乳腺癌抗Her-2治療進(jìn)展

覃金蓮 林展 嚴(yán)浩林 蘇中華 陳卓明 闕麗琳

作者單位：537000 玉林 玉林市第一人民醫(yī)院腫瘤科

綜述

乳腺癌抗Her-2治療進(jìn)展

覃金蓮 林展 嚴(yán)浩林 蘇中華 陳卓明 闕麗琳

作者單位：537000 玉林 玉林市第一人民醫(yī)院腫瘤科

分子靶向藥物與細(xì)胞毒藥物相比具有選擇性高、毒副反應(yīng)低的優(yōu)點(diǎn)，成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前乳腺癌分子靶向治療主要為抗Her-2和抗血管生成。赫賽汀、帕妥珠單抗、T-DM1等新的抗Her-2藥物給患者帶來了明顯的生存獲益和更多的選擇。本文對(duì)乳腺癌抗Her-2治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺腫瘤；靶向治療；曲妥珠單抗；Her-2

2 抗Her-2治療藥物

目前抗Her-2治療藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼。前兩者可阻斷Her-2受體與其相應(yīng)配體結(jié)合。帕妥珠單抗是一種新的Her-2重組單克隆抗體，與H er-2胞外受體結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，抑制二聚體的形成，從而抑制受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。因與曲妥珠單抗在Her-2受體上的結(jié)合點(diǎn)不同，帕妥珠單抗可用于曲妥珠單抗耐藥的患者，兩者聯(lián)合能增強(qiáng)抗Her-2療效。T-DM1是曲妥珠單抗與DM1通過二硫鍵緊密結(jié)合的藥物，DM1是美登素類衍生物，具有抑制微血管作用。T-DM1既保留了曲妥珠單抗的抗Her-2作用，又可以通過靶向作用把化療藥物帶到腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮細(xì)胞毒作用，降低化療藥物不良反應(yīng)。拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)與Her-1和Her-2的細(xì)胞內(nèi)區(qū)ATP位點(diǎn)結(jié)合從而抑制兩個(gè)受體的酪氨酸激酶磷酸化。

3 抗Her-2治療

3.1 輔助治療

曲妥珠單抗輔助治療1年已成為早期乳腺癌術(shù)后抗Her-2治療的標(biāo)準(zhǔn)。縮短治療時(shí)間至6個(gè)月療效不及1年，但延長(zhǎng)治療至2年并未能進(jìn)一步獲益。有研究［2-3］結(jié)果提示蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗較單獨(dú)輔助化療可使無疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降約50%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約30%，但心臟毒性反應(yīng)增加，心衰發(fā)生率為4%～5%，左室射血分?jǐn)?shù)下降發(fā)生率約為7%。不含蒽環(huán)類藥物和含蒽環(huán)類藥物輔助化療方案與曲妥珠單抗聯(lián)合的療效相當(dāng)，但心臟毒性反應(yīng)減少。TCH方案與AC-TH方案5年無病生存率（84%vs 81%）及總生存率（92%vs 91%）無差別，但前者心衰及左室射血分?jǐn)?shù)下降發(fā)生率降低［4］。TCH方案可作為老年、耐受性差、有心臟基本疾病患者的選擇。

3.2 新輔助治療

曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療能提高病理完全緩解率（pCR）及保乳手術(shù)概率。Wildiers等［5］對(duì)比XT方案＋曲妥珠單抗與XT方案的療效，結(jié)果XT方案＋曲妥珠單抗pCR提高25%（40%vs 15%）。Untch等［6］研究結(jié)果也提示EC-TH方案與EC-T方案相比，pCR提高16%（31.7%vs 15.7%），但中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱及結(jié)膜炎發(fā)生率增加，短期觀察心臟毒性未見增加。有研究也探索曲妥珠單抗與拉帕替尼雙靶應(yīng)用于新輔助治療。Baselga等［7］共納入455例新輔助治療患者，對(duì)比曲妥珠單抗、拉帕替尼、曲妥珠單抗＋拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇，結(jié)果提示曲妥珠單抗對(duì)比拉帕替尼pCR無差異（29.5%vs 21.1%），但兩藥聯(lián)合的pCR高于曲妥珠單抗（51.3%vs 29.5%），心臟毒性亦無差異，但腹瀉及轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率較高。Guarner i等［8］對(duì)比曲妥珠單抗、拉帕替尼、曲妥珠單抗＋拉帕替尼聯(lián)合P-FEC方案輔助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗與拉帕替尼的pCR相當(dāng)，兩個(gè)靶向藥聯(lián)合優(yōu)于單藥。但Untch等［9］納入615例患者，對(duì)比曲妥珠單抗與拉帕替尼聯(lián)合EC-T方案新輔助治療，結(jié)果曲妥珠單抗pCR優(yōu)于拉帕替尼（30.0%vs 20.7%，P=0.02），水腫及呼吸困難在曲妥珠單抗組較高，而腹瀉、皮疹在拉帕替尼組較高。基于目前臨床證據(jù)，尚不能支持拉帕替尼可代替曲妥珠單抗用于新輔助治療，但聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶治療能提高pCR。

3.3 姑息治療

曲妥珠單抗是最早應(yīng)用于Her-2陽性晚期乳腺癌治療的藥物，單藥治療的客觀有效率（ORR）為26%［10］。一線聯(lián)合紫杉類ORR高達(dá)60%～70%，無疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）達(dá)10～11個(gè)月，延長(zhǎng)約4個(gè)月［11-12］。有卡培他濱加入的三藥聯(lián)合可使PFS延長(zhǎng)5個(gè)月（17.9個(gè)月vs 12.8個(gè)月），但ORR沒有提高，且中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、手足綜合征、腹瀉發(fā)生率升高［13］。一個(gè)納入284例患者的研究結(jié)果提示無論選擇多西他賽還是長(zhǎng)春瑞濱與曲妥珠單抗聯(lián)合一線治療，其療效均無差異［14］。曲妥珠單抗治療失敗后更換化療方案繼續(xù)使用亦能帶來生存獲益。von Minckwitz等［15］研究納入156例曲妥珠單抗治療失敗后的患者，試驗(yàn)組給予曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱，對(duì)照組給予卡培他濱，結(jié)果試驗(yàn)組PFS延長(zhǎng)2.6個(gè)月（8.2個(gè)月 vs 5.6個(gè)月）、ORR提高 21%（48.1%vs 27.0%）。帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶治療已經(jīng)成為Her-2陽性的晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。Baselga等［16］研究曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合治療曲妥珠單抗失敗的患者，結(jié)果有效率為24.2%，其中CR率為7.6%，PFS為5.5個(gè)月，不良反應(yīng)為輕中度，無嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)。Baselga等［17］探討了曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗＋多西他賽對(duì)比曲妥珠單抗＋多西他賽一線治療Her-2陽性晚期乳腺癌，結(jié)果PFS延長(zhǎng)6個(gè)多月（18.5個(gè)月vs 12.4個(gè)月），但沒有增加心臟毒性反應(yīng)。拉帕替尼為小分子藥物，可以通過血腦屏障，單藥治療腦轉(zhuǎn)移瘤效果欠佳，但聯(lián)合卡培他濱治療中樞神經(jīng)病灶ORR達(dá)20%～30%［18-19］。Cetin等［20］回顧性分析了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療85例接受過赫賽汀治療后腦轉(zhuǎn)移的患者，所有患者治療前均接受顱腦放療，結(jié)果2例（2.4%）達(dá)完全緩解，21例（24.7%）部分緩解，中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間為7個(gè)月，中位總生存時(shí)間為13個(gè)月。一項(xiàng)最新研究提示，對(duì)沒有接受過針對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤治療的患者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療中樞神經(jīng)病灶ORR高達(dá)65.9%［21］。曲妥珠單抗治療失敗的患者聯(lián)合拉帕替尼較單純化療有效。Cameron等［22］研究也提示曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，拉帕替尼與卡培他濱方案較單純卡培他濱可降低43%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Bian等［23］納入了120例曲妥珠單抗＋紫杉醇治療進(jìn)展后患者，拉帕替尼＋卡培他濱方案較曲妥珠單抗＋卡培他濱可延長(zhǎng)PFS 1.5個(gè)月。所以目前指南建議拉帕替尼＋卡培他濱用于二線治療。Bender等［24］研究提示T-DM1對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合化療，無論是在一線治療還是曲妥珠單抗治療進(jìn)展后的二線治療均具有優(yōu)勢(shì)。血小板減少是T-DM1主要的劑量限制性毒性，目前臨床使用T-DM1 3.6 mg/ kg，3周為一個(gè)療程，患者耐受性良好。Hurvitz等［25］納入137例Her-2陽性晚期乳腺癌患者，一線治療分別接受T-DM1或曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽，結(jié)果T-DM1組PFS延長(zhǎng)5個(gè)月（14.2個(gè)月vs 9.2個(gè)月），ORR提高6%（64%vs 58.0%），OS相當(dāng)，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較少。2012年ASCO年會(huì)上報(bào)告了EMILIA試驗(yàn)結(jié)果，納入991例一線接受曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療后進(jìn)展的患者，試驗(yàn)組接受T-DM1 3.6mg/kg，3周為一個(gè)療程；對(duì)照組接受卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，d1～14，拉帕替尼1 250 mg/d，3周為一個(gè)療程。結(jié)果試驗(yàn)組PFS延長(zhǎng)（9.6 vs 6.4，P＜0.001），OS亦延長(zhǎng)。試驗(yàn)組血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率較高，對(duì)照組腹瀉、嘔吐、手足綜合征發(fā)生率較高。目前臨床研究提示T-DM1對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合化療，無論是在一線治療還是曲妥珠單抗治療進(jìn)展后的二線治療均具有優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)

分子靶向藥物開拓了腫瘤治療的新領(lǐng)域，也拓展了從分子水平上對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后認(rèn)識(shí)的新視野?？笻er-2治療取得了許多令人鼓舞的進(jìn)展。新的抗Her-2藥物出現(xiàn)，使曲妥珠單抗治療抵抗的患者有了更多的選擇，雙靶的聯(lián)合亦提高了療效?？贵w-藥物結(jié)合使化療藥物細(xì)胞毒作用發(fā)揮更充分。

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［2016-10-16收稿］［2016-12-28修回］［編輯 江德吉］

R737.9

A

1674-5671（2017）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.01.17

1 Her-2檢測(cè)方法

林展。E-mail：546570411@qq.com

乳腺癌是中國(guó)女性發(fā)病率最高的腫瘤之一，居死亡原因第六位。根據(jù)ER/PR、Her-2、Ki-67狀態(tài)不同，乳腺癌又分為5種分子亞型。內(nèi)分泌治療、化療和靶向治療是乳腺癌全身治療的三種有效方法。其中20%～25%的乳腺癌患者存在Her-2受體過表達(dá)，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［1］，本文就乳腺癌抗Her-2治療的研究進(jìn)展作一綜述。

目前Her-2檢測(cè)方法主要有免疫組化（IHC）、熒光原位雜交（FISH）、亮視野原位雜交（BISH）、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）、定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（QRTPCR）、RNA原位雜交（RNA-ISH）等方法，但國(guó)內(nèi)最常使用的方法是IHC、FISH。IHC結(jié)果判斷：（0/＋）為陰性；（＋＋）為可疑；（＋＋＋）為陽性。FISH結(jié)果判斷：FISH比率＜1.8或Her-2基因拷貝數(shù)量＜4.0為陰性；FISH比率為1.8～2.2或Her-2基因拷貝數(shù)量為4.0～6.0為可疑；FISH比率＞2.2或Her-2基因拷貝數(shù)量＞6.0為陽性。當(dāng)一種檢測(cè)方法結(jié)果判斷為可疑時(shí)需加做另一種檢測(cè)方法。