腦膠質(zhì)瘤綜合治療新進展

李國亮，王選重，田沁森，葛鵬飛

（吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林長春130021）

腦膠質(zhì)瘤綜合治療新進展

李國亮，王選重，田沁森，葛鵬飛

（吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林長春130021）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)惡性原發(fā)性腦腫瘤，其占腦部惡性腫瘤的80%.浸潤性生長是膠質(zhì)瘤的特性，因此腫瘤組織邊界不清，使得通過手術(shù)方式完全切除病變組織顯得十分困難，因此膠質(zhì)瘤切除后極易再次復發(fā).目前治療膠質(zhì)瘤常規(guī)方式是在手術(shù)最大化地切除腫瘤病灶的基礎上，配合放射治療及化學治療的惡性腫瘤綜合治療方法.隨著醫(yī)學技術(shù)的革新，術(shù)前使用多模態(tài)醫(yī)學影像的三維融合明確腫瘤毗鄰關(guān)系，術(shù)前、術(shù)中使用神經(jīng)導航標記腫瘤病變范圍，術(shù)中使用熒光顯色技術(shù)進一步明確腫瘤范圍，配合喚醒手術(shù)標記相應功能區(qū)以及功能MRI成像評估手術(shù)切除程度，明顯提高了腫瘤全切比例.本文就當前腦膠質(zhì)瘤治療方面的新進展作一綜述.

腦膠質(zhì)瘤；手術(shù)治療；放射治療；化學治療

0 引言

根據(jù)目前的WHO分型標準，膠質(zhì)瘤被分為四種組織學等級.膠質(zhì)瘤Ⅰ級，例如毛細胞型星形細胞瘤是生長非常緩慢的腫瘤，若此型腫瘤得到完全切除，患者則有治愈的可能.膠質(zhì)瘤Ⅱ級（常見的有少突星形細胞瘤、星形細胞瘤等），侵襲性的Ⅲ級膠質(zhì)瘤（間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細胞瘤等）處于中間臨床病變過程，Ⅳ級膠質(zhì)瘤（惡性膠質(zhì)瘤）則具有高度的侵襲性（中位生存期為14.5～16.6個月）.明確不同類型膠質(zhì)瘤的分類是至關(guān)重要的，也是準確診斷和恰當治療的關(guān)鍵［1］.目前膠質(zhì)瘤總的治療原則為在手術(shù)切除腫瘤的基礎上，再輔以放射或化學藥物治療及放、化療同時應用的惡性膠質(zhì)瘤的綜合治療方案.近年來膠質(zhì)瘤在免疫治療、基因治療等方面也有了新的進展.

1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是目前顱內(nèi)惡性腫瘤最有效、最直接，也是最基礎的治療方式.膠質(zhì)瘤手術(shù)治療原則為力求最大范圍地切除腫瘤組織，最大程度保護瘤周正常腦組織.近年來，隨著手術(shù)相關(guān)新輔助技術(shù)的發(fā)展，實現(xiàn)了術(shù)前、術(shù)中CT及MRI導航、術(shù)中喚醒與直接電刺激，提高了對腦部功能區(qū)惡性腫瘤及顱腦深部惡性腫瘤的切除程度，最大程度保護神經(jīng)功能.

1.1 顯微手術(shù)治療顯微手術(shù)治療是在醫(yī)學專用顯微鏡下進行顱腦腫瘤切除的手術(shù)方式.傳統(tǒng)手術(shù)根據(jù)患者術(shù)前的影像學（頭CT、MRI等）資料，肉眼直視下鑒別腫瘤邊界并將腫瘤切除［2］.與傳統(tǒng)手術(shù)方式相比，顯微手術(shù)能將手術(shù)視野充分放大，且術(shù)中產(chǎn)生的創(chuàng)傷更小、切除腫瘤范圍精確度更高，能夠更準確、更清晰、更迅速地辨別腫瘤組織、腫瘤增生帶、瘤周組織水腫帶以及瘤周的正常腦組織，既能最大化切除腫瘤，又能更好地保護瘤周正常腦組織，從而使腫瘤切除術(shù)后相應神經(jīng)功能得到更好的保護.術(shù)后發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較常規(guī)手術(shù)明顯下降，術(shù)后恢復良好率有了明顯提高，這充分說明顯微手術(shù)治療方法在治療腦膠質(zhì)瘤方面較傳統(tǒng)手術(shù)方式有明顯優(yōu)勢.但顯微手術(shù)也同樣有其弊端，由于腫瘤水腫帶、邊緣浸潤帶及其周邊正常腦組織在顯微鏡下分辨比較困難，對腫瘤邊界很難做出快速、準確的判斷，所以對腫瘤病變做到完全切除就顯得十分困難［3］.

1.2 神經(jīng)導航手術(shù)治療神經(jīng)導航手術(shù)指在神經(jīng)導航系統(tǒng)引導下于術(shù)前、術(shù)中標記出腫瘤的體表投影，通過腫瘤體表投影來選擇、設計手術(shù)入路、切口大小及評估手術(shù)切除范圍.精確定位手術(shù)部位，從而快速、精準抵達病變部位，精確分辨出肉眼難以辨別的腫瘤邊界，從而使腫瘤得到最大化切除，使正常腦組織損傷盡可能降到最低，手術(shù)時間大大縮短，術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥較常規(guī)手術(shù)減輕.當前的神經(jīng)導航包括：常規(guī)CT、MRI神經(jīng)導航、功能區(qū)神經(jīng)導航等.

1.3 多模態(tài)醫(yī)學影像三維融合多模態(tài)醫(yī)學影像三維融合是將顱內(nèi)腫瘤影像及腦結(jié)構(gòu)、功能圖像進行融合三維重建，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤影像、神經(jīng)纖維束走行、顱內(nèi)血管系統(tǒng)分布、腦功能區(qū)位置及與腫瘤的毗鄰關(guān)系直觀地顯現(xiàn)出來.多模態(tài)MRI技術(shù)是在原有MRI影像技術(shù)的基礎上，對彌散加權(quán)成像（diffusion?weighted imaging，DWI）、血氧水平依賴成像技術(shù)（blood oxygen level dependent，BOLD）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）等功能MRI技術(shù)的應用以及組合應用.隨著影像技術(shù)的飛速發(fā)展，多模態(tài)MRI技術(shù)與神經(jīng)導航的影像等影像技術(shù)的融合已經(jīng)應用到腦部膠質(zhì)瘤治療手術(shù)中［4］.

1.4 喚醒手術(shù)與直接電刺激喚醒手術(shù)是使患者處于清醒的狀態(tài)下，以一定強度的電流刺激相應的大腦皮質(zhì)層功能區(qū)，感覺區(qū)和運動區(qū)大腦皮層接受相應的電刺激后會造成興奮性效應，而在記憶區(qū)和語言區(qū)，大腦皮層則會產(chǎn)生截然不同的抑制性效應，因此，根據(jù)不同區(qū)域的不同反應來區(qū)分、鑒別定位腦功能區(qū)，依據(jù)此種原理來完成腦功能圖的標記與繪制，由此可見，喚醒手術(shù)是腦功能區(qū)定位的金標準.喚醒手術(shù)聯(lián)合直接電刺激（direct electrical stimulation，DES）的應用，使纖維束走行在術(shù)中識別成為可能，證明了功能區(qū)皮質(zhì)下神經(jīng)纖維之間的相互聯(lián)系，為腦功能皮質(zhì)、皮質(zhì)下功能通路精確定位和相應的神經(jīng)功能保護提供可靠保障.李天棟等在廣州流花橋醫(yī)院對2003?01／2012?01在DES下進行腦功能區(qū)手術(shù)的91例患者進行臨床資料回顧性分析.發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)接受電刺激后，88例患者出現(xiàn)面部或手部局灶癲癇的發(fā)作，91例患者發(fā)生程度不同的語言障礙，例如命名錯誤、計數(shù)中斷等.計數(shù)中斷患者病變區(qū)域分布最常見在左前中后回的后部，其約占總數(shù)的47.7%，左下額葉回旋的三角形部分和左下額葉回分別占24.4%和12.8%.根據(jù)MRI術(shù)后影像顯示，53例患者腫瘤完全切除，31例患者達到次全切除.術(shù)后42例患者無神經(jīng)功能障礙，39例患者發(fā)生短暫的語言功能障礙.在語言區(qū)域的腫瘤切除手術(shù)中，DES被認為是目前術(shù)中定位的可靠、無創(chuàng)的方法，能夠使在語言區(qū)域切除膠質(zhì)瘤得到最大的安全保障［5］.

1.5 術(shù)中超聲檢查和磁共振成像在惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)中，神經(jīng)導航系統(tǒng)結(jié)合術(shù)中超聲技術(shù)可以對腫瘤、腫瘤周邊組織結(jié)構(gòu)，特別是腫瘤外周血管進行較好的辨認、鑒別和定位，清晰顯示腦腫瘤的邊界，保護瘤周血管，引導切除腫瘤.術(shù)中超聲檢查的優(yōu)勢使其適用于大多神經(jīng)外科手術(shù)，其具有價格低廉、時效性強、操作簡便等明顯優(yōu)勢.因膠質(zhì)瘤周邊常形成水腫帶，且水腫組織在B超檢查中呈均勻回聲，而膠質(zhì)瘤呈不均勻混合回聲團塊，故可根據(jù)術(shù)中超聲回聲的強弱以及病變組織形態(tài)將腫瘤組織同腫瘤周邊水腫組織明確區(qū)分，從而達到鑒別腫瘤組織邊界的目的［6］.

術(shù)中磁共振成像避免了使用術(shù)前影像數(shù)據(jù)進行神經(jīng)導航常發(fā)生腫瘤定位漂移的缺陷.通過術(shù)中磁共振掃描結(jié)果來驗證腫瘤切除范圍及對神經(jīng)功能的潛在影響，指導判定腫瘤切除的范圍及是否需要繼續(xù)切除，并且早期可以發(fā)現(xiàn)術(shù)中可能發(fā)生的并發(fā)癥.

1.6熒光介導的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)背景熒光指導手術(shù)是一種通過增強腫瘤邊緣辨識度來增加膠質(zhì)瘤手術(shù)中腫瘤切除程度的技術(shù)［7］.熒光劑：5?氨基酮戊酸（5?aminolevulinic acid，5?ALA）、熒光素、吲哚菁綠、金絲桃素、內(nèi)源熒光團.5?ALA和熒光素鈉是外科常用的兩種熒光劑.熒光素鈉顯影原理是熒光素鈉類熒光藥物能夠通過破壞的血腦屏障進入腦組織，腫瘤組織間滲入熒光素鈉，從而使腫瘤組織間接顯影，而不是腫瘤細胞直接顯影.相比之下，5?ALA的顯影效果優(yōu)于熒光素鈉的顯影效果.但是，5?ALA價格偏高，且使用方法相對復雜，從而制約了5?ALA的臨床應用，因此，熒光素鈉是臨床應用最常見的熒光劑.毛承亮等［8］通過常用的熒光素鈉介紹熒光指導手術(shù)的方法.他們通過熒光素鈉引導下高級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療肯定了熒光素鈉顯影的意義，也同時指出腫瘤惡性程度與腫瘤在鏡下的熒光顯影程度相關(guān)，熒光素鈉顯影與傳統(tǒng)常規(guī)手術(shù)相比明顯提高了腫瘤全切除率.在熒光素鈉造影引導下，手術(shù)者可以直觀觀察腫瘤形態(tài)，迅速確定腫瘤邊界，從而有效地提高腫瘤組織的全切比率，明顯降低惡性腫瘤的短期復發(fā)率，最大程度保護正常腦組織，延長膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的生存期，明顯改善患者的預后.總的來說，惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)在熒光素鈉造影的引導下，腫瘤全切除率較傳統(tǒng)手術(shù)方式顯著提高，其特異性及敏感性較高，由此可見，熒光素鈉造影引導手術(shù)是判斷腫瘤邊界的一種較為可靠的方法［8］.

1.7 神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)是“微創(chuàng)神經(jīng)外科”中具有代表性的治療方法之一.其治療方法具有損傷范圍小、手術(shù)安全性高、價格低廉及術(shù)后恢復相對較快等多個優(yōu)點.神經(jīng)內(nèi)鏡是二維空間影像，無立體感；一些經(jīng)驗豐富的膠質(zhì)瘤外科醫(yī)生在膠質(zhì)瘤開放手術(shù)中通常習慣在顯微鏡下獲得清晰的解剖關(guān)系.此外，膠質(zhì)瘤手術(shù)術(shù)中瘤區(qū)出血影響內(nèi)鏡視野，嚴重制約了神經(jīng)內(nèi)鏡在膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應用.Lehm?berg等［9］利用神經(jīng)內(nèi)鏡通過頂葉室間隔入路切除丘腦低級膠質(zhì)瘤.其經(jīng)驗是在狹窄的中隔通道中，無法用顯微鏡觀察腫瘤，但是插入霍普金斯內(nèi)窺鏡后，腫瘤切除是可行的.這無疑給神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)的應用帶來了新的曙光.顱腦深部腫瘤切除對于開放手術(shù)是一個巨大挑戰(zhàn)，通常認為立體定向放療和化療在顱腦深部腫瘤的治療中安全性高于手術(shù)切除方式.

1.8 立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)治療立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)是通過對計算機掃描影像技術(shù)和立體定向技術(shù)進行合理運用和有效結(jié)合，將腦膠質(zhì)瘤患者的病變部位清晰和準確地顯示出來，直觀顯示膠質(zhì)瘤的病變范圍及與周圍正常腦組織的毗鄰關(guān)系，從而更加合理地設計開顱部位及手術(shù)入路，減少對周圍正常腦組織的損傷，最大程度地保護患者相關(guān)神經(jīng)功能，明顯改善患者預后.立體定向靶向微創(chuàng)技術(shù)既具有診斷的功能，也可以起到治療的作用.通過利用定向活檢方法避免了某些開顱手術(shù)的相關(guān)風險，并且能對腦深部病變和功能區(qū)的病變進行準確的病理診斷，從而指導進一步治療.喬建華［10］應用立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示患者術(shù)后總有效率為95%，而經(jīng)常規(guī)手術(shù)治療術(shù)后總有效率為70%；跟蹤隨訪患者2年存活率，立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)治療患者為80%，優(yōu)于經(jīng)常規(guī)手術(shù)治療的患者（50%）.

2 放射治療

放射治療是目前已被證明的治療惡性膠質(zhì)瘤的有效輔助方法之一，但受惡性腫瘤對射線敏感度的差異性以及惡性腫瘤周圍正常腦組織對放射射線耐受劑量程度差異的限制，影響了惡性腫瘤放射治療的效果.放射治療包括：常規(guī)放療、三維適形放療及立體定向放療等.目前惡性腫瘤切除術(shù)后行放射治療已成為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后的一種常規(guī)輔助治療方案，能夠提高腦膠質(zhì)瘤患者的治愈率、中位生存時間及無進展生存期和總生存期.因生殖細胞瘤、髓母細胞瘤等對放療高度敏感，該類型膠質(zhì)瘤采用單獨放療方式也可能得到控制.

2.1 常規(guī)放療腦膠質(zhì)瘤傳統(tǒng)常規(guī)放療大多應用60Co或直線加速器等進行病變部位加局部縮野補充照射.腦膠質(zhì)瘤最常見的腫瘤復發(fā)部位70%以上發(fā)生在原發(fā)病灶周圍2 cm的范圍內(nèi)，但如果放射范圍以外仍有腫瘤細胞的殘存，則腫瘤的復發(fā)在所難免.近年來主張對單發(fā)的膠質(zhì)瘤直接行局部腦照射；對于彌漫性生長的惡性膠質(zhì)瘤，根據(jù)腫瘤影像盡可能照射到足夠范圍.

2.2 三維適形放療和調(diào)強照射治療三維適形放療照射的范圍能夠達到與腫瘤立體形態(tài)完全一致，其優(yōu)勢在于能夠最大程度提高腫瘤靶區(qū)的照射劑量的同時，降低對瘤周正常腦組織的損傷，因此提高了惡性腫瘤患者的生存率及治愈率.

調(diào)強照射治療是在三維適形放療基礎上的一種更為先進的照射形式，即根據(jù)不同腫瘤的大小及形態(tài)繪制特異的照射靶區(qū)，使在靶區(qū)射線劑量達到最大化、最優(yōu)化，并且射線劑量在靶區(qū)內(nèi)分布更加合理、更加均勻，最大程度降低對靶區(qū)周邊正常腦組織的損害.采用該種放療技術(shù)在治療高級別膠質(zhì)瘤患者中取得了不錯的療效，事實也證明其放射性損傷對正常腦組織明顯降低［2］.

2.3 立體定向放射治療立體定向放射治療主要應用于治療直徑＜3.0～3.5 cm的惡性腫瘤、功能區(qū)顱內(nèi)腫瘤、手術(shù)難以到達顱內(nèi)深部病變部位或常規(guī)譜放療療效不佳的顱內(nèi)惡性腫瘤.

2.4 螺旋斷層放射治療系統(tǒng)螺旋斷層放射治療系統(tǒng)是一個全方位、立體、精確照射腫瘤的調(diào)強放療系統(tǒng).它包含了治療計劃制定、計算照射劑量、CT旋轉(zhuǎn)螺旋掃描、照射范圍的定位和螺旋照射治療.對惡性腫瘤進行全面、高效、確切、安全的治療，能夠最大限度地保護瘤周正常腦組織.

3 化學治療

化療同手術(shù)及術(shù)后放療已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤綜合治療的重要手段.化療可進一步將惡性腫瘤切除術(shù)后殘留的細胞殺滅，明顯延長患者的無進展生存時間、平均生存時間.傳統(tǒng)化療藥物包括：烷化劑、抗代謝藥等.烷化劑仍然是國內(nèi)外惡性膠質(zhì)瘤化療藥物中最常用的經(jīng)典藥物之一，包括尼莫司汀（nimustine，ACNU）等.第二代新型烷化劑替莫唑胺，血腦屏障藥物通過率高、機體藥物耐受性好且與其他腫瘤治療藥物沒有疊加毒性.替莫唑胺是目前我國膠質(zhì)瘤治療的常用化療藥物之一.惡性腫瘤切除術(shù)后，替莫唑胺同步放療以及聯(lián)合輔助化療成為新診斷膠質(zhì)母細胞瘤的標準輔助治療方案.替莫唑胺、尼莫司汀和順鉑聯(lián)合應用不僅減少了對患者的副作用而且改善了患者的預后［11］.

化療的目的是將腫瘤靶細胞殺滅，分子機制主要包括誘導腫瘤細胞凋亡、壞死等.但是常規(guī)化療在惡性腫瘤方面的療效并不是十分理想，原因主要包含兩個方面：①化療藥物透過血腦屏障率低，化療藥物在腦組織藥物濃度低；②少數(shù)藥物即使能夠透過血腦屏障，但是腫瘤組織對化療藥物的敏感度低.為了降低血腦屏障對化療藥物的影響，改善化療藥物的治療作用，除了傳統(tǒng)的口服、靜脈給藥方式外，出現(xiàn)了一些新的給藥方式并逐漸應用于臨床.具體包括：①鞘內(nèi)化療：通過腰穿或Ommaya囊給藥，藥物在腦脊液中分布均勻，有效率高；②動脈內(nèi)化療：提高了腫瘤局部化療藥物有效濃度；③局部對流傳送：利用設備產(chǎn)生對流效應，將化療藥物直接輸送到腫瘤病變部位，但傳統(tǒng)給藥方式難以滲透進入的部位.④藥物薄片植入：將化療藥物吸附到特制的聚合物薄片上，惡性腫瘤切除后將藥物薄片放置于手術(shù)殘腔內(nèi).隨著聚合物降解過程中逐漸將化療藥物釋放，化療藥物對瘤腔殘存腫瘤細胞進行殺傷.該化療方式完全不受血腦屏障的影響，局部化療藥物濃度高，全身毒性明顯減小.具有卡莫司?。℅liadel?）聚合物植入物晶片的Polif?eprosan 20是一種可生物降解的化合物，其中含有3.85%的卡莫司?。–armustine，BCNU，雙氯乙基亞硝基脲）.證明Carmustine植入物晶片可以改善患者的生存率.根據(jù)這些試驗和其他支持資料，BCNU晶片被批準用于美國和歐盟的新診斷和復發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤［12］.⑤分子靶向治療：中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展過程中均涉及到調(diào)節(jié)細胞增生的信號通道的分子或基因異常，癌基因激活、腫瘤抑制基因失活.了解神經(jīng)膠質(zhì)瘤的復雜生物學特征和鑒定引發(fā)轉(zhuǎn)移的分子靶標將促進開發(fā)具有改善療效和安全性的新一類抗癌治療劑［13］.目前有貝伐單抗、西地尼布、恩扎妥林和西侖吉肽進入惡性膠質(zhì)瘤Ⅲ期臨床試驗［14］.貝伐單抗（Bevacizumab，BEV）是血管內(nèi)皮生長因子A的抑制劑，自2013－06以來一直用于日本原發(fā)性和復發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的治療.以前的隨機對照研究表明BEV延長了無進展生存期，但是新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者的總生存期（OS）卻并未延長［15］.

4 免疫治療

免疫治療是促進身體抗癌免疫反應而不是直接將腫瘤細胞作為攻擊目標［16］.免疫治療包括主動免疫、被動免疫和免疫檢查點阻斷劑治療等［17］.主動免疫治療是擴大宿主已存在的或產(chǎn)生新的抗腫瘤免疫反應，包括抗原遞呈細胞治療和腫瘤疫苗.被動免疫治療是使用抗體、T細胞等，激活相應殺傷細胞與腫瘤浸潤性淋巴細胞進行腫瘤免疫治療.最近免疫治療在治療幾種人類實體腫瘤方面取得了巨大成功.這些新進展基于不斷努力了解癌癥免疫調(diào)節(jié)的機制，特別是發(fā)現(xiàn)大量的免疫檢查點［如程序性細胞死亡蛋白1（programmed death?1，PD?1），細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen?4，CTLA?4）和吲哚胺?2，3?雙加氧酶（indolea?mine?2，3?dioxygenase，IDO）］.疫檢查點是免疫系統(tǒng)中具有抑制作用的信號通路，腫瘤細胞可逃避該信號通路的免疫殺傷.雖然曾經(jīng)認為腫瘤有“免疫特權(quán)”，沒有正常的免疫功能，但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)現(xiàn)在被認為是一個有前途的腫瘤免疫治療的目標，其基于神經(jīng)生物學和神經(jīng)免疫學的最新進展以及惡性膠質(zhì)瘤中的高度免疫抑制狀態(tài)［16］.

5 基因治療

基因治療［18］是指正常基因?qū)氲酵庠吹陌屑毎?，從而修復因基因相關(guān)病變引起的疾病.外源基因通過基因?qū)爰夹g(shù)將正?；蛑踩氲交颊叩氖荏w細胞中，使植入的外源基因生成相應的基因產(chǎn)物達到治療疾病的效果.基因治療包括如下內(nèi)容.①恢復細胞周期調(diào)控：包括應用反義和RNA干擾技術(shù)對高表達癌基因進行抑制和通過基因轉(zhuǎn)導引入抑癌基因方法.②殺滅腫瘤細胞：以單純皰疹病毒胸苷激酶／丙氧鳥苷為代表的酶／前藥物激活酶治療系統(tǒng)、經(jīng)基因修飾的單純皰疹病毒和腺病毒為代表的溶腫瘤病毒、引入或提高死亡受體的配體表達來誘導腫瘤細胞凋亡.③抗腫瘤血管形成治療：抑制內(nèi)源性促血管形成因子基因（VEGF、PDGF、bFGF等）的表達和引入內(nèi)源性血管形成抑制因子基因（GD?AIF、VEGI）.④其他：包括降低膠質(zhì)瘤微侵襲性、放射治療敏感性增加等.

溶瘤病毒［19］的溶瘤特性在惡性膠質(zhì)瘤治療方面具有極大潛力.目前在溶瘤病毒研究中取得了一定成效，主要有腺病毒、呼腸孤病毒等.2005年11月，第一批溶瘤病毒獲得批準商業(yè)化和日常應用治療鼻咽癌，由中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準［20］.

6 干細胞治療

干細胞具有持續(xù)自我更新并能夠促使同類細胞的成熟以及暫時擴增細胞子代數(shù)量的潛能和相應機體細胞的增殖能力.腫瘤干細胞是一群具有異質(zhì)性的細胞群體，其細胞膜表面抗原、細胞漿內(nèi)的蛋白、生物效應、增殖速率、代謝程度以及系統(tǒng)抗藥性各不相同.腫瘤干細胞與干細胞之間的相似點：①具有極其相似的表面抗原；②端粒酶活性高；③可以自我更新、無限增殖；④具有相似的信號轉(zhuǎn)導通路；⑤兩者具有許多相同的轉(zhuǎn)錄因子；⑥具有相似的重力密度.但兩者之間也存在不同點：①腫瘤干細胞通過不對稱分化，增殖產(chǎn)生異質(zhì)性的腫瘤細胞；②腫瘤干細胞在腫瘤中含量很低，但其致瘤性強 ；而在機體各個組織中，均存在干細胞，其作用一般是對機體損傷進行一定的修復；③腫瘤干細胞的細胞膜表面腺嘌呤核苷三磷酸結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白G超家族成員2（ATP?binding cassette transporter G2，ABCG2）異?；钴S，其耐藥機制較強［21］.

膠質(zhì)瘤干細胞（glioma stem cells，GSC）［22］是膠質(zhì)瘤細胞中存在的腫瘤細胞亞群，該細胞具有多向分化潛能及自我修復能力.膠質(zhì)瘤的耐藥機制主要與膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)存在多藥耐藥性（multi?drug resistance，MDR）、GSC的增殖、耐藥基因、DNA損傷修復能力異常等多種因素密切相關(guān).MDR是目前已知膠質(zhì)瘤患者化療失敗的主要原因之一.聯(lián)合用藥治療膠質(zhì)母細胞瘤樣干細胞是當今的腫瘤醫(yī)學熱點［21］.

7 光動力學治療

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）包括光敏劑（photosensitizer，PS），光和活性氧物種等，由PS在選擇性特定波長的光照下發(fā)生光動力學反應產(chǎn)生單線態(tài)氧.單線態(tài)氧有強烈的氧化作用，可與細胞膜、細胞器、蛋白、核酸等反應，殺傷腫瘤細胞.腦膠質(zhì)瘤切除后的邊緣組織可用于PDT治療，將殘留的腫瘤細胞殺死，從而降低膠質(zhì)瘤的復發(fā)率.PDT的特征在于對腫瘤組織的靶向破壞，全身副作用較少，已被應用于許多腫瘤方面的治療，包括腦、頭頸部、皮膚、乳腺、食道和其他類型腫瘤的輔助治療［22］.因為PS在腫瘤組織中被高度吸收并且可以在特定波長的激光照射下發(fā)出熒光，因此已被用于定義膠質(zhì)瘤切除術(shù)中正常組織和腫瘤組織之間的邊緣［22］.

8 其他治療方法

除上述治療方法外，膠質(zhì)瘤治療方法還有加熱治療、中醫(yī)治療等，在其相關(guān)的治療方法中也取得了一定的治療成效.

9 總結(jié)

目前膠質(zhì)瘤總治療原則以手術(shù)為主、輔以放射和化療的綜合治療方案.其他治療方法療效尚不穩(wěn)定，仍是作為膠質(zhì)瘤輔助治療的相關(guān)手段.目前，膠質(zhì)瘤仍然是一種無法治愈的疾病.上述治療方法僅能延緩患者病情進展，延長生存時間.但隨著對膠質(zhì)瘤發(fā)病機制研究的不斷深入，膠質(zhì)瘤發(fā)病機制逐漸被攻克，治療方法也在不斷改進，更加合理地聯(lián)合治療方案，將會給膠質(zhì)瘤患者的治療帶來新的希望.

［1］Wen PY，Reardon DA.Neuro?oncology in 2015：Progress in glioma diagnosis，classification and treatment［J］.Nat Rev Neurol，2016，12（2）：69－70.

［2］王維軍，楊 華.人腦膠質(zhì)瘤綜合治療新進展［J］.中國醫(yī)藥科學，2014，4（17）：29－31.

［3］楊文濤，于喜貞，李正友，等.膠質(zhì)瘤綜合治療方法研究進展［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報，2016，33（1）：70－72，77.

［4］崔煥喜，柳 琛.多模態(tài)MRI、神經(jīng)導航和超聲在腦膠質(zhì)瘤術(shù)中的應用［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2016（11）：721－723.

［5］Li T，Bai H，Wang G，et al.Glioma localization and excision using direct electrical stimulation for language mapping during awake surgery［J］.Exp Ther Med，2015，9（5）：1962－1966.

［6］金 鑫，杜 彬，閆學強，等.術(shù)中B超聯(lián)合熒光素鈉在神經(jīng)膠質(zhì)瘤切除術(shù)的應用［J］.中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2017，22（2）：70－73.

［7］Senders JT，Muskens IS，Schnoor R，et al.Agents for fluorescence?guided glioma surgery：a systematic review of preclinical and clinical results［J］.Acta Neurochir（Wien），2017，159（1）：151－167.

［8］毛承亮，唐 凱，鄭聰穎，等.熒光素鈉引導下高級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2017（2）：68－70.

［9］Lehmberg J.Endoscopic low?grade glioma surgery：a tool for maximizing safe resection［J］.Acta Neurochir（Wien），2017，159（7）：1241－1242.

［10］喬建華.立體定向靶向微創(chuàng)手術(shù)應用于腦膠質(zhì)瘤治療的臨床效果分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2017，12（3）：56－58.

［11］Ling Q，Ding L，Wang S，et al.A network meta?analysis：the over?all and progression?free survival of glioma patients treated by different chemotherapeutic interventions combined with radiation therapy（RT）［J］.Oncotarget，2016，7（42）：69002－69013.

［12］Kleinberg L.Polifeprosan 20，3.85%carmustine slow release wafer in malignant glioma：patient selection and perspectives on a low?burden therapy［J］.Patient Prefer Adherence，2016，10：2397－2406.

［13］Rajesh Y，Pal I，Banik P，et al.Insights into molecular therapy of glioma： current challenges and next generation blueprint［J］.Acta Pharmacol Sin，2017，38（5）：591－613.

［14］李朝暉，韓 亮，魏 君.膠質(zhì)母細胞瘤分子靶向治療研究進展［J］.國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志，2016，43（6）：586－590.

［15］Yonezawa H，Hirano H，Uchida H，et al.Efficacy of bevacizumab therapy for unresectable malignant glioma：A retrospective analysis［J］.Mol Clin Oncol，2017，6（1）：105－110.

［16］Zhang X，Zhu S，Li T，et al.Targeting immune checkpoints in malignant glioma［J］.Oncotarget，2017，8（4）：7157－7174.

［17］周廣洲.腦膠質(zhì)瘤免疫學特點及其免疫治療的研究進展［J］.中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2016，21（11）：523－525.

［18］張月婷，陳 立，周 帥，等.基因治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤新策略和研究展望［J］.中國微生態(tài)學雜志，2016，28（1）：123－124.

［19］周志偉，易 偉，吳英亮.溶瘤病毒治療惡性膠質(zhì)瘤的研究進展［J］.國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志，2015，42（5）：450－454.

［20］Koks CA，De Vleeschouwer S，Graf N，et al.Immune Suppression during Oncolytic Virotherapy for High?Grade Glioma；Yes or No［J］.J Cancer，2015，6（3）：203－217.

［21］李浩詣，汪 云，黃 科.聯(lián)合用藥靶向膠質(zhì)母細胞瘤樣干細胞的治療進展［J］.腫瘤基礎與臨床，2017，30（1）：88－92.

［22］Pan L，Lin H，Tian S，et al.The sensitivity of glioma cells to pyropheophorbide?αmethyl ester?mediated photodynamic therapy is enhanced by inhibiting ABCG2［J］.Lasers Surg Med，2017.

R739.41

A

2095?6894（2017）07?16?05

2017－05－20；接受日期：2017－06－06

國家自然科學基金面上項目（81372697）

李國亮.碩士生.研究方向：膠質(zhì)瘤的基礎研究與臨床治療.E?mail：651717030＠qq.com

葛鵬飛.博士，教授，主任醫(yī)師，博導.研究方向：膠質(zhì)瘤的基礎研究與治療.E?mail：degepengfei＠163.com