水凝膠在心肌組織工程中的研究進(jìn)展

解鋒 錢曉慶 徐志云

上海長(zhǎng)海醫(yī)院心血管外科(解鋒，徐志云)，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院(錢曉慶)

·綜述·

水凝膠在心肌組織工程中的研究進(jìn)展

解鋒 錢曉慶 徐志云

上海長(zhǎng)海醫(yī)院心血管外科(解鋒，徐志云)，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院(錢曉慶)

近年來(lái)用于心肌組織工程研究的生物材料不斷被廣大學(xué)者研究和重視起來(lái)，水凝膠以其一定的韌性、流變性、良好的生物相容性和可降解性被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于心肌組織工程。水凝膠在心室重構(gòu)、改善心功能等方面都發(fā)揮著重要作用。本文以水凝膠在心肌組織工程中的研究進(jìn)展做一綜述。

水凝膠； 心肌組織工程； 生物材料

【Keywords】 Hydrogel； Cardiac tissue engineering； Biomaterial

FundProgram：National Natural Science Foundation of China(81470592)

健康的心肌組織是由心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及心肌中相互作用的細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。細(xì)胞與基質(zhì)之間的規(guī)律生長(zhǎng)，形成具有高度組織協(xié)調(diào)性和動(dòng)態(tài)收縮性的組織[1]。這些細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用。細(xì)胞外基質(zhì)中有調(diào)節(jié)干細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和成熟心肌細(xì)胞收縮的細(xì)胞因子，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂的信號(hào)因子等[2]。當(dāng)心臟組織由于心肌梗死遭受破壞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，在心肌梗死區(qū)，原先井然有序排列的細(xì)胞外基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)也因此喪失[3-4]。近年來(lái)人們對(duì)心肌梗死的認(rèn)識(shí)和診療水平都取得了進(jìn)步，血管重建術(shù)和相關(guān)藥物的使用很大程度上降低心肌梗死患者的死亡率[5]，但這些措施仍舊難以解決心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡這一關(guān)鍵問(wèn)題。

目前，隨著生物材料的快速發(fā)展，工程化心肌組織也呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢(shì)。把具備一定功能的細(xì)胞(心肌干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞)、功能生物材料支架或其他生物活性分子(如生長(zhǎng)因子、藥物等)植入心肌，用以修復(fù)或替代功能受損或壞死的心肌組織[6]，即原位構(gòu)建工程化心肌組織。在所研究的生物材料中，具有三維網(wǎng)絡(luò)樣結(jié)構(gòu)、有一定的韌性和流變性、含水分達(dá)95%、可以攜帶藥物或者細(xì)胞進(jìn)行治療的兼具支架支撐功能的水凝膠，顯得尤為重要。本文主要對(duì)水凝膠在心肌組織工程中的應(yīng)用進(jìn)行了小結(jié)。

1 基于聚異丙基丙烯酰胺的溫敏性可注射水凝膠

研究發(fā)現(xiàn)，溫敏性可注射水凝膠在體外一定溫度下可以以液體狀態(tài)存在，在局部注射入心肌組織后，由于溫度的變化，可以變?yōu)槟z，從而對(duì)壞死受損的心肌組織起到支撐和保護(hù)作用，有的溫敏性水凝膠還可攜帶藥物或者細(xì)胞因子等，進(jìn)行緩慢釋放，從而達(dá)到治療和恢復(fù)心肌功能的目的。劉楊等[7]探討水凝膠攜帶腎素抑制劑阿利吉侖對(duì)心肌梗死后大鼠心室重構(gòu)的影響，將70只Wistar大鼠隨機(jī)分成了假手術(shù)組、磷酸緩沖液組、磷酸緩沖液+阿利吉侖組、水凝膠組、水凝膠+阿利吉侖組這五組，結(jié)果顯示溫度敏感性水凝膠攜帶阿利吉侖比單純應(yīng)用水凝膠更能改善心肌梗死后大鼠的心室重構(gòu)，具有協(xié)同的心肌保護(hù)作用。其可能機(jī)制是通過(guò)影響基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metallopeptidase-2，MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (matrix metallopeptidase-9，MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)的活性及下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor，TGF-β)的表達(dá)來(lái)影響膠原代謝，減少膠原合成從而改善心室重構(gòu)及心肌梗死后的心功能。任珊等[8]探討不同降解時(shí)間的聚異丙基丙烯酰胺水凝膠對(duì)梗死后心肌組織膠原代謝的影響。他們合成了兩種不同降解時(shí)間的聚異丙基丙烯酰胺溫敏性水凝膠，然后作用于Wistar大鼠的心肌梗死模型。結(jié)果表明，這兩種水凝膠均能減少膠原在梗死區(qū)域的沉積，心肌組織Ⅰ、Ⅲ型膠原的比值也有所下調(diào)。該實(shí)驗(yàn)表明此種水凝膠可以影響到心肌組織的膠原代謝。他們發(fā)現(xiàn)梗死后心肌組織TGF-β1表達(dá)明顯增加。Navaei等[9]將心肌干細(xì)胞、心肌細(xì)胞與溫敏性嵌物先包裹起來(lái)，然后借助帶有巰基的明膠形成網(wǎng)絡(luò)狀的攜帶有心肌細(xì)胞的具有治療作用的溫敏型水凝膠。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，該新型水凝膠無(wú)論在其韌度、彈性模量方面，還是在保護(hù)心肌組織、促進(jìn)心肌細(xì)胞再生方面都表現(xiàn)出了較好的功能。Li等[10]利用聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)合成了攜帶心肌球細(xì)胞(CDCs)的溫敏性水凝膠，并對(duì)其在正常狀態(tài)(靜態(tài))、壓力狀態(tài)(動(dòng)態(tài))下，進(jìn)行促進(jìn)心肌組織再生的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明，在40 kpa的水凝膠環(huán)境下，CDCs的生長(zhǎng)和增殖更加快，提示應(yīng)優(yōu)先選擇40 kpa的水凝膠。

2 基于殼聚糖的可注射水凝膠

殼聚糖是β-(1-4)-2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖和2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖的聚合物，這種聚陽(yáng)離子的生物二聚體主要從蝦、蟹外殼成分幾丁質(zhì)脫乙?；@得。具有良好的組織相容性、生物可降解性[11]。Chenite等[12]以多元醇甘油磷酸鈉為中和試劑，與殼聚糖反應(yīng)后，得到了pH值中性左右的復(fù)合物(殼聚糖-甘油磷酸鈉復(fù)合物)，該復(fù)合物具備溫敏性，可在室溫或者低于室溫時(shí)保持液態(tài)較長(zhǎng)時(shí)間，當(dāng)溫度升高到生理體溫后可發(fā)生凝膠作用，生成水凝膠。徐斌等[13]以氯化殼聚糖為溫敏材料，配制了殼聚糖水凝膠，并用于心肌梗死治療。多普勒心超儀表明殼聚糖水凝膠注射組的左心室梗死壁厚度明顯大于PBS注射組和心肌梗死模型組相應(yīng)厚度；殼聚糖水凝膠注射心肌梗死區(qū)后，可改善左心室舒張功能。支架材料還應(yīng)該具有良好的生物降解性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示術(shù)后1～2周內(nèi)可見(jiàn)殼聚糖水凝膠散在分布于心肌梗死部位，并逐步降解，至第4周則未見(jiàn)明顯殼聚糖水凝膠樣物質(zhì)，表明所配制材料降解時(shí)間在2～4周之間，這一降解時(shí)間比較符合可注射性組織工程心肌支架材料的需要。Henning等[14]在沒(méi)有其他任何交聯(lián)劑參與作用的情況下，采取了不同濃度的氫氧化鈉溶液法和氨氣氣體法，經(jīng)過(guò)中和至pH值顯示為中性后，制備了2種殼聚糖水凝膠，并對(duì)他們的性能進(jìn)行了表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：只含有殼聚糖、水，沒(méi)有交聯(lián)劑和其他有機(jī)溶劑的水凝膠被成功制備出來(lái)。蒸汽法制備的水凝膠降低了聚合物的平均分子量，卻由于其自身凝膠化作用延長(zhǎng)了在去離子水中的儲(chǔ)存時(shí)間。大于2%濃度的溶液制備的水凝膠顯示出了更好的物理化學(xué)性能和機(jī)械力學(xué)性質(zhì)，這表明凝膠的機(jī)械力學(xué)和強(qiáng)度性質(zhì)取決于初始溶液的濃度和凝膠化的過(guò)程。

3 其他用于心肌組織工程的水凝膠

張建武和陳敏生[15]從干細(xì)胞治療心梗的現(xiàn)狀及不足出發(fā)，結(jié)合心肌梗死后的病理生理變化，開(kāi)發(fā)出了具有抗過(guò)氧化保護(hù)細(xì)胞功能和為干細(xì)胞提供三維載體的葛根素水凝膠生物材料，并對(duì)其物理化學(xué)性能及生物相容性進(jìn)行表征。采用葛根素水凝膠攜帶骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)進(jìn)行移植治療心肌梗死模型，觀察其對(duì)細(xì)胞滯留、心功能改善、心室重構(gòu)的作用和影響。研究發(fā)現(xiàn)，2%、4%和6%的葛根素水凝膠可減少H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞ROS水平，增加細(xì)胞存活。葛根素水凝膠能夠提高移植細(xì)胞在心梗局部的滯留和存活，促進(jìn)MSCs改善心功能和心室重構(gòu)的治療效果。袁霄和羅素新[16]構(gòu)建了功能性的自組裝肽納米纖維(SAPNF)水凝膠，這種水凝膠可以與細(xì)胞結(jié)合，同時(shí)注射MSCs和SAPNF能均衡地改善收縮與舒張功能，顯微鏡可以觀察到增加的移植細(xì)胞留存率和梗死周圍區(qū)域的毛細(xì)血管密度[17]。自組裝肽納米纖維(SAPNF)水凝膠能夠誘導(dǎo)微環(huán)境，利于移植細(xì)胞的存留和內(nèi)源性血管細(xì)胞的聚集，大大增強(qiáng)了血管生成和心肌再生的能力[18]。華文熙等[19]制備了一種新的基于多巴胺導(dǎo)電冷凍凝膠并研究其對(duì)心肌梗死的治療潛力。凝膠的主要特性是多巴胺使心肌細(xì)胞緊密黏附于支架材料上，具有較強(qiáng)的力學(xué)特性與彈性模量能夠模仿正常心肌的組織特性。在支架材料上培養(yǎng)心肌細(xì)胞作為心肌補(bǔ)片被植入到了心肌梗死大鼠模型體內(nèi)，心肌補(bǔ)片可以顯著提高心臟功能，縮小疤痕的范圍，從而提高梗死心臟舒張期和收縮期的心室順應(yīng)性。白睿和劉惠亮[20]通過(guò)對(duì)前期脫細(xì)胞方法的優(yōu)化，獲得了充足的脫細(xì)胞基質(zhì)材料，并將該材料制備為水凝膠形式，用碳納米管(CNT)改性，制備了具有更強(qiáng)活性的碳納米管脫細(xì)胞基質(zhì)水凝膠材料。將CNT-脫細(xì)胞基質(zhì)水凝膠材料分別用于心肌細(xì)胞和棕色脂肪干細(xì)胞(BADSCs)的體外培養(yǎng)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)了CNT-脫細(xì)胞基質(zhì)水凝膠的生物相容性，并通過(guò)心肌相關(guān)基因、蛋白的表達(dá)評(píng)價(jià)了復(fù)合材料對(duì)心肌細(xì)胞電活性的影響，觀察了材料對(duì)BADSCs增殖和向心肌分化的作用。CNT脫細(xì)胞基質(zhì)水凝膠有利于受損心肌的修復(fù)，其攜帶BADSCs能夠明顯提高細(xì)胞在體內(nèi)的滯留率，并促進(jìn)BADSCs在體內(nèi)向心肌的分化。周志益和黃晶[21]制備控釋雙生長(zhǎng)因子藻酸鹽水凝膠載體并檢測(cè)其理化性能，并用于無(wú)針噴射心肌打孔，通過(guò)影像學(xué)及組織病理學(xué)方法檢測(cè)其孔道效應(yīng)，觀察梗死心肌局部填充凝膠對(duì)左室重塑及心功能的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，控釋雙生長(zhǎng)因子藻酸鹽水凝膠具有較快的體內(nèi)外降解速度、對(duì)細(xì)胞活性無(wú)明顯影響、適合作為孔道填充物、ECM類似物。梗死心肌局部填充控釋雙生長(zhǎng)因子藻酸鹽水凝膠可以增加癱痕厚度，增加微血管及小動(dòng)脈密度，改善心功能。

Wang等[22]將聚醚酰亞胺 (PEI)與β-環(huán)糊精連接后得到衍生物(CD-PEI)，后又用PEG與金剛烷胺相互鏈接(Ad-PEG)，利用β-環(huán)糊精與金剛烷的主客體化學(xué)反應(yīng)，包裹siRNA，用于心肌梗死的治療。結(jié)果表明，此復(fù)合物大大提高了siRNA的轉(zhuǎn)遞效率，降低了毒性。Rufaihah等[23]利用聚乙二醇纖維蛋白原(PF)水凝膠包裹了VEGF和ANG-1生長(zhǎng)因子進(jìn)行心肌缺血的治療。對(duì)4個(gè)組(分別是對(duì)照組、食鹽水組、水凝膠組、水凝膠+VEGF+ANG-1組)的實(shí)驗(yàn)研究表明，水凝膠+VEGF+ANG-1組在心功能改善方面取得了最好效果。研究提示PF水凝膠可能既能作為支撐材料，又能很好的作為VEGF和ANG-1的遞送載體用于心肌梗死治療。Bao等[24]利用π-π共軛效應(yīng)首次成功制備了PEG-MEL/HA-SH/GO/ADSCs 水凝膠，該水凝膠由PEG和MEL首先形成復(fù)合物，此復(fù)合物與HA-SH交聯(lián)，然后加耦聯(lián)上氧化石墨烯(GO)，包裹ADSCs細(xì)胞。此包載了ADSCs的水凝膠既具有一定的模量，又具有一定的導(dǎo)電能力。用此水凝膠進(jìn)行心肌梗死治療，發(fā)現(xiàn)該水凝膠對(duì)心功能的改善有明顯的提升作用，大大提高了射血分?jǐn)?shù)，減小了梗死面積以及提高了新生心肌血管密度。研究表明，該可導(dǎo)電的水凝膠可成為心肌組織工程的又一重要材料。

綜上所述，心肌梗死后心肌細(xì)胞如何能較長(zhǎng)時(shí)間地滯留在梗死區(qū)，構(gòu)建怎么樣的微環(huán)境才能更好地促進(jìn)心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)是心肌梗死治療的重要問(wèn)題。隨著生物材料的快速發(fā)展，各種不同結(jié)構(gòu)和功能的水凝膠陸續(xù)被研發(fā)出來(lái)，如：由聚異丙基丙烯酰胺構(gòu)成溫敏性水凝膠、由殼聚糖制備的水凝膠、攜帶各種干細(xì)胞、藥物和生長(zhǎng)因子的水凝膠、可導(dǎo)電的水凝膠等。水凝膠有著良好的生物相容性和可降解性，對(duì)心肌組織不僅起到支架支撐作用，同時(shí)因其不同的攜帶物而表現(xiàn)出治療、修復(fù)功能，在心肌組織工程中將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

利益沖突：無(wú)

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Researchprogressofhydrogelinmyocardialtissueengineering

XieFeng，QianXiaoqing，XuZhiyun

DepartmentofCardiothoracicSurgery，ChanghaiHospital，Shanghai200433，China(XieF，XuZY)；InstituteofNanoBiomedicineandEngineering，SchoolofBiomedicalEngineering，ShanghaiJiaoTongUniversity，Shanghai200240，China(QianXQ)

XuZhiyun，Email：xie1087229224@sina.com

In recent years，biomaterials for myocardial tissue engineering have been developed a lot.Hydrogel，with toughness，rheology，good bio-compatibility and biodegradability was more and more widely used in myocardial tissue engineering.Hydrogel plays an important role in remodeling ventricular and heart function improvement.In this article we reviewed the research progress on hydrogel in myocardial tissue engineering.

徐志云，電子信箱：xie1087229224@sina.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.05.013

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81470592 )

2017-04- 27)

(本文編輯：周白瑜)