補(bǔ)體系統(tǒng)與IgA腎病

朱林波，鄭建楠，劉林林

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001）

· 綜述 ·

補(bǔ)體系統(tǒng)與IgA腎病

朱林波，鄭建楠，劉林林

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001）

IgA腎病被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，但其發(fā)病及進(jìn)展機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為IgA腎病的可能機(jī)制為糖基化缺陷的IgA1增多，與抗聚糖抗體結(jié)合為免疫復(fù)合物，沉積于腎小球系膜區(qū)，進(jìn)而激活補(bǔ)體途徑，導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體激活的替代途徑、凝集素途徑、補(bǔ)體成分以及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白在IgA腎病的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。腎組織、尿液、血清中補(bǔ)體成分及其調(diào)節(jié)因子的檢測(cè)可望作為IgA腎病病情活動(dòng)及判斷預(yù)后的標(biāo)志物。全基因組關(guān)聯(lián)分析等新技術(shù)手段的應(yīng)用有助于深入研究IgA腎病中補(bǔ)體系統(tǒng)的作用及機(jī)制，使其成為IgA腎病新的治療靶點(diǎn)。

IgA腎??； 補(bǔ)體系統(tǒng)激活

IgA腎病是全世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，其起病隱匿，主要累及青壯年，也見于兒童和老年人［1］。IgA腎病臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的血尿，伴或不伴蛋白尿，也可出現(xiàn)進(jìn)展性腎功能不全。該病常常伴發(fā)黏膜感染，如呼吸道、皮膚、腸道黏膜等。IgA腎病的確診依據(jù)腎組織活檢，其主要的病理特征為系膜細(xì)胞增殖和系膜基質(zhì)增多，免疫病理表現(xiàn)為IgA （主要為IgA1） 沉積于腎小球系膜區(qū)，常伴有補(bǔ)體C3沉積，偶有IgG和 （或） IgM沉積。IgA腎病一般進(jìn)展比較緩慢，但預(yù)后不良，大約30%～40%的IgA腎病患者在20～25年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎臟?。?］。

大量研究已經(jīng)證實(shí)IgA腎病是一種免疫炎癥介導(dǎo)的腎小球腎炎，但其具體發(fā)病及進(jìn)展機(jī)制尚未完全明確。目前比較公認(rèn)的學(xué)說(shuō)是多重打擊發(fā)病機(jī)制模型［3］，根據(jù)這一學(xué)說(shuō)，IgA1分子糖基化異常，進(jìn)而與抗聚糖抗體形成免疫復(fù)合物，這些免疫復(fù)合物沉積于腎小球，之后可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)。可見補(bǔ)體系統(tǒng)的激活是IgA腎病發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，近年來(lái)關(guān)于補(bǔ)體系統(tǒng)與IgA腎病之間關(guān)系的研究逐漸增多，成為研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，并可望成為未來(lái)干預(yù)治療的重要靶點(diǎn)。本文就補(bǔ)體系統(tǒng)與IgA腎病之間的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述。

1 IgA 腎病的多重打擊發(fā)病機(jī)制模型

人類的IgA分子分為 IgA1和IgA2 這2種亞型，其中IgA1是健康個(gè)體血液循環(huán)的主要形式 （約占85%），也是IgA腎病患者腎小球系膜區(qū)沉積的主要成分。IgA分子能夠以單體和多聚體2種形式存在。IgA1分子在第一和第二恒定區(qū)之間具有獨(dú)特的重鏈鉸鏈區(qū)，可作為O-連接聚糖基團(tuán)連接位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)域。近年研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者血清中及腎小球系膜區(qū)沉積的IgA分子主要為糖基化缺陷的IgA1 （galactose-deficient IgA1，gd-IgA1） 。目前認(rèn)為IgA腎病發(fā)病機(jī)制的啟動(dòng)環(huán)節(jié)為gd-IgA1產(chǎn)生異常增多。

學(xué)者們?cè)诖嘶A(chǔ)上進(jìn)一步提出了多重打擊機(jī)制模型［3］，其基本理論框架如下：首先是循環(huán)血中鉸鏈區(qū)異常O-糖基化的gd-IgA1水平異常升高，N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc） 暴露 （hit1） ；隨后抗聚糖抗體識(shí)別gd-IgA1上的N-乙酰半乳糖胺 （hit2） ，形成包含gd-IgA1的循環(huán)免疫復(fù)合物；這些循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球的系膜區(qū) （hit3） ，進(jìn)一步激活補(bǔ)體途徑，刺激腎小球系膜細(xì)胞增生并誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的分泌，引起腎臟的免疫炎癥反應(yīng)和纖維化改變 （hit4） 。

多重打擊發(fā)病機(jī)制模型可能將IgA腎病實(shí)際的發(fā)病機(jī)制及疾病過(guò)程過(guò)度簡(jiǎn)化，但其為聚焦功能性研究以及檢測(cè)候選基因等研究提供了理論依據(jù)和基本框架。

2 補(bǔ)體激活的3條途徑

目前已知的補(bǔ)體激活途徑主要包括3條：補(bǔ)體經(jīng)典途徑、補(bǔ)體替代途徑和補(bǔ)體凝集素途徑。3條補(bǔ)體激活途徑的啟動(dòng)機(jī)制和激活順序不同，但是具有共同的末端通路。

經(jīng)典途徑是機(jī)體體液免疫的主要效應(yīng)機(jī)制之一，它由抗原—抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)，C1q的活化形式進(jìn)而募集并裂解補(bǔ)體C2和C4，形成C4b2a復(fù)合物，成為補(bǔ)體經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。

替代途徑的激活不依賴抗原抗體復(fù)合物，通常是由補(bǔ)體C3自發(fā)水解啟動(dòng)，補(bǔ)體C3自發(fā)水解后形成C3 （H2O） Bb，將C3裂解為C3a和C3b，這一過(guò)程在C3b與細(xì)菌等表面結(jié)合、補(bǔ)體因子B裂解后進(jìn)一步擴(kuò)大，在補(bǔ)體因子D和備解素的作用下，該過(guò)程產(chǎn)生C3bBb，成為C3轉(zhuǎn)化酶。在這一過(guò)程中，備解素能夠促進(jìn)C3b與補(bǔ)體因子B間的相關(guān)作用，使替代途徑的C3轉(zhuǎn)化酶更為穩(wěn)定。此外，補(bǔ)體因子H和補(bǔ)體因子Ⅰ可在體液或自體細(xì)胞膜負(fù)向調(diào)控替代途徑，促衰變因子、膜輔因子蛋白以及保護(hù)素蛋白等也可于細(xì)胞膜表面調(diào)控補(bǔ)體替代途徑。

凝集素途徑是由病原微生物感染機(jī)體后，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生甘露糖結(jié)合凝集素 （mannose binding lectin，MBL） ，MBL識(shí)別并結(jié)合病原體表面的糖蛋白結(jié)構(gòu)所啟動(dòng)。這一過(guò)程導(dǎo)致C2和C4的裂解，從而形成與經(jīng)典途徑相同的C3轉(zhuǎn)化酶，即C4b2a。

盡管啟動(dòng)環(huán)節(jié)不同，但3條途徑最終均形成C3轉(zhuǎn)化酶，將C3裂解為C3a和C3b，C3b加入C3轉(zhuǎn)化酶成為C5轉(zhuǎn)化酶，最終形成膜攻擊復(fù)合物C5b-9，導(dǎo)致細(xì)胞溶解。

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天性免疫防御的“第一道”屏障，補(bǔ)體活化的異常可導(dǎo)致組織器官及細(xì)胞損傷。正常情況下，補(bǔ)體激活途徑及共同的末端通路均受到嚴(yán)密的調(diào)控，既限制其活化的無(wú)限擴(kuò)大，又可有效維持免疫穩(wěn)態(tài)。IgA腎病的腎組織中通常伴有補(bǔ)體成分的沉積，因此學(xué)者們認(rèn)為補(bǔ)體系統(tǒng)參與IgA腎病的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程。近年來(lái)大量研究顯示，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活及其相關(guān)調(diào)節(jié)因子與IgA腎病的疾病發(fā)病、活動(dòng)及進(jìn)展密切相關(guān)。

3 補(bǔ)體激活途徑與IgA腎病

3.1 補(bǔ)體經(jīng)典途徑與IgA腎病

目前IgA腎病患者體內(nèi)存在補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活的證據(jù)尚不足，盡管既往有研究顯示不足10%的IgA腎病患者腎組織中存在C1q沉積，且認(rèn)為存在C1q沉積的IgA腎病患者臨床病理表現(xiàn)更重，腎臟的長(zhǎng)期預(yù)后更差［4］，但這些結(jié)果受到其他學(xué)者的質(zhì)疑［5］。國(guó)際IgA腎病網(wǎng)絡(luò)協(xié)助組和腎臟病理學(xué)會(huì)組成的工作組指出，IgA腎病患者腎組織出現(xiàn)明顯 C1q沉積時(shí)，必須考慮狼瘡性腎炎的診斷［6］。根據(jù)目前有限的報(bào)道，存在C1q沉積的IgA腎病患者病理改變嚴(yán)重，且C1q染色強(qiáng)度通常很低，考慮這種現(xiàn)象可能是一種非特異性染色，而不是補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活的標(biāo)志?？傊?，IgA腎病患者體內(nèi)是否存在補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活目前尚存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

3.2 補(bǔ)體替代途徑與IgA腎病

超過(guò)90%的IgA腎病患者腎小球系膜區(qū)伴有補(bǔ)體C3的沉積。75%～100%的IgA腎病患者腎組織內(nèi)存在備解素和IgA、C3的共同沉積，30%～90%的IgA腎病患者腎組織存在補(bǔ)體因子H、IgA、C3的共同沉積。除腎組織內(nèi)的沉積外，一些研究還發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的血漿中補(bǔ)體替代途徑的標(biāo)志物水平也與IgA腎病的活動(dòng)度有關(guān)［7］。一項(xiàng)研究［8］證實(shí)，腎組織和尿液中C3a以及腎組織中C3a受體與腎臟損害的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。另有研究［9］證實(shí)，在體外條件下IgA能夠激活補(bǔ)體替代途徑。在這一過(guò)程中，IgA鉸鏈區(qū)異常并不起到?jīng)Q定性的作用，而IgA多聚體的形成則是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)。最近一項(xiàng)體外研究［10］應(yīng)用糖基化缺陷的多聚IgA1和鏈球菌M蛋白聯(lián)合刺激人腎系膜細(xì)胞，結(jié)果顯示系膜細(xì)胞中白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生和C3的分泌明顯增多。

目前認(rèn)為IgA腎病患者體內(nèi)存在補(bǔ)體替代途徑的激活，但是關(guān)于IgA腎病中IgA分子如何誘導(dǎo)補(bǔ)體替代途徑激活的具體機(jī)制尚不完全清楚，有待未來(lái)的研究證實(shí)。

3.3 補(bǔ)體凝集素途徑與IgA腎病

近年來(lái)補(bǔ)體凝集素途徑在IgA腎病中的作用及機(jī)制逐漸成為研究熱點(diǎn)。有研究顯示多聚IgA能夠激活補(bǔ)體凝集素途徑。在體外條件下，多聚IgA能夠以Ca2+依賴的方式與MBL相結(jié)合，二者之間可能是通過(guò)N-連接聚糖進(jìn)行結(jié)合，進(jìn)而相互作用，激發(fā)補(bǔ)體效應(yīng)。

MBL是補(bǔ)體凝集素途徑的啟動(dòng)因子，它是一種糖蛋白，主要由肝臟合成，存在于人體血清中，是補(bǔ)體凝集素途徑的啟動(dòng)因子。本課題組既往研究中應(yīng)用免疫熒光法檢測(cè)131例IgA腎病患者腎組織中MBL的沉積情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)34.35%的IgA腎病患者腎組織中存在MBL沉積，其沉積部位主要為腎小球系膜區(qū)，并且MBL的沉積與IgA腎病更嚴(yán)重的臨床病理表現(xiàn)有關(guān)［11］。ROOS等［12］的研究也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，盡管MBL沉積者的比例不盡相同。另一方面，IgA腎病患者也常存在C4 （尤其是C4d） 的沉積，本課題組的研究［13］顯示22.9%的IgA腎病患者腎組織存在C4d沉積，并且其沉積也與更嚴(yán)重的臨床及病理表現(xiàn)有關(guān)，提示預(yù)后不良。另一項(xiàng)來(lái)自西班牙的研究［14］納入283例IgA腎病患者，其結(jié)果提示C4d免疫組化染色陽(yáng)性的患者腎組織損傷更嚴(yán)重，腎臟預(yù)后更差。ROOS等［12］的研究進(jìn)一步證實(shí)C4d的沉積通常與MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶和L-ficolin共沉積，因此被認(rèn)為是補(bǔ)體凝集素途徑激活的證據(jù)，而非補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活。

此外，本課題組在既往研究中還證實(shí)IgA腎病患者尿液MBL水平顯著高于正常對(duì)照者，其水平與臨床預(yù)測(cè)因子 （如腎功能、蛋白尿和高血壓等） 及腎臟病理的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可能成為預(yù)測(cè)IgA腎病預(yù)后的重要因子［15］。

由此可見，IgA腎病患者體內(nèi)存在補(bǔ)體凝集素途徑的激活，但其具體機(jī)制及意義尚需要進(jìn)一步研究探討。

4 補(bǔ)體成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白與IgA腎病

4.1 補(bǔ)體成分與IgA腎病

目前補(bǔ)體C3沉積于腎小球系膜區(qū)已經(jīng)成為IgA腎病的一項(xiàng)輔助診斷標(biāo)志。另一方面血清IgA/C3的比值對(duì)于IgA腎病診斷也具有重要意義，有研究［16］顯示，與正常對(duì)照組及其他腎小球疾病患者相比，IgA腎病患者血清IgA/C3比值更高，受試者工作特征曲線下面積為0.776，但該研究未能證實(shí)該IgA/C3比值與腎臟病理分級(jí)之間的相關(guān)性。另有研究［17］對(duì)163例IgA腎病患者腎組織進(jìn)行C3c和C3d免疫熒光檢測(cè)，結(jié)果顯示C3c沉積強(qiáng)度高于C3d沉積強(qiáng)度的IgA腎病患者表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率更低、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生的發(fā)生率更高、血尿也更嚴(yán)重，提示腎小球C3c沉積與IgA腎病的活動(dòng)性病變有關(guān)。

補(bǔ)體C4及其分解片段也同樣參與IgA腎病的發(fā)病以及進(jìn)展過(guò)程。一項(xiàng)回顧性研究［18］發(fā)現(xiàn)，血清C4低水平的IgA腎病患者腎組織C4沉積顯著減少而IgM沉積增加，此類患者腎臟損害較輕，但預(yù)后不佳。近期一項(xiàng)血清蛋白組學(xué)研究［19］發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者血清補(bǔ)體成分C4a desArg水平明顯高于健康對(duì)照者，而且其水平與IgA腎病患者腎小球損傷的程度及系膜增生的評(píng)分有關(guān)，因此研究者認(rèn)為血清C4a desArg有望成為IgA腎病腎組織損害的重要標(biāo)志物。

4.2 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白與IgA腎病

補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白在IgA腎病中也發(fā)揮著重要作用。有研究［20］表明IgA腎病患者血清補(bǔ)體因子B、補(bǔ)體因子Ⅰ及備解素水平明顯高于健康對(duì)照者；尿液中補(bǔ)體因子H和可溶性C5b-9的水平與蛋白尿、血肌酐的增加、間質(zhì)纖維化以及腎小球硬化的百分比呈正相關(guān)，其中尿液中補(bǔ)體因子H的水平被進(jìn)一步證實(shí)與IgA腎病活動(dòng)及進(jìn)展密切相關(guān)［21-22］。

近年來(lái)隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析篩查方法的廣泛使用，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白更加備受關(guān)注，尤其對(duì)于補(bǔ)體C3相關(guān)的多種調(diào)節(jié)蛋白，例如補(bǔ)體因子H和補(bǔ)體因子H相關(guān)蛋白（factor H-related protein，F(xiàn)HR）。全基因組關(guān)聯(lián)分析已證實(shí)補(bǔ)體因子H的多個(gè)基因位點(diǎn)的共同變異與IgA腎病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。除了HLA區(qū)域的位點(diǎn)之外，既往研究［23-24］鑒定出SNP rs6677604（Chr.1q32） 與IgA腎病發(fā)病相關(guān)，并進(jìn)一步通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)因子H相關(guān)基因1和3 （CFHR1和CFHR3） 敲除對(duì)IgA腎病具有一定的保護(hù)作用［25］。最近的數(shù)據(jù)表明CFHR1和CFHR3的敲除與IgA腎病患者循環(huán)血中補(bǔ)體因子H的高水平以及補(bǔ)體活化裂解產(chǎn)物的低水平有關(guān)［26］。

最新的2項(xiàng)研究［27-28］探討了FHR與IgA腎病之間的聯(lián)系。由于FHR1敲除對(duì)IgA腎病具有保護(hù)作用，研究人員推測(cè)其蛋白表達(dá)增加可能促進(jìn)疾病進(jìn)展。MEDJERAL-THOMAS等［27］的研究納入294例IgA腎病患者，發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的FHR1蛋白水平明顯高于正常對(duì)照組，并且IgA腎病患者FHR1/補(bǔ)體因子H比值升高與疾病的快速進(jìn)展密切相關(guān)。該研究進(jìn)一步證實(shí)FHR5水平與IgA腎病腎臟病理嚴(yán)重程度有關(guān)，但該指標(biāo)不能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。TORTAJADA等［28］的研究納入112例IgA腎病患者、46例非補(bǔ)體相關(guān)的常染色體顯性遺傳的多囊腎患者以及76例健康對(duì)照者，此項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者FHR1水平明顯高于健康對(duì)照者。多變量分析結(jié)果顯示，F(xiàn)HR1水平、血清肌酐水平以及小管—間質(zhì)纖維化均可預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。以上2項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)FHR1水平與腎小球?yàn)V過(guò)率水平有關(guān)，提示腎小球?yàn)V過(guò)率下降可能導(dǎo)致該蛋白在人體內(nèi)蓄積。需要指出的是，多囊腎患者腎臟疾病的進(jìn)展與FHR1水平無(wú)關(guān)。因而推測(cè)FHR1蓄積可能發(fā)生在各種腎臟疾病中，但僅在補(bǔ)體介導(dǎo)性疾病如IgA腎病中發(fā)揮重要的生理作用。基于以上研究，學(xué)者們認(rèn)為FHR在IgA腎病中的作用可能是通過(guò)模擬FH調(diào)節(jié)系膜區(qū)補(bǔ)體替代途徑的激活。FHR1表達(dá)下降或敲除有利于補(bǔ)體因子H控制補(bǔ)體激活，而FHR1表達(dá)增強(qiáng)則影響補(bǔ)體調(diào)節(jié)。

這些研究具有重要意義：首先，進(jìn)一步證實(shí)補(bǔ)體激活在IgA腎病中的重要作用；檢測(cè)FHR1水平有助于預(yù)測(cè)IgA腎病的疾病進(jìn)展和預(yù)后以及對(duì)補(bǔ)體抑制劑的治療反應(yīng)；由于FHR1水平與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)，因此可以推測(cè)任何原因?qū)е碌哪I衰竭均可繼發(fā)加重補(bǔ)體介導(dǎo)性疾病。當(dāng)然以上理論尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 展望

IgA腎病是全球范圍內(nèi)特別是亞洲地區(qū)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制已經(jīng)成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，多重打擊機(jī)制模型被廣泛認(rèn)可，而補(bǔ)體系統(tǒng)的激活是其中的重要環(huán)節(jié)。目前補(bǔ)體激活的替代途徑、凝集素途徑以及補(bǔ)體相關(guān)成分、調(diào)節(jié)蛋白在IgA腎病中的作用已經(jīng)初步證實(shí)，但是其具體激活機(jī)制以及在IgA腎病中的作用機(jī)制尚未完全清楚。腎組織、尿液、血清中補(bǔ)體相關(guān)因子的檢測(cè)有助于IgA腎病的診斷、評(píng)估疾病的活動(dòng)度以及判斷其臨床預(yù)后。全基因組關(guān)聯(lián)分析等新技術(shù)手段的廣泛應(yīng)用有助于多角度深入研究IgA腎病中補(bǔ)體系統(tǒng)的作用及作用方式。IgA腎病中補(bǔ)體系統(tǒng)及補(bǔ)體成分的深入研究可望為IgA腎病的靶向治療提供新的方向和思路。

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Complement System and Immunoglobulin A Nephropathy

ZHU Linbo，ZHENG Jiannan，LIU Linlin
（Department of Nephrology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

Although immunoglobulin A （IgA） nephropathy （IgAN） is considered as an immune-mediated inflammatory disease，the pathogenesis and mechanisms associated with its progression have not been completely understood. To date，the potential pathogenesis of IgAN is thought to be a possible increase of galactose-deficient IgA1，followed by binding to antiglycan antibodies to form immune complexes，which are deposited in the glomerular mesangium and lead to the activation of complement pathways and initiation of immune-mediated inflammation. Activation of alternative and lectin complement pathways，complement components，and complement regulatory proteins play important roles in the pathogenesis and progression of IgAN. Complement components and complement regulatory factors in the renal tissue，urine，and serum samples are considered to be useful predictive biomarkers to evaluate the activation of the complement system and determine the prognosis of IgAN . The application of novel techniques such as the genome-wide association study would promote further research to determine the role and mechanisms of action of the complement system，whereby it could be used as a new therapeutic target for the management of IgAN.

immunoglobulin A nephropathy； complement systems activation

R692.3

A

0258-4646 （2017） 12-1133-05

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20171130.1814.030.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.12.016

國(guó)家自然科學(xué)基金 （81500525） ；遼寧省自然科學(xué)基金（2014021046）

朱林波 （1990-） ，男，碩士研究生.

劉林林，E-mail：catherine-ll@126.com

2017-04-14

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2017-11-30 18:14

（編輯 陳 姜）