通過蛋白激酶C（PKC）起作用，證實(shí)線粒體活性氧導(dǎo)致心臟鈉電流減少可通過抑制PKC而增強(qiáng)。c-Src抑制劑也可調(diào)控ROS導(dǎo)致的心臟鈉電流降低，c-Src能調(diào)節(jié)ROS對(duì)心臟鈉電流的降低作用[25]。

另一方面ROS通過激活鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）誘導(dǎo)多個(gè)致心律失常作用。持續(xù)活化CaMKⅡ?qū)l(fā)生獨(dú)立的Ca2+結(jié)合CAD/CAM，上述結(jié)果進(jìn)一步導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。最近的幾項(xiàng)研究使用CaMKⅡ抑制劑來減少兒茶酚胺多形性室性心動(dòng)過速取得了顯著成效。CaMKⅡ致心律失常作用的其他機(jī)制還包括在氧化應(yīng)激下RYR的磷酸化和激活，另外CaMKⅡ在L-Ca2+通道的易化中也起著重要作用，研究表明快速重復(fù)去極化過程中鈣離子依賴性增強(qiáng)的鈣離子電流（CaL）受到CaMKⅡ的調(diào)節(jié)，CaMKⅡ也被認(rèn)為是成纖維細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子。

6 結(jié)論

室性和房性心律失常在人群中的發(fā)病率較高，不僅危害人民的健康，還給國家和人民帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)今，心律失常的有效的治療手段非常有限，為了確定新的、有效的治療心律失常的治療靶點(diǎn)，對(duì)心律失常發(fā)生的機(jī)制必須進(jìn)一步探討研究。氧化應(yīng)激可能成為治療心律失常的一個(gè)上游靶點(diǎn)。研究表明ROS的過量能夠?qū)е戮衷罨顒?dòng)和折返的發(fā)生，而其機(jī)理目前認(rèn)為是通過影響離子通道、細(xì)胞間耦合、細(xì)胞外基質(zhì)等因素起作用，ROS發(fā)揮這些作用的分子機(jī)制是研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。CaMKⅡ、C-SRC、PKC、和異常心臟鈉通道的剪切是新興的新的治療靶點(diǎn)。

[1] Kochanek KD,Kirmeyer SE,Martin JA,et al. Annual summary of vital statistics:2009[J]. Pediatrics,2012,129(2):338-48.

[2] Rubart RD,Zipes P. Mechanisms of sudden cardiacdeath[J]. The Journal of Clinical Investigation,2015,115(9):2305-15.

[3] Feinberg WM,Blackshear JL,Laupacis A,et al. Prevalence,age distribution,and gender of patientswith atrial fibrillation. Analysis and implications[J]. Archives ofInternal Medicine,1995,155(1):469-73.

[4] Wolf PA,Abbott RD,Kannel WB. Atrial fibrillation asan independent risk factor for stroke:the Framingham Study[J].Stroke,1991,22(8):983-8.

[5] Furberg CD,Psaty BM,Manolio TA,et al. Prevalence of atrial fibrillationin elderly subjects(the Cardiovascular Health Study)[J].TheAmerican Journal of Cardiology, 1994,74(3):236-41.

[6] Psaty BM,Manolio TA,Kuller LH,et al. Incidence of andrisk factors for atrial fibrillation in older adults[J]. Circulation,1997,96(7):2455-61.

[7] Wolf PA,Abbott RD,Kannel WB. Atrial fibrillation:a major contributor to stroke in the elderly. The Framinghamstudy[J]. Archives of Internal Medicine,1987,147(9):1561-4.

[8] Krahn AD,Manfreda J,Tate RB,et al. The natural history of atrial fibrillation:incidence,risk factors,and prognosis in themanitoba followup study[J]. TheAmerican Journal of Medicine,1995,98(5):476-84.

[9] The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators,Preliminary report:effect of encainide and flecainide onmortality in a randomized trial of arrhythmia suppression aftermyocardial infarction[J]. The New England Journal of Medicine,1989,321:406-12.

[10] Anthony KK,Mauro VE. Rate versus rhythm control inatrial fibrillation[J]. Annals of Pharmacotherapy,2004,38(5):839-44.

[11] Roden DM. Antiarrhythmic drugs:from mechanisms toclinical practice[J]. Heart,2015,84(3):339-46.

[12] Lazzara R. Antiarrhythmic drugs and torsade de pointes[J]. European Heart Journal,1993,14:88-92.

[13] Sato D,Xie LX,Sovari AA,et al. Synchronization ofchaotic early afterdepolarizations in the genesis of cardiacarrhythmias[J].Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America,2009,106(9):2983-8.

[14] Morita N,Sovari AA,Xie A,et al. Increased susceptibility ofaged hearts to ventricular fibrillation during oxidative stress[J]. The American Journal of Physiology-Heart and CirculatoryPhysiology,2015,297(5):H1594-H1605.

[15] Ono N,Hayashi H,Kawase A,et al. Spontaneous atrial fibrillationinitiated by triggered activity near the pulmonary veinsin aged rats subjected to glycolytic inhibition[J]. The AmericanJournal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,2007,292(1):H639-H648.

[16] Wissner E,Stevenson WG,Kuck KH. Catheter ablationof ventricular tachycardia in ischaemic and non-ischaemic cardiomyopathy:where are we today?[J]. A clinical review. EuropeanHeart Journal,2012,33(12):1440-50.

[17] Sanders GD,Bayoumi AM,Sundaram V,et al. Costeffectivenessof screening for HIV in the era of highly activeantiretroviral therapy[J].The New England Journal of Medicine,2017,352(6):570-85.

[18] Myerburg RJ,Mitrani R,Interian A,et al. Interpretation of outcomes of antiarrhythmic clinical trials:design features and population impact[J]. Circulation,1998,97(15):1514-21.

[19] Neuman RB,Bloom HL,Shukrullah I,et al. Oxidativestress markers are associated with persistent atrial fibrillation[J]. Clinical Chemistry,2007,53(9):1652-7.

[20] Carnes CA,Chung MK,Nakayama T,et al. Ascorbateattenuates atrial pacing-induced peroxynitrite formation andelectrical remodeling and decreases the incidence of postoperativeatrial fibrillation[J].Circulation research,2001,89(6):E32-E38.

[21] Ozaydin M,Peker O,Erdogan D,et al. N-acetylcysteine forthe prevention of postoperative atrial fibrillation:a prospective,randomized,placebo-controlled pilot study[J]. European HeartJournal,2016,29(5):625-31.

[22] Kim YH,Lee JH,Lim DS,et al. Gene expression profilingof oxidative stress on atrial fibrillation in humans[J]. Experimentaland Molecular Medicine,2003,35(5):336-49.

[23] Canton M,Menazza S,Sheeran FL,et al. Oxidation ofmyofibrillar proteins in human heartfailure[J]. Journal of the American College of Cardiology,2011,57(3):300-9.

[24] Morita N,Lee JH,Xie Y,et al. Suppression of re-entrant andmultifocal ventricular fibrillation by the late sodium currentblocker ranolazine[J]. JournalCardiology,2011,57(3):366-75.

[25] Sesso HD,Buring JE,Christen WG,et al. Vitamins Eand C in the prevention of cardiovascular disease in men: thePhysicians Health Study Ⅱ randomized controlled trial[J]. TheJournal of the AmericanMedical Association,2008,300(18):2123-33.

本文編輯：孫竹

R541.7 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1141-02

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劉剛,E-mail:cardio2004@163.com

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